药物化学第四章非甾体抗炎药.ppt

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1、第四章 非甾体抗炎药,概 述,本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用。解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。抗炎作用：无菌性炎症。,炎症的起因,细胞膜磷脂,花生四烯酸,环氧合酶,环内过氧化物,前列腺素PGE2PG,血栓素,脂氧酶,解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎,白三烯,第一节 解热镇痛药Antipyretic Analgesics,用于降温人体的适宜体温约 37C;前列腺素(PG)合成抑制；治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；,解热镇痛药的作用部位,作用于下丘脑的体温调节中枢

2、，使发热的体温降至正常。对正常的体温无影响。,解热镇痛药的作用部位,作用于外周抑制环氧合酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用。,解热镇痛药与镇痛药的比较,解热镇痛药的分类,按结构分为三大类 水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎）苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用）吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎）,一.水杨酸类Salicylic Acid,公元前15世纪：咀嚼柳树皮1860：法国人 Kolbe 合成水杨酸 1875：水杨酸钠用于临床有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病,阿司匹林的发现,1899，Bayer,Hoffma

3、nn，Aspirin 较强的解热、镇痛、消炎作用。能选择性地使细胞内环氧合酶乙酰化，抑制环氧合酶的活性。影响下丘脑中枢致热因子前列腺素的合成，使体温中枢恢复调节体温的正常反应。,阿司匹林结构与理化性质,乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液,阿司匹林不稳定性,1）易于水解,Aspirin鉴别反应,2）现象鉴别：Aspirin+NaCO3/H2O-澄清溶液-稀 硫酸-白色沉淀和酸气,Aspirin鉴别反应,1）颜色鉴别：H2O/加热+FeCI3,紫堇色,Aspirin不稳定性,2）容易氧化:醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑,Aspirin原料药的储

4、存,密闭、避光、干燥和阴凉处,Aspirin合成,1）合成盐酸，醋酸，对甲苯磺酸副反应：苯酚引起；酸酐,Aspirin合成与杂质的检验,2）检验：水杨酸的检验:FeCI3乙酰水杨酸酐（0.003%):致过敏,Aspirin的代谢途径,Aspirin药效与副作用,感冒、头痛、炎症、发烧抗血栓，预防心血管疾病预防结肠癌胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡,水杨酸的结构改造与修饰,1.成酯修饰,成酰胺修饰,水杨酸的结构改造与修饰,水杨酸的结构改造与修饰,苯环的修饰,活性为Aspirin的四倍，胃刺激性小可用于关节炎、术后疼痛、癌痛,阿司匹林的衍生物,能释放NO，舒张胃黏膜血管，对胃无刺激性。,二.苯胺类

5、,抑制中枢神经系统破坏血红素，氧化为高铁血红蛋白，使血红蛋白失去携氧能力,1866，退热冰水解，易虚脱致贫血,非那西汀,Phenacetin,拜耳，1887,乙酰化醚化,头痛发热,非那西汀Phenacetin的撤销,非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC片广泛应用肾毒性、致癌、视网膜毒性,Phenacetin的代谢,1.对乙酰胺基酚活性物质 2.对氨基苯乙醚-高铁血红蛋白 3.N-羟基苯胺衍生物-肾毒性、癌,1.,2.,3,扑热息痛Paracetamol,N-(4-羟基苯基)乙酰胺,强生，1893,Johnson-Johnson,Paracetamol的理化性质,白色结晶或结晶型粉末；无嗅；味微

6、苦。溶于乙醇和热水；略溶于水；,鉴别反应,1.本品结构中有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色。,鉴别反应,2.芳伯胺特征反应其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应，再与萘酚反应，呈红色。,稳定性与水解性,本品在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产物可氧化。故制剂及保存要注意。,对乙酰氨基酚的代谢,Paracetamol的药效与药理,解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用 抑制中枢PG前列腺素的合成，对外周PG合成的抑制弱治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤,泰诺,扑热息痛盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙酚马来酸氯苯那敏,解热镇痛减充血剂镇咳缓解过敏,Twin Drug/孪药,苯乐来（扑炎痛，

7、贝诺酯）,拼合原理:,把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用。,三、吡唑酮类,1.发现该类药物是在研究喹宁类似物时（偶然）发现的。1884年发现了安替比林（Antipyrine）具有解热、镇痛作用，并应用于临床，但由于毒性大，又被淘汰。,2.结构改造,氨基比林受吗啡结构中具有甲氨基的启发，在安替比林结构中引入二甲氨基得到了氨基比林(Aminopyrine).氨基比林解热镇痛作用比安替比林持久，对胃肠道无刺激性，曾广泛应用临床。但可引起白细胞减少及粒细胞缺乏等不良反应，现已被淘汰。,安乃近为了增加氨基比林的水溶性，将氨

8、基比林的二甲胺基中一个甲基换成亚甲基磺酸钠基团，得到水溶性的安乃近，可注射给药，其解热镇痛作用强而迅速，但仍会引起粒细胞减少，对造血系统毒性较大，美国FDA等已禁止使用。,安乃近白色或微黄色的结晶。水中易溶，乙醇中略溶。制成钠盐，水溶性增大。易氧化，水溶性放置后渐变成黄色，应避光密闭保存。该品起效快，强，适用儿童退热。适用于其他解热镇痛药难以控制的高热。长期服用会引起肾脏损害，粒细胞减少，药物热和过敏性皮疹。,第二节 非甾体抗炎药Nonsteroidal Antiinflammatory Agents,炎症是机体感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛。前列腺素（Prostaglandins）

9、是产生炎症的介质。当细胞膜受到损伤时，体内的花生四烯酸释放出来，经环氧合酶（COX）的作用转化为前列腺素。,非甾体抗炎药物的作用机理主要是抑制COX，减少前列腺素的合成，从而起到了抗炎的作用。这和肾上腺皮质激素类抗炎药的作用机制不一样。非甾体抗炎药主要用来治疗胶原组织疾病如风湿性、类风湿性关节炎，风湿热，骨关节炎，红斑性狼疮和强直性脊椎炎等疾病。,炎症的生理病理：炎症介质释放血管扩张毛细血管通透性和渗出液增加白细胞渗出，并趋化和吞噬结缔组织细胞增生,抗炎药的作用,治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。,风湿性关节炎,一种常见的急性或慢性结缔组织

10、炎症。反复发作并累及心脏。临床以关节和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛为特征。属变态反应性疾病。轻度或中度发热，游走性多关节炎，受累关节多为膝踝、肩、肘腕等大关节。,类风湿性关节炎,一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官，故又称为类风湿病。,类风湿性关节炎,是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属自身免疫炎性疾病。好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨

11、和骨骼肌的萎缩，极易致残。主要累及关节滑膜，其次为浆膜、心、肺及眼等结缔组织除关节病变外，还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围神经病变等。,风湿性关节炎和类风湿关节炎根本的区别：,发病情况不同：风湿性关节炎初发年龄以9-17岁多见，男女比例相当。类风湿关节炎以中年女性多见。病因不同：风湿性关节炎是链球菌感染造成，而类风湿关节炎是多种原因引起的关节滑膜的慢性类风湿症状,风湿性关节炎和类风湿关节炎根本的区别：,症状不同：风湿性关节炎常见累及大关节（膝关节、肘关节等），不造成关节畸形。还有环形红斑、舞蹈症、心脏炎的症状。类风湿关节炎往往侵犯小关节（掌指关节、指间关节、腕关节），

12、也会侵及其他大小关节，晚期往往造成关节畸形。还可出现类风湿结节和心、肺、肾、周围神经及眼的内脏病变。预后不同：风湿性关节炎治疗后关节无变形遗留。类风湿关节炎晚期会出现关节畸形。,临床用于抗炎的药,1.水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反应或造成凝血2.甾类40 年代：糖皮质激素，结构复杂，副作用严重3.非甾类抗炎药60年代：结构简单，安全性好；吡罗昔康、双氯灭痛、萘普生,抗炎药的分类,1.甾体类抗炎药：肾上腺皮质激素，长期使用会产生钠潴留，导致水肿，突然停药有反跳现象。2.非甾抗炎药:结构简单，易于合成；具有消炎、镇痛作用，但有胃肠道刺激。,非甾抗炎药的结构类型,1.3,5-吡唑烷二酮类2.芬那

13、酸类3.芳基烷酸类4.1,2-苯并噻嗪类5.其他类,一.吡唑酮类:,1946，瑞士科学家保泰松，酸性，抗炎活性治疗关节炎的一大突破。其解热镇痛作用不强，但却有良好的消炎镇痛作用，在临床上用为抗炎药,保泰松,具有较严重的胃肠道副作用影响肝脏和血象代谢物也有活性,羟布宗的开发,保泰松的代谢半衰期长72h,OH,羟基保泰松,酮基保泰松,羟布宗的药理与药效,风湿性和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性痛风胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤,理化性质,1.酸性,二.邻氨基苯甲酸类:芬那酸类,电子等排原理,芬那酸类药物,R1=R2=CI,R3=CH3 甲氯芬那酸R2=R3=CH3 甲芬那酸R

14、3=CF3 氟芬那酸R1=CI 氯芬那酸,甲氯芬酸甲芬酸氟芬酸氯芬酸,甲芬那酸Mefenamic acid,2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸,与水杨酸类药物相比无明显优势，且副作用较多，如胃肠道刺激、粒细胞缺乏、血小板减少性紫斑以及神经症状等，在临床上应用已大大减少。,甲芬那酸的理化性质,白色结晶，味苦无臭。乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶Mp.230-231C,甲芬那酸的代谢,葡醛酸酯,-OH,_COOH,甲芬那酸的药理及药效,风湿和类风湿性关节炎副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡,芬那酸类药物的构效关系-SAR,三、芳基烷酸类：,芳基乙酸类芳基丙酸类,1、芳基乙酸类,吲哚美

15、辛的发现,有些关节炎病人色氨酸代谢不正常,经三年，2000个化合物，350个吲哚类经临床计2300例的评价，66.5%有良好的疗效,吲哚美辛Indometacin,消炎痛,Indometacin理化性质,类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162C,Indometacin的代谢,10%,-OGlu,50%,-OH,酰胺水解,口服吸收迅速，2-3小时达峰值,Indometacin的药效,消炎镇痛-为保泰松的25倍：对炎症疼痛有显著的效果解热-强于阿斯匹林：癌症发热和其他不易控制的发热副作用大，30-50%胃肠道刺激和引起溃疡；头痛、眩晕和造血

16、系统损害；,吲哚美辛：,作用机制：不是对抗5-羟色胺，而是抑制前列腺素的合成对中枢神经系统影响大：精神抑郁，幻觉，精神错乱等。,吲哚美辛类的构效关系-SAR,舒林酸,抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果强于吲哚美辛,Prodrug,起效慢、作用时间长。副作用小，耐受性好。,双氯芬酸钠Diclofenac Sodium,2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠,双氯芬酸钠的理化性质,淡黄色结晶，无臭；易溶于水、乙醇；,双氯芬酸钠的药效,1974于日本上市,120个国家先后使用抗炎、解热和镇痛；镇痛活性为Aspirin的40倍，解热为350倍。用药剂量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小时达最高血浓副

17、作用小,Diclofenac Sodium的药理,细胞膜磷脂,花生四烯酸,环氧合酶,环内过氧化物,前列腺素PGE2PG,血栓素,脂氧酶,1,2,3,抑制AA的释放和再吸收抑制环氧酶系统3 抑制脂氧酶系统,白三烯,双氯芬酸钠的代谢,COX类型与作用,COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中,参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节;COX-2 需经诱导 各种损伤因子 细胞因子 生成蛋白酶，PG,致炎介质,炎症,COX-1：广泛分布各种组织中，正常情况下保持着稳定的水平，各组织产生的PG也保持着相对恒定的浓度，以保证细胞的正常活性。COX1组成性酶。COX-2：在机体组织内分

18、布很少，但在风湿性关节炎的病人的滑液中可测到，其基因可因细胞因子、细菌毒素、致炎物质刺激而突然表达。COX2为诱导性酶。,非甾体抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用，而且这种副作用与抗炎作用是平行的。原认为与酸性的药物对胃部的刺激有关，但作成非酸性前药或用制剂的方法改变吸收部位，都只能部分地减少这些副作用。,现代的研究认为药物被吸收后全身分布，在抑制炎症部位的前列腺素的合成的同时，也抑制了胃粘膜中前列腺素的合成。前列腺素对动物和人体的胃酸分泌有很强的抑制作用，可保护胃粘膜。故长期大剂量使用非甾体抗炎药，会使胃酸分泌过多，导致溃疡甚至出血。,2、芳基丙酸类：布洛芬的开发,4-异丁基苯乙酸,布洛芬的开

19、发,-甲基，消炎作用增强，毒性减小,布洛芬Ibuprofen,2-（4-异丁基苯基）丙酸,Ibuprofen性质,白色结晶性粉末，有异臭，无味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；结构:S(+)R(-),Ibuprofen代谢,代谢：异丁基氧化1小时达峰值，广泛分布，t1/2=24h S(+)R(-)，体内可转化，1994年S(+)上市,-OH-COOH,布洛芬的代谢,Ibuprofen药效,治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；解热和镇痛；-为阿斯匹林的16-32倍；胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；轻度消化不良，皮疹；,布洛芬的衍生物,布洛芬的衍生物,芳基丙酸类的构效关系-SAR,萘普生 N

20、aproxen,萘普生 Naproxen性质,溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立体结构：S(+),胃肠道刺激性：,较强：阿司匹林、吲哚美辛等中等：萘普生等较小：舒林酸等,萘普酮Nambumetone,非酸性的NSAIDs代谢为乙酸类化合物选择性好,萘丁美酮是非酸性的前体药物。经小肠吸收，在肝脏首过代谢为类似萘普生的活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸，故将其列为芳基乙酸类药物。该代谢物对环氧合酶-2（COX-2）有选择性抑制作用。,构效关系,1、羧基是抗炎的活性基团；2、有一个平面的芳香环或芳杂环；3、芳环上可以引入另一个疏水性基团。,四.苯并噻嗪类,1,2-苯并噻嗪类昔康类oxicam:长效消

21、炎镇痛药,已上市的1,2-苯并噻嗪类 药物,吡罗昔康Piroxicam,炎痛昔康,Piroxicam理化性质,类白色和微黄绿色结晶，无臭无味；溶于氯仿，不溶于水，在酸中溶解，碱中略溶；,Piroxicam药效,口服吸收完全，对风湿性与类风湿性关节炎疗效与阿斯匹林、吲哚美辛和萘普生相等不良反应小，患者耐受性良好用药剂量小，作用时间长；20mg,1qd,美洛昔康,美洛昔康具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较好的抗炎作用和较少的胃肠道和肾脏的副作用。,1,2-苯并噻嗪类药物的结构特征,统计每年需开关于

22、非甾体抗炎药物的处方约：7亿30%40%会产生胃肠道副作用10%的患者需停药20000人死亡100000人需住院治疗,近年来发现，环氧合酶COX有两种形式（同功酶）存在，即COX-1和COX-2，它们的作用不一样。COX-2是一个诱导酶，在炎症部位被诱导使活性增高，从而使炎症组织的前列腺素含量增加，产生炎症。,研究选择性的抑制COX-2的非甾体抗炎药则能避免药物对胃肠道的副作用，现已有选择性的抑制COX-2的药物上市，如赛利昔布（Celecoxib）和罗非昔布（Rofecoxib）。赛利昔布对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍。据报导其胃肠道的副作用与安慰剂相当。,赛利昔布,罗非昔布

23、,塞利昔布(Celecoxib),治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。,罗非昔布(Rofecoxib),用于骨关节炎的治疗。未见胃肠道副作用的报道。,思考题,试写出阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、比洛昔康的结构、化学名及临床用途。阿司匹林的临床用途及副作用有哪些？如何对其进行结构改造？,思考题,简述非甾体抗炎药的作用机制叙述芳基丙酸类抗炎药的构效关系阿司匹林的合成,一、单项选题：,1 下列环氧酶抑制剂，哪个对胃肠道的副作用较小a.布洛芬 b.双氯酚酸 c.塞利西布 d.萘普生 e.酮洛芬2 下列非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物具有抗炎活性a.布洛芬 b.双氯酚酸 c.塞利西布 d.萘普生 e.保泰松,一、单项选题：,3下列非甾体抗炎药物中哪个是前药？a.萘普酮 b.双氯芬酸钠 c.塞利西布 d.萘普生 e.阿司匹林4临床上使用的布洛芬为何种异构体a.左旋体 b.右旋体 c.内消旋体 d.外消旋体e.30%的左旋体和70%右旋体混合物。,一、单项选题：,5设计吲哚美辛的化学结构是依于a.组胺 b.5-羟色胺 c.慢反应物质 d.赖氨酸 e.组胺酸6芳基丙酸类药物最主要的临床作用是a.中枢兴奋 b抗癫痫 c降血脂 d抗病毒 e消炎镇痛,THANKS,谢谢大家！,