药物化学肾上腺素受体激动剂.ppt

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1、第三章 外周神经系统药物第三节 肾上腺素受体激动剂,北京大学药学院药物化学系徐萍,肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,去甲肾上腺素的生物合成、代谢及作用肾上腺素受体激动剂,去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和肾上腺素的生物合成,NE的生物合成、贮存、释放和摄取,NE的代谢,肾上腺素受体,肾上腺素受体分为两大类a受体：a1（a1A，a1B，a1D）a2（a2A，a2B，a2C）b受体：b1，b2，b3肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同

2、的肾上腺素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同,肾上腺素受体亚型,肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics），拟交感胺（sympathomimetic amines）和儿茶酚胺（catacholamines）等。直接作用药间接作用药混合作用药,adrenergic receptor agonists,a1受体激动剂：升高血压和抗休克a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢a2受体激动剂：降血压b1受体激动剂：强心和

3、抗休克b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症,-受体激动剂,-和b-受体激动剂1-和2-受体激动剂1-受体激动剂2-受体激动剂这些药物绝大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构，区别在于苯环上羟基、取代胺基和侧链上取代基的变化。,-和b-受体激动剂,肾上腺素 Epinephrine,麻黄碱 Ephedrine,苯丙醇胺 Phenylpropanolamine,多巴胺 Dopamine,1-和2-受体激动剂,去甲肾上腺素 Norepinephrine,间羟胺 Meta

4、raminol,四氢唑啉 Tetrahydrozoline,噻洛唑啉 Xylometazoline,1-受体激动剂,去氧肾上腺素 Phenylephrine,甲氧明 Methoxamine,昔奈福林 Synephrine,去甲苯福林 Norfenefrine,2-受体激动剂,羟甲唑啉 Oxymetazoline（外周）,可乐定 Clonidine（中枢）,甲基多巴 Methyldopa（中枢）,胍法新 Guanfacine（中枢）,-受体激动剂,代谢稳定性易氧化性手性药物构型制备,肾上腺素 麻黄碱,肾上腺素Epinephrine,麻黄碱 Ephedrine,Epinephrine的代谢,Epi

5、nephrine的易氧化性,Epinephrine的前药,地匹福林 Dipivefrin：稳定性增强 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼,b-碳的构型翻转,b-碳以R-构型为活性体,Epinephrine的合成：手性拆分,Ephedrine的特点,属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。有两个手性中心,Ephedrine的立体异构体,（-）Ephedrine的

6、绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。b-碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。,Ephedrine的制备,目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。,b-受体激动剂,b1-和b2-受体激动剂：副反应大b1-受体激动剂：强心药b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。N上取代基对a-和b-受体效应的相对强弱有显著影响。使b-效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。,b2-受体激动剂,沙丁胺醇 Salbutamol,马布特罗 Mabuterol,瑞普特罗 Reproterol,利托君 Ritodrine,N上取代基对a-和b-受体效应的影响,苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系,谢谢！,