药理学课件第20章解热镇痛药.ppt

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1、李艳琴武汉大学药学院药理教研室,镇 痛 药,镇痛药的分类,中枢镇痛药（第17章）,阿片受体激动药 吗啡、哌替啶 阿片受体部分激动药 喷他佐辛 阿片受体拮抗剂 纳洛酮,吗 啡,来源,结构,谷氨酸、SP受体,阿片受体,X,内源性阿片肽：脑/内/强啡肽,疼痛传导,抗痛系统,(一）吗啡的作用机制,激动不同部位阿片受体产生不同效应 1.中枢神经系统 a.三镇一抑制 b.其他：缩瞳、催吐等 2.平滑肌：四兴奋一抑制 3.心血管系统 a.扩张血管：外周阻力；体位性低血压,颅内压 b.保护缺血心肌 4.抑制免疫：易感HIV,(二）吗啡的药理作用,阿片,吗啡的中枢药理作用小结,依赖性,胃肠道平滑肌：兴奋，张力，

2、蠕动，引起便秘 胆道平滑肌：兴奋，收缩（Oddi氏括约肌），引起胆绞痛 支气管：平滑肌痉挛，支气管哮喘禁用 膀胱：括约肌张力，引起尿潴留 子宫：抑制子宫收缩，延长产程,2.吗啡的平滑肌药理作用,3.吗啡的心血管药理作用,扩张血管，引起体位性低血压：a.促进组胺释放 b.抑制血管运动中枢 c.交感张力 扩张脑血管，引起颅内高压 a.抑制呼吸，体内CO2蓄积 b.脑血流量增加,镇痛：严重创伤、烧伤及术后痛、晚期癌症、心梗剧痛；但不单用于内脏绞痛 心源性哮喘（急性左心衰）机制：扩张外周血管；镇静，消除恐惧感；呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急浅呼吸 止泻：急、慢性消耗性腹泻 阿片酊,禁用：休克、昏迷、

3、严重肺部疾病,(四）临床应用,1.一般反应：呕吐、便秘、排尿困难、呼吸抑制、直立性低血压 2.耐受性及依赖性：,耐受性：长期用药后需加量才达原有疗效（23W）,依赖性：身体戒断症状；精神强迫觅药行为,(五）不良反应,3.急性中毒 表现：“三联症”昏迷、深度呼吸抑制、针尖样瞳孔 抢救：人工呼吸、给氧、静注阿片受体 拮抗药 纳洛酮,主要死因,(五）不良反应,阿片受体激动药 吗啡、哌替啶 阿片受体部分激动药 喷他佐辛 阿片受体拮抗剂 纳洛酮,中枢镇痛药（第17章）,喷他佐辛,激动受体，拮抗受体，故不易成瘾（非麻醉品）用于各种慢性疼痛，作用不及吗啡剂量6090mg，则可产生精神症状,阿片受体激动药 吗

4、啡、哌替啶 阿片受体部分激动药 喷他佐辛 阿片受体拮抗剂 纳洛酮,中枢镇痛药（第17章）,【作用】竞争性拮抗各型阿片受体【临床应用】静脉给药，用于 解救阿片类药物的急性中毒：首选 解除阿片类药物麻醉的术后呼吸抑制及中枢抑制 阿片类药物成瘾者的鉴别诊断：催瘾 急性酒精中毒、休克等：促醒,纳洛酮,其他：罗通定 高乌甲素,中枢镇痛药（第17章）,镇痛药的分类,常见中枢神经递质分类及作用,胆碱类,单胺类,氨基酸类,肽类,其他,Ach,M1M2N,运动、学习、记忆警觉、内脏活动,5-HT,NA,DA,a、bD1、D25-HT1-5-HT7,增强传入N兴奋,情绪、行为、认知,觉醒睡眠、情绪、感觉,r-GA

5、BA甘氨酸,谷氨酸门冬氨酸,阿片肽,u、d、k,痛觉、情绪、呼吸,神经降压素、腺苷、脑肠肽、P物质,1.配体-门控 GABAA2.G-蛋白偶联GABAB,Cl-内流,1.配体-门控：离子型2.G-蛋白偶联：代谢型,Ca2+内流,镇痛药的分类,全麻药,定义 是一类以适当的浓度作用于中枢神经系统，引起暂时、可逆地感觉和意识丧失、以及骨骼肌松弛，便于进行无痛性外科手术。分类-吸入全麻药（inhaled anesthetics）包括：乙醚、氧化亚氮（N2O）氟烷 七氟烷、地氟烷等-静脉全麻药（intravenous anesthetics）包括：硫喷妥钠、氯胺酮、羟丁酸钠等-复合麻醉（combined

6、 anesthetics）,第十一章全身麻醉药根据麻醉方式 第一节吸入性麻醉药,溶入细胞膜的脂质层，使脂质分子排列紊乱，膜蛋白质及钠、钾通道发生构象和功能上的改变，抑制神经细胞除极，进而广泛抑制神经冲动的传递，导致全身麻醉。,脂溶性高,肺泡,作用机制,镇痛期,兴奋期,外科麻醉期,延髓麻痹期,基本概念,MAC：最小肺泡浓度。一个大气压下能使50病人痛觉消失的肺泡气体中药物浓度血/气分布系数：血中药物浓度与吸入气中药物浓度达到平衡时的比值脑血分布系数：指脑中药物浓度与血液浓度达到平衡时的比值,第十一章全身麻醉药 第一节常用吸入性麻醉药,麻醉乙醚（anesthetic ether）为无色澄明易挥发的

7、液体，有特异臭味，易燃易爆，易氧化生成过氧化物及乙醛，使毒性增加。麻醉浓度的乙醚对呼吸功能和血压几无影响，对心、肝、肾的毒性也小。乙醚尚有箭毒样作用，故肌肉松弛作用较强。但此药的诱导期和苏醒期较长，易发生意外，现已少用。恩氟烷（enflurane）及异氟烷（isoflurane）是同分异构物，和氟烷比较，MAC稍大，麻醉诱导平稳、迅速和舒适，苏醒也快，肌肉松弛良好，不增加心肌对儿茶酚胺的敏感性。反复使用无明显副作用，偶有恶心呕吐。是目前较为常用的吸入性麻醉药。地氟烷（desflurane）作用为异氟烷的1/5，诱导期短，易苏醒，主要用于麻醉维持氧化亚氮（nitrous oxide）又名笑气，为

8、无色味甜无刺激性液态气体，性稳定，不燃不爆。用于麻醉时，患者感觉舒适愉快，镇痛作用强，停药后苏醒较快，对呼吸和肝、肾功能无不良影响。但对心肌略有抑制作用。氧化亚氮的MAC值超过100，麻醉效能很低。需与其他麻醉药配伍方可达满意的麻醉效果。血/气分布系数低，诱导期短。主要用于诱导麻醉或与其他全身麻醉药配伍使用。,第十一章全身麻醉药根据麻醉方式 第二节静脉麻醉,对中枢神经系统的作用机制系通过激活-氨基丁酸(GABA)受体-氯离子复合物，增加氯离子传导，抑制中枢抑制系统。,作用机制,第十一章全身麻醉药根据麻醉方式 第二节静脉麻醉,硫喷妥钠（pentothal sodium）为超短时作用的巴比妥类药物

9、。脂溶性高，静脉注射后几秒钟即可进入脑组织，麻醉作用迅速，无兴奋期。但由于此药在体内迅速重新分布，从脑组织转运到肌肉和脂肪等组织，因而作用维持时间短，脑中t1/2仅5分钟。硫喷妥钠的镇痛效应差，肌肉松弛不完全，临床主要用于诱导麻醉、基础麻醉和脓肿的切开引流、骨折、脱臼的闭合复位等短时手术。硫喷妥钠对呼吸中枢有明显抑制作用，新生儿、婴幼儿易受抑制，故禁用还易诱发喉头和支气管痉挛，故支气管哮喘者禁用。氯胺酮（ketamine）能阻断痛觉冲动向丘脑和新皮层的传导，同时又能兴奋脑干及边缘系统。引起意识模糊，短暂性记忆缺失及满意的镇痛效应，但意识并未完全消失，常有梦幻，肌张力增加，血压上升。此状态又称分

10、离麻醉（dissociative anesthesia）。氯胺酮麻醉时对体表镇痛作用明显，内脏镇痛作用差，但诱导迅速。对呼吸影响轻微，对心血管具有明显兴奋作用。用于短时的体表小手术，如烧伤清创、切痂、植皮等。丙泊酚（propofol)在临床上适用于不同年龄和部位的各种大小手术,因具有起效快、苏醒迅速、副作用小而轻等特点而受到临床普遍欢迎。前不久,美国FDA又批准丙泊酚可用于一般儿童的麻醉用药。起效时间为30-60秒,维持时间约10分钟左右（1毫升乳剂含:10毫克丙泊酚、大豆油、纯化卵磷脂、甘油、油酸、氢氧化钠和注射用水）。羟基丁酸钠(sodium r-hydroxybutyrate)为静脉麻醉

11、药。适用于老人、儿童及脑、神经外科手术，外伤、烧伤病人的麻醉。起效10min，维持1h,K粉,费森尤斯卡比,K 粉,摇头丸、k粉环境,第十一章全身麻醉药根据麻醉方式 第二节静脉麻醉,硫喷妥钠（pentothal sodium）为超短时作用的巴比妥类药物。脂溶性高，静脉注射后几秒钟即可进入脑组织，麻醉作用迅速，无兴奋期。但由于此药在体内迅速重新分布，从脑组织转运到肌肉和脂肪等组织，因而作用维持时间短，脑中t1/2仅5分钟。硫喷妥钠的镇痛效应差，肌肉松弛不完全，临床主要用于诱导麻醉、基础麻醉和脓肿的切开引流、骨折、脱臼的闭合复位等短时手术。硫喷妥钠对呼吸中枢有明显抑制作用，新生儿、婴幼儿易受抑制，

12、故禁用还易诱发喉头和支气管痉挛，故支气管哮喘者禁用。氯胺酮（ketamine）能阻断痛觉冲动向丘脑和新皮层的传导，同时又能兴奋脑干及边缘系统。引起意识模糊，短暂性记忆缺失及满意的镇痛效应，但意识并未完全消失，常有梦幻，肌张力增加，血压上升。此状态又称分离麻醉（dissociative anesthesia）。氯胺酮麻醉时对体表镇痛作用明显，内脏镇痛作用差，但诱导迅速。对呼吸影响轻微，对心血管具有明显兴奋作用。用于短时的体表小手术，如烧伤清创、切痂、植皮等。丙泊酚（propofol)在临床上适用于不同年龄和部位的各种大小手术,因具有起效快、苏醒迅速、副作用小而轻等特点而受到临床普遍欢迎。前不久,

13、美国FDA又批准丙泊酚可用于一般儿童的麻醉用药。起效时间为30-60秒,维持时间约10分钟左右（1毫升乳剂含:10毫克丙泊酚、大豆油、纯化卵磷脂、甘油、油酸、氢氧化钠和注射用水）。羟基丁酸钠(sodium r-hydroxybutyrate)为静脉麻醉药。适用于老人、儿童及脑、神经外科手术，外伤、烧伤病人的麻醉。起效10min，维持1h,K粉,费森尤斯卡比,第十一章全身麻醉药根据麻醉方式 第三节复合麻醉,复合麻醉是指同时或先后应用两种以上麻醉药物或其他辅助药物，以达到完善的手术中和术后镇痛及满意的外科手术条件。目前各种全麻药单独应用都不够理想。为克服其不足，常采用联合用药或辅以其他药物，此即复

14、合麻醉,目的及方法,1麻醉前给药（premedication）指病人进入手术室前应用的药物。手术前夜常用苯巴比妥或地西泮（安定）使病人消除紧张情绪。次晨再服地西泮使短暂缺失记忆。注射阿片类镇痛药，以增强麻醉效果，注射阿托品以防止唾液及支气管分泌所致的吸入性肺炎，并防止反射性心律失常。2基础麻醉（basal anesthesia）进入手术室前给予大剂量催眠药，如巴比妥类等，使达深睡状态，在此基础上进行麻醉，可使药量减少，麻醉平稳。常用于小儿。3诱导麻醉（induction of anestesia）应用诱导期短的硫喷妥钠或氧化亚氮，使迅速进入外科麻醉期，避免诱导期的不良反应，然后改用他药维持麻醉

15、。4合用肌松药在麻醉同时注射琥珀胆碱或筒毒碱类，以满足手术时肌肉松弛的要求。5低温麻醉（hypothermal anesthesia）合用氯丙嗪使体温在物理降温时下降至较低水平（2830），降低心、脑等生命器官的耗氧量，以便于截止血流，进行心脏直视手术。6控制性降压（controlled hypotension）加用短时作用的血管扩张药硝普钠或钙拮抗剂使血压适度适时下降，并抬高手术部位，以减少出血。常用于止血比较困难的颅脑手术。7神经安定镇痛术（neuroleptanalgesia）常用氟哌利多及芬太尼按50：1制成的合剂作静脉注射，使患者达到意识朦胧，自主动作停止，痛觉消失，适用于外科小手术

16、。如同时加用氧化亚氮及肌松药则可达满意的外科麻醉，称为神经安定麻醉（neuroleptanaesthesia）。,镇痛药的分类,第二十章 解热镇痛抗炎药（Analgesic-Antipyretics）,概念 作用机制 药物的分类及代表性药物,OUTLINE,疼痛产生的外周机制,Injury Stimulus,OrganMusleNerve,Brain,P substance,一类具有解热、镇痛、多数具有抗炎抗风湿作 用的药物,概述,区别于甾体抗炎药 代表药：阿司匹林 共同作用机制：抑制前列腺素PG的合成,非甾体抗炎药（NSAIDs）,阿司匹林类药,PG抑制类药,第一节 解热镇痛抗炎药,发热、疼

17、痛及炎症等病理过程均与前列腺素PG密切相关！,发热：细菌内毒素、病毒 释放细胞因子 下丘脑合成 PG增加 体温调节中枢产热增加 疼痛：组织损伤、炎症 释放缓激肽、PG、组胺等致痛物 质 刺激痛觉感受器 疼痛（慢性钝痛）炎症：炎症反应 释放PG 扩管、增加血管通透性 红、肿、热、痛,抑制环氧酶（前列腺素合成酶，COX）,作用机制,PG,抑制环氧酶（前列腺素合成酶，COX）,作用机制,PG,有两种类型：COX-1、COX-2,COX-1 COX-2,生成 固有（结构型）需经诱导（诱导型）,功能 生理性：保护胃粘膜 肾血流分布 调节BPC聚集 外周血管阻力,病理性：介导发热、炎症、疼痛等病理进程,C

18、OX-1,COX-2,1.固有型，自然存在2.保护胃粘膜3.调节血小板功能4.调节外周血管阻力5.调节肾血流量,PGD2,PGE2,1.诱生型2.细胞信号转导3.刺激骨骼肌细胞生长4.分娩5.产生炎症反应-病理性,高选择性抑制剂阿司匹林（165），吲哚美辛（60），吡罗昔康（250）,低选择性抑制剂布洛芬（15），对乙酰氨基酚（7.5）,IC50COX-2IC50COX-1,高选择性抑制剂塞来昔布（0.003），罗非昔布（0.0018）尼美舒利（0.007）,非选择性抑制剂奈普生（0.6），氟比洛芬（1.3），双氯芬酸（0.7），萘丁美酮（1.4）,一、药理作用与机制,1.解热作用 机制：抑制

19、下丘脑处的PG合成（中枢）特点：降低发热者体温，对正常体温无影响（cf.氯丙嗪）,2.镇痛作用 机制：抑制局部组织处的PG合成（主在外周）特点：中等，对慢性钝痛效果好,无成瘾性（cf.吗啡类）,抑制体温中枢，对高温、正常体温均有效,体温调节中枢,前列腺素PG,中性粒细胞或其它细胞,病原体,毒素及其它,内热原,中枢神经系统,体温调定点上移,产生和释放,进入,（可能是白介素1）,解热镇痛抗炎药,产热,散热,COX,一、药理作用与机制,1.解热作用 机制：抑制下丘脑处的PG合成（中枢）特点：降低发热者体温，对正常体温无影响（cf.氯丙嗪）,2.镇痛作用 机制：抑制局部组织处的PG合成（主在外周）特点

20、：中等，对慢性钝痛效果好,无成瘾性（cf.吗啡类）,强、锐痛、成瘾性、欣快感、作用于中枢,3.抗炎、抗风湿作用 机制：抑制炎症反应时的PG合成（外周）特点：红、肿、热、痛（cf.甾体类抗炎药）,作用强，对炎症中、后期均有效,4.其他：抗凝（阿司匹林）、抗肿瘤等,3.【不良反应】胃肠反应（最常见）恶心、呕吐：刺激胃粘膜、刺激CTZ 诱发胃溃疡、无痛性出血：刺激胃粘膜、抑制胃粘膜COX-1PGE2,预防：餐后服药;同服抗酸药、胃粘膜保护剂;溃疡者禁用,加重出血倾向 TXA2/PGI2，出血时间延长 大剂量可抑制凝血酶原的形成,预防：有出血倾向者禁用；术前一周停用；大剂量抗风湿时合用VitK,水杨酸

21、反应 属毒性反应（5g/d）胃肠道反应、视听力减退、精神反应,预防：控制剂量、个体化给药救治：洗胃催吐；NaHCO3碱化体液；对症处理，严重时透析,过敏反应 少数荨麻疹、血管N性水肿、过敏性休克 阿司匹林哮喘：LT内源性缩支气管 物质气管痉挛、哮喘,哮喘、荨麻疹病史者禁用！,瑞夷综合征（少见）严重肝损 脑病 10y以下病毒感染者禁用,肾毒性 可引起急性肾小管坏死 主要发生于老年人、伴肾损者,【禁忌证】,胃溃疡严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏症血友病哮喘等,阿司匹林（乙酰水杨酸）,1.【体内过程】P.O吸收迅速，水解为水杨酸起效 分布广泛，血浆蛋白结合率高 t1/2与剂量有关 肝代谢，肾排：

22、尿液pH影响排泄,水杨酸类,碱化尿液可增加排泄,2.【药理作用与应用】作用与剂量有关 解热镇痛（作用较强）中剂量（0.5g）用于感冒发热、慢性钝痛（复方）,头痛、牙痛、肌肉关节痛、神经痛、痛经,抗炎抗风湿（作用较强）大剂量（35g/d）诊治风湿、类风湿性关节炎，可迅速缓 解症状 可首选,逐渐加量，注意监测血浓,影响血小板功能（抗凝作用）,小剂量(50mg100mg)能防止血栓形成，用于缺血性心脏病、脑缺血病、高血压等,与剂量有关：,花生四稀酸（AA）脂氧酶 环氧合酶 5HPETE PGH2 LT5 PGI2 PGE2 PGF2a TXA2（血管内皮）（血小板）促进血小板聚集 抑制血小板聚集,大

23、剂量,小剂量,影响血小板功能（抗凝作用）,小剂量(50mg100mg)能防止血栓形成，用于缺血性心脏病、脑缺血病、高血压等,与剂量有关：,心血管事件防治的基石！,阿司匹林：大剂量 中剂量 小剂量,抗炎抗风湿,解热镇痛,抗血栓,儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合症（川崎病）,3.【不良反应】胃肠反应（最常见）恶心、呕吐：刺激胃粘膜、刺激CTZ 诱发胃溃疡、无痛性出血：刺激胃粘膜、抑制胃粘膜COX-1PGE2,预防：餐后服药;同服抗酸药、胃粘膜保护剂;溃疡者禁用,加重出血倾向 TXA2/PGI2，出血时间延长 大剂量可抑制凝血酶原的形成,预防：有出血倾向者禁用；术前一周停用；大剂量抗风湿时合用VitK,水

24、杨酸反应 属毒性反应（5g/d）胃肠道反应、视听力减退、精神反应,预防：控制剂量、个体化给药救治：洗胃催吐；NaHCO3碱化体液；对症处理，严重时透析,过敏反应 少数荨麻疹、血管N性水肿、过敏性休克 阿司匹林哮喘：LT内源性缩支气管 物质气管痉挛、哮喘,哮喘、荨麻疹病史者禁用！,瑞夷综合征（少见）严重肝损 脑病 10y以下病毒感染者禁用,肾毒性 可引起急性肾小管坏死 主要发生于老年人、伴肾损者,对乙酰氨基酚,【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】,扑热息痛,口服易吸收肝脏代谢产物乙酰苯醌亚胺有毒体内与谷胱甘肽结合解毒过量及长期用药谷胱甘肽耗竭而致肝肾损害,作为解热镇痛药，用于感冒

25、发热、神经痛，肌肉痛 本类药首选药,苯胺类,吲哚美辛（消炎痛）最强的COX抑制药之一，解热镇痛、抗炎均较强 不良反应大（3050）：胃肠道、CNS、造血系统、过敏反应 用于其他药物无效的急性风湿性、类风湿性关节 炎；强直性脊椎炎，骨关节炎、滑囊炎、腱鞘炎；癌性发热以及不易控制的发热；NSAIDs新药研究 对照标准药,吲哚类,可选用栓剂,双氯芬酸（双氯灭痛、扶他林）解热镇痛、抗炎抗风湿强大 不良反应轻 广泛使用于各种中等疼痛、各种关节炎 及发热，尤为栓剂,芳基乙酸类,布洛芬（缓释 芬必得）作用强，尤为抗炎作用 胃肠反应少而轻 临床应用广泛：风湿性、类风湿性关节 炎等各种关节炎；软组织风湿性疼痛及

26、 运动损伤性疼痛；多种原因所致发热,同类药：萘普生、酮洛芬,芳基丙酸类,烯醇类,吡罗昔康（炎痛喜康）作用与吲哚美辛相似，用于急性中度疼痛 长效（1次/d）、强效 不良反应轻，患者耐受性好美洛昔康 对COX-2选择性较高 血浆t1/2长（3645h），用药剂量小氯诺昔康 强大镇痛（吗啡）,抗炎抗风湿 解热镇痛 作用时间长，不良反应大，已少用,吡唑酮类,抗炎作用强，不良反应轻，用于类风湿关节炎,烷酮类,保泰松,萘丁美酮,异丁芬酸类,舒林酸,似吲哚美辛，但作用较弱、不良反应较少,此类药物的胃肠道反应较非选择性抑制药明显减少，但会引起心血管系统不良反应，如心律失常、血压升高等！,选择性环氧酶2抑制药,常用品种：塞来昔布（西乐葆）、罗非昔布、尼美舒利,各类药物特点比较,第二节 抗痛风药,痛风迫使500年前神圣罗马帝国皇帝让位,高嘌呤食物,尿酸,结晶,关节,H+,黄嘌呤氧化酶,秋水仙碱,肾排除,别嘌醇,丙磺舒,苯溴马隆,抗痛风药,1.NSAIDs2.抑制尿酸生成药：别嘌呤醇3.促进尿酸排泄药：丙磺舒、苯溴马隆4.抑制痛风炎症药：秋水仙碱,思考题？,1试述阿司匹林的作用原理、药理作用、临床 应用（包括剂量和不良反应）2试从作用部位、原理、用途和不良反应等方 面比较阿司匹林与吗啡的镇痛作用3比较阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬等的作用、应用和不良反应,