药物的PK和PD与血药浓度监测及其临床意义.ppt

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1、,抗真菌药物的PK/PD与血药浓度监测及其临床意义,黄 仲 义上海市静安区中心医院 2011.12讲稿,2,黄仲义简历,1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会原副主任委员，中国新药与临床杂志副主编，中国药房杂志名誉主编，中国药师副主编，长江流域医院用药分析系统主编，以及

2、其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与临床药理学教材的编著，并主编中国非处方药选用指南一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。家庭用药杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。,3,前言抗真菌药物各论二性霉素B氟胞嘧啶三唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类卡泊芬净,主要内容,4,侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达

3、40%，侵袭性曲霉病病死率达50%以上。真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。,前言(一),真菌感染与抗真菌药简述,5,近20年来侵袭性真菌病发病率显著增高美国2004年报导念珠菌感染已成为血流感染第四位因素【1】在免疫抑制患者中侵袭性曲霉感染日益增多【2】不断报导侵袭性真菌感染新病原体【3】，例如，非烟曲霉菌株、接合菌亚纲、透

4、明样霉菌、暗色孢科霉菌等高死亡率，一项5000例造血干细胞移植患者诊断真菌感染后，一年存活率20%【4】1Wisplinghoff H,Bischoff T,Tallent SH etal.Clin Infect Dis.2004;39:309-172Nucci M,Mark KA,clin Infect Dis.2005;41:521-63Pfaller MA,Diekoma DJ,J Clin Microbiol 2004;4Marr KA,Carter RA,Cnippa F etal.Clin Infect Dis.2002;34:909-17,前 言（二）,侵袭性真菌病概况,6,真菌

5、感染的危险因素,广谱强效抗生素应用免疫抑制剂广泛使用癌症患者放疗、化疗留置V导管、导尿管、脑室引流管烧伤病人器官移植患者糖尿病患者艾滋病等免疫缺陷患者增多,前言(三),7,抗真菌药物品种相对较少抗真菌药物治疗窗窄、安全性低近20年中抗真菌药物发展较快，先后有三唑类（包括长链与短链）、棘白菌素问世临床合理应用存有较多问题，即如何达到最佳化治疗，经验不足,前 言（四）,抗真菌药物概况,8,抗真菌药物治疗不及时及延迟开始增加了死亡率【1】为预防侵袭性真菌感染和使治疗最佳化、提出了下例应用建议【2】高危病员预防性应用抗真菌药物联合应用抢先治疗（Pro-emptive Antifungel therap

6、y）应用免疫刺激剂应用新抗真菌药,前 言（五）,抗真菌药物应用现状,1Mornell M,Fraser VJ,Kollef M H,Antimicrob Agents chemother 2005;49:3640-52Leather HL,Wingard JR,Blood Rev.2006;20:267-87,9,多数抗真菌药物药效学/药动力学关系尚不够明确与完整【1,2】接受抗真菌药物治疗患者病情复杂，其治疗效应尚与患者基础疾病及自身免疫力有关虽抗菌药物血药浓度可替代不同组织中浓度以及产生毒性反应器官中药物浓度，但在血管浓度与效应关系不肯定情况下就存有困难【2】,前 言（六）,抗真菌药物应用

7、困难,1Andes D,Antimicrob Agents chemother 2003;47:1179-862Andes D,Infect Des clin North Am 2006;20:679-97,10,虽然本类药物与氨基糖苷类、氯霉素、万古霉素等相比，其药效学/药动学相关性资料尚欠完整，血药浓度监测临床实践尚处于婴儿期，但在最佳化剂量选择、降低不良反应、保证安全性上已显示了其价值。首先，氟胞嘧啶监测已有充分临床资料，其它个体间和个体内动力学参数变异较大，三唑类药物的监测对剂量选择具有重要意义。棘白菌素将随着更多研究和临床经验积累其血药浓度监测也将有所发展。,前 言（七）,抗真菌药物

8、血药浓度监测必要性,11,抗真菌药的分类(一),多烯类抗生素类两性霉素、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素等吡咯类克霉唑、咪康唑、酮康唑/氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺类萘替芬、特比萘芬、布特奈芬棘白菌素类（-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、anidulafungin其它环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特,真菌感染与抗真菌药(一),12,真菌感染与抗真菌药(二),抗真菌药的分类(二),13,唑类抗真菌药 吡咯类抗深部真菌药由咪唑类发展到三唑类。从第一代发展到第三代，第三代吡咯类属于三唑类。,真菌感

9、染与抗真菌药(三),抗真菌药的分类(三),14,唑类抗深部真菌药分类,真菌感染与抗真菌药(四),抗真菌药的分类(四),15,咪唑类1、咪唑类抗真菌药的咪康唑由于抗菌活性低，美国等国家只有局部外用剂型用于浅部真菌病，不再作为全身给药。全身用药已从2002版我国基本药物中删除。2、酮康唑由于不良反应严重已很少作为全身用药。酮康唑片剂已从我国基本药物名单中删除。,真菌感染与抗真菌药(五),抗真菌药的分类(五),三唑类抗深部感染真菌药的分类,16,三氮唑类的基本结构为,（3位侧链）,A,中心碳,真菌感染与抗真菌药(六),抗真菌药的分类(六),17,目前临床应用或正在研究的三氮唑类按其结构类型可分为两类

10、1、氟康唑类（芳基三氮唑丙醇衍生物）,C,（3位侧链）,真菌感染与抗真菌药(七),抗真菌药的分类(七),18,氟康唑 R伏立康唑雷伏康唑,3位侧链：,（次甲基三唑）,（乙基-5-氟嘧啶）,（乙基氰基噻唑）,真菌感染与抗真菌药(八),抗真菌药的分类(八),19,氟康唑类（苯乙基三唑类）短链三唑类（3位侧链，12个芳香环）,（三唑环）,（5-氟嘧啶）,（氰苯噻唑）,真菌感染与抗真菌药(九),抗真菌药的分类(九),20,2、伊曲康唑类（芳基乙基三氮唑环戊缩酮）类化合物,（环戊缩酮）,真菌感染与抗真菌药(十),抗真菌药的分类(十),21,伊曲康唑类（苯乙基环氧戊环三唑类）长链三唑类（3位侧链，45个芳

11、环）,真菌感染与抗真菌药(十一),抗真菌药的分类(十一),22,两类抗真菌药物化学结构的不同，决定了两类抗真菌药物不同的“命运”！,真菌感染与抗真菌药(十二),23,作用机理,1、三唑类抗真菌药分子中都有无取代基的三唑环作为药效基团的主环，亦称A环，A环上1位N原子通过一个次甲基与中心C原子相连。,真菌感染与抗真菌药(十三),24,2.三唑A环4位N原子是与真菌P450酶上血红素铁相结合的关键活性部分。3.都有一个与中心C原子相连接的2、4位卤代苯基，卤代的规律是氟取代苯基的活性高于氯取代苯基。,作用机理（续）,真菌感染与抗真菌药(十四),25,羊毛甾醇的C14去甲基化是真菌麦角固醇生物合成的

12、关键步骤，需要专一的氧化催化酶：14去甲基化酶（CyP450-14去甲基化酶，CyP450-14DM，或CyP51，基因编码为ERG11/ERG16）,作用机理,真菌感染与抗真菌药(十五),26,唑类抗真菌药是麦角固醇合成酶抑制剂，通过抑制CyP450-14DM阻止麦角固醇的合成，使其底物14甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。三氮唑的4位N原子与靶酶CyP450-14DM上的铁原子以共价键结合，抑制了靶酶的催化活性。,作用机理（续）,真菌感染与抗真菌药(十六),27,与Fe形成配位键（以共价键结合）,CyP450-14DM,CyP450-14DM,真菌感染与抗真菌

13、药(十七),28,多数抗真菌药物药效学/药动力学关系尚不够明确与完整【1,2】接受抗真菌药物治疗患者病情复杂，其治疗效应尚与患者基础疾病及自身免疫力有关虽抗菌药物血药浓度可替代不同组织中浓度以及产生毒性反应器官中药物浓度，但在血管浓度与效应关系不肯定情况下就存有困难【2】,抗真菌药物应用困难,1Andes D,Antimicrob Agents chemother 2003;47:1179-862Andes D,Infect Des clin North Am 2006;20:679-97,29,虽然本类药物与氨基糖苷类、氯霉素、万古霉素等相比，其药效学/药动学相关性资料尚欠完整，血药浓度监测

14、临床实践尚处于婴儿期，但在最佳化剂量选择、降低不良反应、保证安全性上已显示了其价值。首先，氟胞嘧啶监测已有充分临床资料，其它个体间和个体内动力学参数变异较大，三唑类药物的监测对剂量选择具有重要意义。棘白菌素将随着更多研究和临床经验积累其血药浓度监测也将有所发展。,抗真菌药物血药浓度监测必要性,30,一、氟康唑的构效关系 1氟康唑主要是一种低脂溶性药物，与同为第一代的三唑类伊曲康唑等高脂溶性唑类药物相比，在化学结构上具有分配性好的优点。这是由于：氟康唑分子量小，为305，而伊曲康唑为706；氟康唑2位中央C上有一个羟基增加了水溶性；,氟康唑,真菌感染与抗真菌药(十八),31,由于氟康唑具有分子量

15、小，2位具有羟基及2、3位具有利于分配的双三唑基团化学结构，所以在药动学具有非常多的优势,氟康唑药动学(一),32,1、吸收完全 在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到90以上，并较少受食物影响。2、分布广泛 亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的6080。3、代谢：提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。4、排泄：80%原型,11%代谢物经肾排泄,氟康唑的药代动力学特点,氟康唑药动学(二),33,氟康唑组织/血浆浓度比水疱液 1 唾液 1脑脊液 0.5-0.9 痰液 1指甲 1

16、阴道液 正常皮肤 10 阴道组织 1尿液 10蛋白结合率 11-12%分布容积 0.56-0.82 L/kg,分布,氟康唑药动学(三),34,速率过程,线性动力学（一级动力学）A、定比消除 定比消除，其消除速度与体内药量的一次方呈正比，所以亦称定比消除，其量（lnC）时（t）曲线呈直线。B半衰期 在一级动力学，半衰期是固定数值，不因血药浓度而改变。,dc/dtKCn，n=1，一级动力学K为消除速率常数,lnC,t,氟康唑药动学(四),35,氟康唑的半衰期与给药方案,一.平均稳态血浓度（Css）需56个t1/2，氟康唑t1/230h，相当于6.257.5d，约1周达稳态。二.3.32个t1/2（

17、4.15d）达稳态浓度（Css）90，45d相当于3.254t1/2。三.氟康唑每日给药一次，其t1/2为30h则达到稳态后Dmax=2.35D0，Dmin=1.35D0,氟康唑药动学(五),36,治疗药物浓度要求,脑膜炎 2.5-15.1 ug/ml真菌感染 1.9-8 ug/ml,氟康唑药效学(一),37,抗菌谱,白色念珠菌光滑念珠菌(多数菌株中敏)近平滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌,氟康唑药效学(二),38,MIC值,念珠菌属高敏 8 ug/ml中敏 16-32 ug/ml耐药 64 ug/ml新型隐球菌3-6.25 ug/ml,氟康唑药效学(三),39,剂量与血浓度关系单次400mg C

18、max6.72ug/ml(Range:4.12-8.08ug/ml)单次400mg滴注2hr（因氟康唑最大滴速 200mg/小时）5-10天达稳态血浓，如首日 用单次日剂量，日应用两次，可在第二天即接近稳态AUC口服100mg混悬剂 AUC为105mg/L/hr200mg栓剂 AUC为151mg/L/hr22个老人单次口服50mg AUC为76.420.3ug/ml/hr,氟康唑药效学特点,40,平均血清浓度和TMIC时间无评定效应意义500例口咽部念珠菌感染的回顾性分析：当24小时AUC/MIC25 有效率90%，反之AUC/MIC25，有效率70%临床IFI治疗中77例非中性粒细胞缺乏念珠

19、菌菌血症剂量MIC比例存活组为13.310.5、非存活组为7.08.0（P=0.03），而AUC/MIC比例仅见倾向性四个研究600例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当AUC/MIC 25，临床有效率为70%。而当AUC/MIC 25时，仅有47%,氟康唑血浓与效应关系,41,现资料不多39例IFI 剂量为800-2000mg/日 共有11/39出现ADR 情况如下：8例肝功能异常2例消化道反应1例多形性红斑3列剂量2000mg/日均产生神经毒性，该剂量组病员稳态血浓度高达91.8mg/l,氟康唑 血浓与不良反应关系,42,血浓测定方法众多，HPLC、GC和生物分析法，但非常规应用借助其

20、动力学参数及剂量、血浓、AUC数据接前述药效学要求计算与选用剂量应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓结论：不支持常规检测氟康唑血浓度,氟康唑血浓鉴定临床意义,43,抗真菌药物PK/PD研究,氟康唑PK与PD(一),44,PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长药物抗真菌作用与24h-AUC/MIC(AUIC)最为相关氟康唑：24h-AUC/MIC(AUIC)与抗真菌疗效最为相关，AUIC2025时疗效最佳。,吡咯类（azole derivative）,氟康唑PK与PD(二),45,口服100mg,AUC 105-151 mg/L/hr 或 105-151 ug/ml/hr 如为

21、200mg,则可达210-302ug/ml/hr 如为400mg,则可达420-606ug/ml/hr当MIC8ug/ml时 200mg剂量时,AUC/MIC比值可达26-38当MIC=16ug/ml时 200mg剂量时,AUC/MIC比值可达 13-19 400mg剂量时,AUC/MIC比值可达 26-38当MIC=32ug/ml 400mg剂量时,AUC/MIC比值可达 13-18.93,氟康唑PK与PD(三),46,从PK与PD研究知如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用200mg如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用200-400mg如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加倍后再持

22、续使用每日400mg维持治疗,氟康唑PK与PD(四),47,吡咯类,氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天400毫克，随后每天200毫克根据临床疗效，每日剂量可增加到400毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为68周 可口服给药。也可以以不超过10毫升分钟的速度静脉滴注，氟康唑注射液由09氯化钠溶液配制而成（每瓶200毫克100毫升）,氟康唑PK与PD(五),48,剂型口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用注射：羟丙基环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更显著。16例服用伊曲康唑400-600mg/日，稳态伊曲康

23、唑血浓度差异达15倍,伊曲康唑 概述,49,吸收生物利用度55%，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收分布蛋白结合率：99%由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度3倍Vd 11L/Kg代谢经P4503A4肝内广泛代谢，代谢物超过30种30种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物,伊曲康唑 药动学特点,50,排泄总体清除率 381ml/分肾：静脉注射剂剂型中赋形剂：80-90%经尿排出。非活性代谢物40%经尿排出胆汁：55%剂量7天内经胆汁排出,伊曲康唑 药动学特点,51,消除半衰期单剂给药伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑半衰期分别为21和1

24、2hr多剂达稳态后长达35-64hr达稳态后活性代谢物羟基伊曲康唑长达27-56hr血腹透均不能清除本品,伊曲康唑 药动学特点,52,体内和体外研究证实本品较氟康唑、酮康唑有更广抗菌谱和抗菌活性MIC值,伊曲康唑 药动学特点,53,剂量、剂型和血浓,伊曲康唑 药动学特点,54,AUC 单次200mg和200mg q12h15天后数值,静脉注射200Mg7天,伊曲康唑 药动学特点,55,170例中性粒细胞缺乏患者接受伊曲康唑常规剂量预防感染，20例发生IFI，血浓如下：20例感染患者中仅48%患者血浓度0.5ug/ml，而余下未发生IFI患者100%血液浓度0.5ug/ml（P=0.039）20

25、例中发生致死性感染患者血浓为0.120ug/ml，而未发生致死性感染患者的血浓为（P=0.039）另一研究选用伊曲康唑2周预防性治疗提示血浓0.25ug/ml，感染发生率66.6%，而血浓0.25ug/ml仅为15.8%（P 0.001）,伊曲康唑 血浓与效应关系,56,AIDS患者口咽部念珠菌感染应用伊曲康唑200mg/日治疗，当本品血浓0.5ug/ml，治疗成功率65-89%。而血浓 0.5ug/ml，成功率仅为44-48%组织胞浆病治疗指南建议稳态随机血清浓度应不低于1ug/ml曲霉治疗指南由于曲霉治疗周期长，故采用伊曲康唑治疗应测定口服后2-4hr血浓度。且应在0.5-1ug/ml伊曲

26、康唑毒性与血浓关系报道缺乏,伊曲康唑 血浓与效应关系,57,由于对所有感染最佳治疗浓度尚未确定，故不主张常规检测在组织胞浆病及曲霉治疗中推荐监测。前者血浓应1ug/ml，后者应在0.5-1ug/ml在预防性应用中血浓度应 0.25-1ug/ml，可降低感染发生率测定方法以HPLC法为主，可避免羟基伊曲康唑测定误差。（生物法可比HPLC法高出2-10倍）,伊曲康唑 血浓测定临床意义,58,伏立康唑由于经CYP2C9、CYP3A4及CYP2C19代谢。由于酶基因多态性，CYP2C19具有较大个体间差异，在种族有快慢代谢，个体间个体内也有较大代谢差异口服给药吸收受胃内环境影响大药物相互之间作用概率高

27、，故血浓可受众多药物影响,伏立康唑（一）概述,59,一、构效关系,提高对曲菌靶酶的亲和力,提高在体内的抗菌活性,提高对曲菌和白色念珠菌CyP45014DM的活性100倍,60,三唑类氟康唑的衍生物，属于第二代三唑类抗真药，抗菌谱较氟康唑、伊曲康唑广，对曲霉菌属，念珠菌属，隐球菌属，皮炎芽生菌、和孢子菌等特别是对耐氟康唑白念珠菌，非白念珠菌属及曲霉菌属均具有良好的抗菌作用。,二、作用与用途：,61,主要用于治疗侵入性曲霉病，以及对氟康唑耐药的严重侵入性念珠菌病（包括克鲁斯念珠菌）感染及由足放线病菌属（Scedosporium Spp.）和镰刀菌属引起的严重真菌感染。,62,三.药动学特点,伏立康

28、唑有口服及静脉给药两种剂型，口服生物利用度达90以上，吸收受食物影响。在脑脊液中的浓度与血浓度相似，其消除半衰期为6小时。伏立康唑主要在肝脏代谢，代谢酶主要是CyP2C19，次要代谢酶为CyP2C9和CyP3A4，肾排泄原形药物5%。,63,四.非线性动力学1、定量消除（零级消除）2、典型米氏动力学米氏消除 量（lnC）时（t）曲线不呈直线。3、非线性动力学的特点1).药物消除不遵守一级动力学，遵守米氏方程2).药物消除半衰期随剂量的增加而延长3).AUC与剂量不呈正比，当剂量增加，AUC显著增加4).平均稳态血药浓度也不与剂量成正比,64,T1/2,AUC,剂量,剂量,65,4.伏立康唑的一

29、般动力学特点,由于伏立康唑的代谢具有饱和性，所以其药代动力学呈非线性。如果口服剂量从每日2次，每次200mg，增加到每日2次，每次300mg，AUC平均增加2.5倍。因此给予推荐的负荷剂量（静脉滴注和口服）后，24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。,66,五、伏立康唑组织浓度,67,六.伏立康唑注射剂的作用特点,伏立康唑注射剂是以二丁醚硫环糊精（S ED)为赋形剂的粉针剂。环糊精作为伏立康唑的增溶剂，前者具有圆柱状结构，可以在圆柱内包合伏立康唑，环糊精外部的多羟基与极性的水分子的亲和力强，从而增溶。,68,环糊精与伏立康唑

30、的结合力包括疏水力、范德华力、氢键结合力及耦极间相互作用力，这些力都是较弱的物理结合力，所以是环糊精与伏立康唑包合的复合物。二丁醚硫环糊精在环糊精中的增溶力强，不良反应低。,69,吸收口服生物利用度96%食物对吸收影响大。高脂饮食Cmax和AUC分别下降34%和24%分布蛋白结合率58%，在血液0.9-15ug/ml 结合率稳定且不受肝功能影响广泛分布在各组织中包括脑脊液和胸膜液中Vd值为4.6L/kg代谢肝内广泛代谢，主要代谢物N-氧代谢物非活性,伏立康唑（二）药动学特点,70,排泄80-83%代谢物经肾脏排泄代谢物也经胆汁排出小于2%原型药物经肾排出消除半衰期6hr，但终末半衰期为剂量相关

31、性，故不用于预测累积或消除血透可清除本品,伏立康唑（二）药动学特点,71,伏立康唑对念珠菌族抗菌活性强于氟康唑、伊曲康唑和氟胞嘧啶除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于两性霉素B。对光滑念珠菌与两性霉素相似对念珠菌族MIC值敏感：小于1ug/ml中敏：2ug/ml耐药：4ug/ml对曲霉菌MIC值对临床分离62株曲霉菌属MIC50：0.5ug/ml MIC90：1.0ug/ml,伏立康唑（三）药效学特点,72,真菌感染治疗浓度：1-5.5ug/ml除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于两性霉素B。对光滑念珠菌与两性霉素相似剂量与血浓口服首日400mg q12h 继之200Mg q12h共十

32、天。十天末Cmax 2.08ug/ml34例骨髓干细胞移植200mg/次 2次/日，平均血浓为2.01.8ug/ml，300mg组为2.51.9ug/ml,伏立康唑（三）药效学特点,73,静脉给药首日6mg/kg q12h，继之3mg/kg q.d.共十天 十天末Cmax3.06ug/ml6mg/kg q12h.峰浓恒定大于3ug/ml,伏立康唑（三）药效学特点,74,预测血浓与效应关系最佳指标为AUC/MIC值为20-25时，对氟康唑敏感和耐药菌株均有效。其相当性大于峰浓/MIC和TMIC，前者为R282%，后二者R263%和75%一个28例至少有一次伏立康唑血浓度测定结果显示10/28例伏

33、立康唑血浓 2.05ug/ml具有正性临床结果。余下8/18例血浓 2.05ug/ml 疾病进展或死亡。11例由于血浓 2.0ug/ml 从而增加剂量，8人死亡 治疗曲霉素感染5例中3/5例血浓始终 0.25ug/ml者 3/5治疗失败,伏立康唑（四）血浓与效应关系,75,血浓升高与肝功能损害、视觉障碍有正向关系一研究显示6/22例血浓 6ug/ml 出现肝功能障碍或者肝衰竭另一研究显示15/137例出现短暂视觉异常。上述病例分析知血清浓度从1至 6ug/ml,伏立康唑（五）血浓与不良反应,76,由于伏立康唑药代动力学参数个体差异大以及血浓和毒副反应关系，建议在重度IFIS病人中应进行血浓监测

34、在组织胞浆病治疗指南中建议监测血浓治疗范围应为2-6mg/l测定方法应选用HPLC法,伏立康唑（六）血浓监测的临床意义,77,广谱抗真菌三唑类药物仅有口服混悬液剂型，无胃肠道外剂型动力学参数具体显著个体差异血浓与所患基础疾病相关应用于难治性或其他三唑类不能耐受的病员,泊沙康唑（一）概述,78,吸收口服吸收快食物影响：当与食物同服用时，吸收增加2.6-4倍。与高脂饮食同服用时（-50g脂肪）吸收增值最大程度分布蛋白结合率98%肺上皮衬液（ELF）和小泡细胞中有高度分布，ELF/血浆和小泡细胞/血浆比分别为和,泊沙康唑（二）动力学特点,79,Vd值1774L（范围343-3088L）高值提示体内有

35、广泛血管外分布和进入各组织。大范围值提示分布有个体差异，现知与基础疾病有关代谢肝广泛代谢主要为葡萄糖醛酸化，代谢物未见生物活性为CYP3A4抑制剂排泄肾 13-14%主要为代谢物粪便 71-77%,泊沙康唑（二）动力学特点,80,总清除率 32L/hr（范围21.2-76.1 多计量）且与剂量相关肝损害时总清除率下降 接轻、中、重分别下降18%、36%和28%消除半衰期为35hr（范围20-66hr）,泊沙康唑（二）动力学特点,81,广谱抗真菌药。对氟康唑、伊曲康唑耐药念珠菌属，及对伊曲康唑、伏立康唑和两性霉素耐药曲霉菌属。体外试验仍具有抗菌活性MIC值对念珠菌组MIC90从0.06-4ug/

36、ml对曲霉菌属MIC90从1ug/ml真菌感染治疗药物浓度：583-1103ng/ml,泊沙康唑（三）药效学特点,82,剂量与血浓12名志愿者采用200mg/次 4次/日 禁食状态下服7天 平均Cmax2300ug/ml单次服用200和400mg本品 禁食状态下平均Cmax分别为132ug/ml和121-181ug/mlAUC,泊沙康唑（三）药效学特点,83,大量实验性感染显示效应主要与AUC/MIC相关。在欧洲处方指导中提出AUC/MIC比值应200临床研究显示泊沙康唑临床响应率与血浓关系如下：,泊沙康唑（四）血浓与效应关系,84,暴露量和预防效应与治疗有关不良反应包括胃肠道肝功能异常。皮疹

37、均与升高血浓相关按照上述结果提出在采用200mg 3次/日。治疗二天后，给药后3-5hr血浓应0.350mg/l、在治疗七天后，给药后3-5hr血浓度0.700mg/l,泊沙康唑（四）血浓与效应关系,85,治疗曲霉感染等时，效应和增强药物暴露有关。故增强药物吸收提高血浆浓度有主要临床意义组织胞浆病治疗指南中指出由于广泛个体间变异和潜在药物相互作用，测定稳态血浓是有利于治疗的基于现有有限数据，适宜靶血清浓度Cmax应大于1.48mg/l，平均血清浓度应大于1.35mg/l（治疗5-7天后）,泊沙康唑（五）泊沙康唑血浓测定临床意义,86,符合下列情况应监测血浓度治疗中疾病进展合并应用有潜在药物相互

38、作用药物吸收差或依从性差时重度IFI患者测定方法：有HPLC和生物测定法。但HPLC尚是首选方法,泊沙康唑（五）泊沙康唑血浓测定临床意义,87,1956年问世至今已53年当前仍是重度侵袭性真菌病主要治疗药物，包括侵袭性念珠菌病，隐球菌病，皮肤真菌感染播散性患者抗菌谱广，具潜在杀菌活性安全性低，不良反应发生率高*肾毒性*电介质紊乱低血钾症*贫血*输注相关反应发生率高为提高安全性，进行了广泛制剂改进，各种脂质体制剂问世,二性霉素B（一）,简 述,88,吸收口服：锭剂仅9%肌注：不吸收分布脑脊液中药物浓度仅为血清浓度2.5%眼房水液、胸膜液、腹膜液中药物浓度均为血清浓度67%胎盘：穿透好，在治疗结束

39、30天后（剂量1020mg）、胎盘组织中浓度为0.2ug/ml分布半衰期：15天，分布容积4L/kg代谢：无代谢，长期存于体内各种组织中排泄肾：40%消除半衰期：15天排泄：无论腹透及血透均不能消除本品,药代动力学特点,二性霉素B（二）,89,MIC值：为浓度依赖性和具有长后效应抗真菌药物【1,2,3】动物中实验性念珠菌和曲霉菌侵袭性感染中提示Cmax/MIC值应为2-4，且此比例与应用剂型有关【2,3,4】儿科临床应用脂质体二性霉素B证明当Cmax/MIC40具有良好临床效果（n=10）其中Cmax/MIC为67.917.5具有安全临床效应，而Cmax/MIC为40.213.3，仅有部分效应

40、 P=0.021【5】,1Andes D,Infect Dis clin North Am 2006;20:679-6972Andes D,Stanstard T,conklin R,Antimicrob Agents chemother 2001;45:922-63Wiedechold NP,Tam VH,chij etal Antimicrob Agents chemother 2006;50:469-734Andes D,Safdar N,Marchillo K et al.Antimicrob Agents chemother 2006;50:674-845Hony Y,shaw PJ

41、,Nath e E et al,Antimicrob Agents chemother 2006;50:935-42,二性霉素B（三）,90,虽体外动物实验性感染的治疗及少量临床资料证实暴露量和效应关系，但由于下例原因：由于本品疗效毒性和应用剂型有关由于本品疗效毒性与患者基础状态及感染病原体有关,故不主张常规监测本品血药浓度,二性霉素B（四）,血浓监测的临床应用,91,按照感染病原体选用剂量与给药途径采用静脉给药时，滴注时间应按剂型而定，如用普通剂型一般应为2-6hr，也可采用静脉滴注为避免过敏反应可在首次给药前将1mg本品溶于5%，20ml糖水中10-30分钟缓慢推注并在4hr内每30分测量

42、一次及血压按照肾功能调整给药间隔时间*GFR 50ml/分 24hr给药一次*GFR 10-50ml/分 同上*GFR 10ml/分 36hr,临床应用,二性霉素B（五）,92,应用多年抗真菌药兼有抗肿瘤作用【1】单一应用易于产生耐药性【1】不良反应发生率高，包括胃肠道血液和神经系统【1】一般与二性霉素联合应用治疗隐球菌脑膜炎【2】严重的或难治的念珠菌【3】或曲霉菌感染【4】血药浓度与疗效及毒性反应具有肯定相关性,简述,氟胞嘧啶（一）,1Vermes A,Guchelaar HJ,Dankert J,J Antimicrob chemother 2000;46:171-92Bennett J

43、E,Dismukes WE,Duma RJ et al.N.Eng J Med.1979;301:126-313Pappas PG,Rex JH,Sobel J D et al.clin Infect Dis 2004;38:161-894Sterens DA,Kan VL,Judson MA et al,clin Infect Dis 2000;30:696-709,93,吸收：生物利用度80-90%分布蛋白结合率4%广泛分布各种组织中，脾、心、肝、肾和肺中浓度与血清浓度相近脑脊液浓度为血浓80%Vd值0.9L/kg,动力学特点（一）,氟胞嘧啶（二）,94,排泄肾：65-90%T1/2B 3

44、-8hr，但肾功能不全明显延长clcr40ml/分，T1/2B 6-14hrclcr20ml/分，T1/2B 12-15hrclcr10ml/分，T1/2B 21-27hrclcr10ml/分或无尿，T1/2B250hr透析血透：可清除血透清除率与肌酐相似,动力学特点（二）,氟胞嘧啶（二）,95,当12.5ug/ml为耐药体内研究以及中性粒细胞减少大鼠念珠菌感染模型中证实采用本品单一治疗时tMIC与临床结果具有紧密相关性【1，2】侵袭性曲霉菌感染非粒细胞减少大鼠模型，研文中显示AUC/MIC最佳地预测治疗结果【3】,药效学特点,氟胞嘧啶（三）,1Andes D,Van ogtrop M,Ant

45、imicrob Agents chemother 2000;44:938-422Kanyofakis NC,anaissie EJ.Antimicrob Agents chemother 1996;40:2907-83te Dovsthorst DT,Verwell PE,Meis JF et al,Antimicrob Agents chemother 2005;49:4220-6,96,53例ICU病员回顾性分析提示 当SFC血浓100ug/ml，患者与本组其它相比100ug/ml患者肝功能损害及血小板下降(p100ug/ml组中23/37发生肝损害（62%），而SFC浓度25ug/ml,

46、100ug/ml为安全有效浓度,血药浓度监测临床应用,氟胞嘧啶（四）,4Vermes A,Van Der SH,Guchellar HJ chemotherpy,2000:46:86-945Saag MS,Graybill RJ,Larsen RA et al,clin Infect Dis 2000;30:710-86Pappas PG,Rex JH,sobel JD et al.clin Infect Dis 2004;38:161-89,97,调整给药间隔clcr50ml/分,剂量间隔时间6hrclcr10-50ml/分，剂量间隔时间12-24hrclcr10ml/分，剂量间隔时间24-48hr调整维持量clcr20-40ml/分，维持剂量减半clcr10-20ml/分，维持剂量减为1/4,肾功能不全应调整给药方案,氟胞嘧啶（五）,98,99,100,101,102,103,104,105,谢 谢！,