药研发思路与新剂型的药理毒理设计.ppt

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1、新药研发思路与新剂型的药理毒理设计 程鲁榕 国家食品药品监督管理局药品审评中心（仅代表个人观点）,一、概述二、研究思路三、试验设计要点四、应注意的问题,主要内容,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 概述,一、概述 选题 以新剂型为例,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 概述,创新 me-too（结构改造）改变酸根/碱基 手性药物,选题,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 概述,新的有效组分 新的复方 新的适应证 新的剂型,选题,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 概述,一、概述 以新药剂型研究为例,新药剂型研究的目的,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 概述,省时、节约的二次开发途径充分挖掘和

2、发挥可能的优势提高安全、有效、可控潜能延长药品的专利和市场寿命,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 概述,剂型研究目的,三小：毒性、用量、体积三定：定时、定位、定量 四效：高效、速效、长效、靶效便于：生产、贮存、运输,剂型研究目的,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 概述,改变药物本身的特性 增加理化稳定性 增加药物的表面积和溶解度 加快溶出速度或改善药物的代谢特征提高疗效 延长T1/2、维持有效血浓、提高生物利用度 增加对靶组织或系统的定向选择性、滞留性、,剂型研究目的,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 概述,减低毒性 降低剂量、控制峰浓度和/或组织浓度 减轻对靶组织或器官的剌激性提高顺应

3、性 便于给药-给药次数、种类和漏药率 便于服用-矫味、体积,剂型研究目的,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 概述,二、研究思路,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 研究思路,临床的考虑,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 研究思路,用药人群 成人、老人、儿童、孕妇 正常人与病人 临床适应证 局部与全身、急症与慢性病 药物的相互作用 疾病合并用药的可能性,多样性和复杂性,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 研究思路,立题是否成立？-增效-减毒-临床依从性-新的潜在危险,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 研究思路,剂型的考虑,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 研究思路,制剂本身特点 主要成分

4、的理化性质 稳定性 制剂处方 工艺、质量、辅料,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 研究思路,质量能否保证？-安全 危险性增加?-疗效 靶向目标?,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 研究思路,三、试验设计要点,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,可能涉及的申报项目 试验设计基本思路 主要试验要求,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,可能涉及的申报项目,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、

5、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全 身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响 的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,视具体情况 科学增减,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,试验设计基本思路,研究思路：药代先行，侧重比较-有效/毒成分 指标成分根据结果考虑增减其它研究：,

6、有明显特征改变药效试验急毒试验长毒试验其它试验,无明显特征改变提出充分的理由申请减免,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,研究思路：药代无法进行-考虑比较研究药效比较急毒比较长毒比较其它研究,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,涉及的主要试验 药代动力学（PK）主要药效学 长期毒性 急性毒性 一般（安全）药理,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,主要试验要求,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,试验药物：处方辅料、理化性质、配制试验动物：考虑剂型、动物敏感性给药途径：拟临床途径，替代说明理由给药方式：特殊剂型详述给药方案：临床拟用方案剂量设计：依不同试验

7、要求试验对照：根据试验要求观察指标：针对特点观察时间：能反映发挥剂型特征的过程,试验设计要点,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,药代动力学,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,-全面的PK(ADME)及动力学规律试验 创新药-选择性的进行PK研究 新剂型（如速、缓、控释制剂等）改变给药途径的制剂,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,改变给药剂型，途径不变 速、缓、控剂型：与原制剂比较单/多次剂量PK 改变给药途径，涉及剂型改变 可能改变药物体内转运（吸收/分布/代谢/排泄）-吸收过程的改变？-吸收物质的变化？-吸收剂量的变化？与原给药途径的剂型比较单/多剂量血药

8、经时变化 提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,与主要药效、毒理研究相同的剂型 生物利用度/等效试验：首选原发厂 啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬/猴）优先选与药效、毒性试验一致的动物,药物,对照药,动物,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,主要药效学,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,药效侧重比较药效学研究：量效、时效关系同水平比较的剂量设计：体内：3个剂量 或测定ED50值 体外：通常不采用,试验方案,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,试验对照 空白、溶媒、阳性药、模型 阳性对照 首选原发厂家或高质量的,试验方案,

9、新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,长期（重复给药）毒性,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,侧重比较毒理学研究 了解临床适应证和用药特点 根据药物特点选择动物 刺激性试验可结合于该试验 长周期试验可分阶段申报,试验方案设计-基本原则,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,一般药理,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统、QTc间期延长 根据特点增加相关系统 技术要求：基本同药效研究动物：使用麻醉动物应排除影响,一般药理基本要求,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,可考虑免做安全性药理研究药理作用较明确的局部

10、用药，如皮肤、眼科（全身分布很少）细胞毒类的药物用于晚期癌症病人高特异性结合受体靶点产品，评价安全药理的终点是作为毒理或/和药效一部分 具有类似药代特征和药效的新盐类,ICH指南,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,主要药效学,急性（单次给药）毒性,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,最大耐受量试验,LD50试验,常用于剂型间的比较试验,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,过敏性、溶血性、刺激性 试验资料及文献资料,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 设计要点,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 问题,四、应注意的问题,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 问题,某些速、缓释制剂 的特殊考虑,国外上市，辅料一致 临床安全范围宽 用药剂量在常释剂型范围内 无蓄积、临床安全范围宽,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 问题,保证临床安全前提下考虑申请减免动物药代等试验,综合考虑 权衡利弊,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 问题,某些特殊药品剂型开发的利弊考虑,同类药不同人群使用 急救药 治疗特殊疾病 安全剂量范围窄 可能影响生命体征,新药研发思路与新剂型的药理毒理研究 问题,综合评价结合新剂型要达到的临床目的结合新剂型的释药特点结合临床适应证和疾病的特点结合用药人群的特点、状况结合临床一般用药原则结合药物安全范围和严重不良反应,小结,OK,谢谢,