药理学抗帕金森病药zyu.ppt

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1、抗帕金森病药,锥体外系的解剖,定义:锥体外系是运动系统的一个组成部分,广义的说锥体系以外的所有运动神经核和运动神经传导束。锥体外系的主要组成部分是基底神经节。与基底节功能有关的递质：兴奋性：Glu、Ach 抑制性：GABA、DA、5-HT,锥体外系的解剖,尾状核,壳核,新纹状体,苍白球,外侧部,基底神经节,豆状核,黑质,丘脑底核,网状部,致密部,内侧部,GPi-SNr复合物,(GPi）,（SNr）,又称震颤麻痹（paralysis agitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上。1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑质纹状体

2、中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。,帕金森病(Parkinsons disease,PD),PD分类,原发性：慢性神经系统退行性变继发性（PD综合征）动脉硬化 脑炎后遗症 化学药物中毒：Mn2+,CO,抗精神 病药物中毒,发病机制锥体外系黑质内多巴胺能神经元丧失，DA合成减少，纹状体内Ach相对增加，表现为兴奋性ACh能神经过亢现象。,中枢多巴胺受体,D1 D5受体五个受体亚型D1受体族:激活腺苷酸环化酶(cAMP)D1（D1A）、D5(D1B)D2受体族：与该酶无关 D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C)PD病理主要涉及D2受体，即D受体激动剂有效。但

3、D受体对D2受体有允许作用，即D2受体功能的表达须有D1受体的激动。,多巴胺转运蛋白（DAT）,位于DA能神经元突触前膜功能：DA能神经元发放的冲动后，再摄取突触间隙的DA，以中止神经细胞间的信息传递。PD病人早期DAT水平明显降低意义：、有助于PD的早期确诊、有助于PD病因的阐明和预防,主要症状 静止性震颤：典型的震颤为手指呈“搓丸样”。肌肉强直：肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直。面具脸。运动迟缓：写字过小症 共济失调：慌张步态严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。,PD治疗进展史,1877年 Charcot 首先用颠茄1961年 Birkmayer 静注L-DP1962年

4、 Gerstenbrand 口服L-DP1967年 Birkmayer L-DP+外周脱 羧酶抑制剂1974年 Calne 溴隐亭1975年 Brikmayer MAO-B抑制剂1981年 Lieberman 多巴胺受体激动剂,治疗药物作用机制,1.提高脑内DA功能的药物：（1）DA替代药物（2）促进突触体中的DA释放（3）DA受体激动剂(4)抑制脑内DA主要代谢酶单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）。2.抗胆碱能药物：抑制纹状体内Ach系统的兴奋功能，使DA与Ach趋于相对平衡。对缓解震颤效果较好,1.多巴胺替代疗法的药物：（1）美多巴（Madopar）是左旋多巴与苄丝肼

5、呈4：1比例混合的制型。（2）心宁美/息宁片（Sinemet）是左旋多巴与卡比多巴（10：1或4：1）的混合剂。（3）水溶型美多巴(弥散型),帕金森病治疗药分类,2.多巴胺受体激动剂：（1）多巴胺D2受体激动剂：溴隐亭（2）多巴胺D1、D2双受体激动剂：硫丙麦角林（Pergolide 培高利特）、阿朴吗啡。（3）多巴胺D2.D3受体激动剂：罗匹尼罗、吡贝地尔（Piribedil 泰舒达）。（4）多巴胺D2、D3、D4受体激动剂：普拉克索（Pramipexole）和他利克索（Talipexol）（5）脯亮甘酰胺（PLG）调节突触后DA受体。3.促进多巴胺释放剂：金刚烷胺,4.抑制多巴胺分解代谢药

6、物：（1）单胺氧化酶（MAO）抑制剂：左旋丙炔苯丙胺（L-deprenyl,Selegiline 司来吉兰），拉扎贝胺(Lazabemide),美氟吉兰(metegiline)。（2）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂：托卡朋（Tolcapone，Tasmar 答是美）和恩他卡朋(Entacapone)。5.抗胆碱能药物：苯海索（安坦）、苯甲托品、丙环定（开马君）、比哌立登（安克痉）,左旋多巴（levodopa，L-dopa),增加脑内多巴胺浓度的药物,药理作用 L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功

7、能，产生抗震颤麻痹的作用。,作用机制,体内过程 口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%，99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。,临床应用1帕金森病治疗 治疗各种类型的帕金森病人。作用特点：产生疗效较慢；改善肌僵直、运动障碍效果较好；对轻度病人效果较好；对抗精神病药物所致锥体外系症状无效；病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。,2肝昏迷辅助治疗 肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质），抑

8、制正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。,不良反应,早期：胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲低下等 心血管反应：直立性低血压、心律不齐长期：运动障碍：运动过多症 症状波动：“开-关现象”精神症状:精神错乱,运动障碍及其处理,(1)剂量高峰多动症，表现为剂峰期躯干和肢体的舞蹈样动作。常出现在用药23h后，可能与用药过量或受体超敏有关。减量或停药可改善或消失，加用DA受体激动剂治疗。(2)清晨运动不能，以腿、足痉挛多见。与左旋多巴浓度有关。睡前加用L-dopa控释片或DA受体激动剂。,(3)双相多动：表现为较突出的肌张力障碍成分加上肢体抽动、投掷样动作混合在一起。主

9、要见于起病年龄较轻的病人，较剂峰多动少见，但比剂峰多动严重，处理起来极为棘手。处理原则是减少症状波动，但控释片可能并无帮助，应避免使用。可增加每次L-DP剂量，单用DA受体激动剂，皮下注射阿朴吗啡(试验性治疗)等。,一种症状波动现象，“开”的时相PD症状减弱，伴多动；“关”的时相症状加重。一旦产生则左旋多巴应减量或停用7至10天，使DA受体复敏后再从小剂量开始服用；亦可改用DA受体激动剂、MAO-B抑制剂等。,开关现象及处理,1.稳定L-DP血浆浓度：a.可将每日左旋多巴的剂量分成多次小剂量服用。b可选用美巴多缓释剂和息宁控释剂，可减低血浆左旋多巴峰值浓度，并延长在治疗窗内的血浆左旋多巴浓度时

10、间，减少用药次数，消除运动功能波动。,2.改善L-DP吸收:减少蛋白摄入(每日1g/kg体重)、促进胃肠运动、L-DP灌肠(试验性治疗)。3.增加脑内DA浓度:MAO-B抑制剂,COMT抑制剂。4.加用DA受体激动剂:溴隐亭或培高利特,间歇皮下注射或持续皮下灌注阿朴吗啡(试验性治疗)。,纠正诱发因素。减少PD治疗药物：减少/停用抗胆碱药物或金刚烷；减少/停用DA受体激动剂；将L-dopa减至最低有效剂量。给予抗精神病药物：氯氮平等。,精神症状的处理,相互作用,VB6能增强脑外多巴脱羧酶的作用而增加 本品不良反应。,吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多巴胺受体 引起帕金森综合症，对此本品无效。,多潘立

11、酮（外周DA受体阻断药）不能通过BBB，可减少本品的外周不良反应。,卡比多巴 carbidopa苄丝肼 benserazide,作用机制,多巴脱羧酶（ADCC)抑制药 不能通过血脑屏障仅在外周发挥抑制多巴脱 羧酶作用 与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢 生成多巴胺发挥作用 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它 的外周不良反应,左旋多巴增效药,用法:carbidopa与levodopa之比 1:10合剂：sinemet（心宁美）,单独应用L-dopa,L-dopa 与 carbidopa合用,L多巴,多巴胺,二羟苯乙酸,三甲氧酪胺,高香草酸,MAO,COMT,MAO,COMT,ADCC,抑

12、制DA分解代谢的药物,为特异性单胺氧化酶B抑制药（MAOBI）单胺氧化酶可分为A（外周肠道）和B（中枢）两型。近年研究发现：MAOB在PD的发病机制中起重要作用。MPTP MPP+（神经毒性）,引起神经元变性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在MAO-B氧化下产生自由基，也是导致神经元变性和PD病情发展的危险因素之一。,司来吉兰（Selegiline）,MAO-B,因此，早期应用MAOBI，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中OH自由基的形式，保护DA神经元，延缓

13、PD病情发展，尤其与维生素E合用有望成为早期PD首选药。,COMT抑制剂,1.可阻止DA的降解而加强多巴的疗效。2.主要有三种硝替卡朋，托卡朋（答是美）和安托卡朋。3.适用于长期应用复方多巴制剂后疗效减退、开关现象明显的PD病人。用药后“开”期明显延长。4.副作用:运动障碍，恶心、肌痉挛、失眠、转氨酶升高等。,DA受体激动剂的优点：1、可以绕过变性的神经元而直接激动DA受体。2、不依赖内源性DA及其合成酶的存在，可延长左旋多巴效果。3、半衰期长，有利于克服症状的波动。4、对神经元有保护作用。,多巴胺受体激动剂,DA受体激动剂的缺点：1、单独应用疗效不如左旋多巴。2、也有一定的副作用如：消化道症

14、状、直立性低血压、精神症状、红斑肢痛、血管收缩作用、肺及腹膜后纤维化及心包炎等。3、连续大量应用可产生很多受体脱敏而导致受体下调现象。35年后也会出现疗效减退。4、费用较高。,多巴胺受体激动剂,适应证:左旋多巴禁忌者。早期单用于未经左旋多巴治疗的PD，以延迟左旋多巴的使用。晚期PD患者长期使用左旋多巴出现疗效减退，并发异常不自主运动时的辅助治疗，可减轻并发症的程度和减少每日左旋多巴用量。,多巴胺受体激动剂,溴隐亭 bromocriptine,为D2类受体强激动药，对D1类受体具有部分拮抗作用；对外周DA受体，阿片受体也有较弱的激动作用。与L-dopa合用治疗PD疗效较好不良反应与L-dopa相

15、似,罗匹尼罗(ropinirole)非麦角类选择性D2类受体激动剂,作用较溴隐亭强。普拉克索(pramipexole)非麦角类选择性D2类受体激动剂,可显著地改善后期的关期状态。,多巴胺受体激动剂,阿朴吗啡,高效、直接作用的DA受体激动剂，对于迅速缓解病人的开关现象和肌张力障碍等有特效。用药剂量为210mg/日。510分钟起效，持续40分钟,每日可多次应用。,多巴胺受体激动剂,最适用于：1、解除严重的关期，以使患者迅速转为开期。2、运动不能性危象3、手术前后的治疗。副作用：恶心、呕吐、打哈欠、张大口或直立性低血压。在用药前半小时先用多潘立酮50mg可减轻副作用。长期应用有肾损伤作用。,金刚烷胺

16、 amantadine,作用机制,与促进多巴胺能神经末梢释放,抑制多巴胺再摄取及抗胆碱作用等有关。,具有抗震颤麻痹作用，与其它药物合用产生协同作用。,应用,当患者不能耐受L-DOPA时可选用本药。,促多巴胺释放药,苯海索（trihexyphenidyl，安坦）,作用机制中枢性M胆碱受体阻断药 抑制黑质纹状体通路胆碱能神经功能。,对帕金森病的震颤症状有效、但对动作迟缓及僵直症状效果差。,副作用 外周类atropine样（如口干等）不良反应,抗胆碱药,药物治疗原则,1.最小剂量，最佳效果：增加至既无副作用而症状改善约80左右。或在获得最佳疗效后将剂量减少1520为宜。2.早期如只有动作徐缓或轻度震

17、颤，又不影响日常活动，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以一种抗帕金森病药治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以二种及多种药物并用。但如高龄起病患者则可首选高效抗帕金森病药物，无需顾虑长期口服药造成的困难。,3.长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生疗效减低或症状波动现象，故需调整剂量，药效波动可调整口服药的次数和剂量。药效减低时，可加用其它抗PD药物。4.对药物敏感性和副作用的个体差异性较大，需因人而异。5.长期服药，突然停药会导致症状加重，故除发生心肌梗死或出现精神错乱等严重并发症等必须停药外，出现副作用时应逐渐减量。,阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD),与年龄高度相关的，以进

18、行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统褪行性疾病，又称原发性痴呆。,胆碱酯酶抑制药他克林(tacrine)目前最有效的AD治疗药作用机制：1 抑制胆碱酯酶 2 直接激动M受体和N受体 3 促进Ach释放 4 抑制单胺氧化酶M受体激动药占诺美林（xanomeline),1.增加左旋多巴疗效，减少不良反应的药物是 A 卡比多巴；B 维生素B6；C 利血平；D 苯海索；E 苯乙肼2.溴隐亭治疗帕金森病的作用机制是A 中枢抗胆碱作用；B 激活多巴胺受体；C 减少多巴胺降低；D 抑制多巴胺再摄取 E 提高脑内多巴胺浓度,练习题,3.左旋多巴抗帕金森病的作用机制是A 在外周脱羧变成多巴胺起作用；B 促进脑内多巴胺能神经释放递质起作用；C 进入脑后脱羧生成多巴胺起作用；D 在脑内直接激动多巴胺受体；E 在脑内抑制多巴胺再摄取4.对苯海索的叙述，哪项是错误的A 阻断中枢胆碱受体；B 对帕金森病疗效不如左旋多巴；C 对氯丙嗪引起的震颤麻痹无效；D 对僵直和运动困难疗效差；E 外周抗胆碱作用比阿托品弱,5.男，45岁，因患严重精神分裂症，用氯丙嗪治疗，两年来用的氯丙嗪量逐渐增加至600mg/d，才能较满意的控制症状，但近日出现肌肉震颤，动作迟缓，流涎等症状，对此，应选何药纠正A 苯海索；B 左旋多巴；C 金刚烷胺；D 地西泮；E 溴隐亭,