药理学第二章药物效应动力学.ppt

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1、药效学是研究药物对机体的作用及作用的机制，作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等。,第一节 药物的基本作用一、方式/类型,第二章 药物效应动力学,1.药物作用：是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制。,2.药物效应（宏观）：是药物引起机体器官原有机能的改变，指药物作用的结果。,二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻M-R，而其效应则是扩瞳。,（一）药物作用的方式按药物作用部位分：1.局部作用：药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。2.吸收作用：药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用，也称为吸收作用。,(二)对因治疗和对症治疗按用药目的分：1.对因治疗（治本）：消除

2、致病因子，如P-G治疗脑膜炎。,2.对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状，如吗啡镇痛，阿斯匹林解热。,(三)原发作用和继发作用从药物作用先后分:原发（直接）作用：指药物被吸收后对机体首先产生的作用。继发（间接）作用：通过神经反射或体液调节机制引起远隔器官功能改变。,（四）药物的作用性质（1）调节功能：调整机体原有生理生化功能水平。兴奋（亢进）/抑制(麻痹),（2）抗病原体及抗肿瘤：杀灭或抑制病原体和抑瘤，达到治疗目的作用。（3）补充不足（补充治疗）:补充机体某些物质如维生素、激素、微量元素不足。,二、药物作用的特异性、选择性和两重性,1.药物作用的特异性（specificity）通过化学反应而

3、产生药理效应。具有的专一性，专一性主要取决于药物的化学结构。如ISO、AD、NA与a、-R结合，而对其他受体影响不大。,特点：,2.药物作用的选择性（selectivity）：多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。,选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。,产生原因：（1）药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异 如P-G；,（2）机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘；（3）组织器官对药物的敏感性。,（三）药物作用的两重性防治作用与不良反

4、应,预防作用：提前用药以防止疾病或症状发生的作用。,1、防治作用：凡符合用药目的并产生防治效果的作用,治疗作用：药物针对治疗疾病的需要所发生的作用。,对因治疗（治本）：消除致病因子,对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状,三、药物的不良反应,1、历史上严重药物不良反应事件：1877年氯仿麻醉意外致死1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成100多人死亡1959年反应停事件1960年氯碘喹所致的亚急性脊髓视N炎（SMON事件）,2、我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心。制订了相应法规，如新药药理、毒理研究指南等。,3、不良反应的种类,不符合用药目的，并为病人带来不适或痛苦的反应，称之。

5、,药源性疾病：是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如GM引起的N性耳聋。,不良反应包括：副反应、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、“三致”反应、药物依赖性等。,（一）副作用（副反应）（side reaction）：药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同，副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。,产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。,特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。,（二）毒性反应（toxic reaction）指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损 害性反应。包括急性毒性和慢 性毒性，致癌、致畸、致 突变三致反

6、应也属于慢 性毒性反应 范畴。,特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。,产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。,（三）变态反应（allergic reaction）（过敏反应）：指少数有过敏体质的病人 对某些药 物产生的病理性免疫反应，无法预 知，与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。,产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应，也称过敏反应。,特点：（1）反应与药物原有效应无关（2）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。,（3）停药后反应逐

7、渐消失，再用时可能再发。（4）临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。,（五）继发反应（secondary reaction）：由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。,（四）后遗效应（residual effect）：是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的 药理效应。如巴比妥类。,（六）特异质反应（idiocrasy）：指少数特特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应，如G-6-PD缺乏。反应程度与剂量成正比。,8.药物依赖性（drug dependence）：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主

8、观需要连续用药的愿望。,(2)成瘾性：指使用麻醉药品如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(生理功能紊乱)。,(1)习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。,按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：,麻醉药品：如吗啡、大麻等 可产生生理依赖性。精神药品：如镇静催眠药、中兴药、致幻药等其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。,小 结,第二节 药物量效关系,一、量效关系 药理效应与剂量在一定范围内成正比关系。,（一）药物剂量 1.无效量：不出现效应的剂量。2.最小有效量（阈剂量）：刚引起效应的剂量。,最大有效量（maximal effective dose）:药物产生最大效应

9、所需使用的剂量。极量（maximum dose）国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。,5.治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。6.最小中毒量：刚引起中毒的剂量。7.致死量（lethal dose）:导致死亡的剂量。,量反应：药理效应强弱连续增减的量变。用具体数量或最大 反应的百分率表示。,质反应：药理效应只能用全或无，阴性或阳性 表示。必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。,（二）量效曲线：以药物浓度为横坐标，以药效为纵坐标作图所得的曲线。表示药效随剂量的变化而变化。,（2）效能：指药物产生最大效应的能力。此时增加剂量，效应不再增强。,强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗

10、效较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。,（1）强度（效价）：药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。,利尿药的作用强度及效能比较,1000,0.1,0.3,1,3,10,30,100,300,剂量(mg),200,0,50,100,150,环戊噻嗪,氢氯噻嗪,呋噻米,氯噻嗪,返回,200,0,50,100,150,（4）半数效应浓度或剂量（ED50）：反映药物的作用强度。,半数有效量（ED50）：使全部实验动物半数产生有效的作用所需的剂量。半数中毒量（TD50）：使全部实验动物有一半中毒所需的剂量。半数致死量（LD50）：使全部实验动物有一半死亡所需的剂量。,（4）治疗指数（T

11、I）：TILD50/ED50。是表示药物安全性的指标。此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）间距离越大，越安全。,（5）安全指数（SI）：LD5/ED95的比值。（6）安全范围：是指最小有效量和中毒量之间的距离。,第三节 药物的作用机制,一、药物作用的受体机制,（三）受体的概念 1受体（receptor）能与配体特异性结合并能传递信息和引起效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。,2.受点：受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称为受点。,3.配体（ligand）：能与受体特异性结合的物质称配体。是指

12、内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。,（五）受体特性,（1）特异性（2）敏感性（3）饱和性（4）可逆性（5）变异性,药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。,同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同的效应。,（六）受体与药物结合（受体动力学）,多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引力（范德华力、离子键、氢键形成药物受体复合物。受体与药物结合引起生理效应，必须具备两个条件亲和力和内在活性。,1亲和力：是指药物与受体结合的能力。,2.内在活性（intrinsic activity,效应力）：指药物与受体结合引起受体激活产生生物效应的能力。是药物本身内在

13、固有的药理活性。内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。,与受体结合的药物，根据其结合后产生的反应，可分为三种类型：,（2）部分激动药：既有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。,（1）激动剂（兴奋药）：既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物。,（3）拮抗剂（阻滞药）：有较强的亲和力，而无内在活性药物。,竞争性拮抗药:可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。使激动药亲和力降低，不影响内在活性。故量效曲线平行右移，最大效能不变。,非竞争性拮抗药：与激动药并用，激动药的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右移，最大效能降低。其结合是多不可逆。,（八）受体调节 指受体与配体

14、作用，使受体的数目和亲和力发生变化。是维持机体内环境稳定的重要因素。有两种类型：,2受体增敏(受体的上调):指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用-R拮抗药普萘洛尔，诱发高血压。,1受体脱敏（受体的下调）：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如哮喘病人用Adr，产生耐受性。,（九）跨膜信息传递的受体类型 生物活性物质与受体结合后-受体构象变化-引起信息转导过程。根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列六类：,1、配体门控离子通道受体 由配体结合部位及离子通道两部分组成。如N-胆

15、碱受体、GABA-R、甘氨酸受体等。R兴奋时离子通道开放，C膜去极化，产生效应。,2、G-蛋白（GPr）偶联受体 是由一大类通过G蛋白介导其生物效应的膜受体组成。多数神经递质及多肽激素类的受体需要Gpr的介导其细胞作用，如生物胺、激素及N递质等R（AD、Ach和5-HT等）。GPr分Gs、Gi，可激活AC、磷酯酶C（PLC）及调节Ca2+、K+通道。,3、酪氨酸激酶受体 是一种跨膜糖蛋白。当该受体被激动后，能促进酪氨酸激酶残基的磷酸化，激活细胞内蛋白激酶，增加蛋白合成，产生细胞的生长分化等效应。如：胰岛素样生长因子、血小板生长因子等的受体。,4、细胞内受体指甾体激素受体与亲脂性的激素等结合，形

16、成复合物，通过调节基因的表达产生作用。,5、细胞因子受体 由细胞外和细胞内两部分形成双分子聚合体，当与适当的配体结合以后，可参与特异性基因调节过程，如白细胞介素受体。,（十）细胞内信号传导（小字排）,多数信息转导需要第一信使、第二信使及第三信使的转导。1、第一信使：指多肽类H、N递质、细胞因子等，能与特异性R结合，调节细胞功能。2、第二信使：R与药物或配体结合后，细胞内第二信息增强，分化、整合并传递给效应器才能发挥效应。,（1）cAMP ATP AC cAMP PDE 5-AMP、D1、H2受体激动药,通过Gs作用AC活化cAMP；、D2、Ach受体激动药,通过Gi作用 AC抑制cAMP（2）

17、cGMP GTP GC cGMP 心肌抑制、血管扩张、肠腺分泌,（3）肌醇磷酯 1、H 1、5-TH、M受体兴奋腺体分泌，血小板聚集，NC活化，细胞生长、代谢、分化，Ca2+释放。,（4）Ca2+：对细胞功能有重要的调节作用。如肌肉收缩，腺体分泌，血管缩舒、心脏兴奋、WBC、BPC活化等。细胞内Ca2+的来源：一是从胞外内流，二是胞内肌浆网的钙池释放。前者受膜电位、G蛋白等调控，后者受IP3（1、4、5三磷酸肌醇）作用而释放。,3、第三信使 指细胞核内外信息传递的物质，如生长因子，细胞因子。参与基因调控、细胞增殖与分化、肿瘤的形成等过程。,二、药物作用的非受体机制,1.影响酶的活性 抑制：如新

18、斯的明竞争性抑制AchE;奥美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP 酶（抑制胃酸分泌）。,激活：如尿激酶激活血浆溶纤酶原;增加：如苯巴比妥诱导肝微粒体酶;复活：如碘解磷定能使AchE复活。,2影响离子通道 硝苯地平等钙拮抗剂，阻钙离子内流，缓解脑血管痉挛。,3.影响生理物质转运 如利尿药抑制肾小管Na+K+、Na+H+交换而发挥排钠利尿作用。,4.影响代谢 抗癌药通过干扰细胞DNA或RNA代谢过程;还有磺胺类、喹诺酮类,干扰细胞核酸代谢过程。,5影响免疫 免疫增强药：如丙种球蛋白；免疫抑制药：如环孢霉素。,6.理化反应化学反应：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒。甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用等。,7.补充机体缺乏的物质如铁盐、维生素、多种微量元素等。还有胰岛素治疗糖尿病、甲状腺素治疗甲状腺功能低下等。,