药物化学抑制中枢神经系统的药物.ppt

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1、抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药和精神障碍治疗药,Sedative-hypnotics,Antiepileptics and Psychotherapeutic Drugs,第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节 抗癫痫药 Antiepileptics第三节 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs,对中枢神经系统的作用具有由量变到质变的变化。小剂量时能使过度的兴奋恢复到正常，称为镇静作用；中剂量时能诱导、加深和延长睡眠，称为催眠作用；较大剂量时能解除骨骼肌强烈的抽搐，称为抗惊厥作用；大剂量时能使意识感觉消失，但易恢复，称为麻醉作用；中毒

2、剂量时能使机能活动停止不易恢复，称为麻痹作用。作用机理：阻断脑干网状结构上行激活系统对大脑皮质的激醒作用，抑制弥散性扩散，随药物剂量大小，抑制程度的浅深而出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉和麻痹作用。也有人认为亦具有直接抑制大脑皮质的作用。,镇静催眠药,镇静催眠药 Sedative-hypnotics,苯二氮卓类药物 Benzodiazepines巴比妥类药物 Barbiturates其它类药物,1.苯二氮卓类药物 Benzodiazepines,发展及结构类型构效关系作用机制体内代谢理化通性代表药物：地西泮,1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型,1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、

3、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。,1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型,氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（60年），副作用小，其发现纯属偶然,目标产物,误认产物,1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型,经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物,1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型,在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强,1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型,在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强

4、,咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam,1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型,在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物,1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型,以噻吩代替苯环，保留安定作用,苯二氮卓类药物的结构类型,2).苯二氮卓类药物的构效关系,A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降,2).苯二氮卓类药物的构效关系,B环（1）是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降,2).苯二

5、氮卓类药物的构效关系,B环（2）3位引入羟基使毒性下降 4,5位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性,2).苯二氮卓类药物的构效关系,C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、3或4位，均使活性降低,3).苯二氮卓类药物的作用机理,中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体与GABA受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GAB

6、A与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。,苯二氮卓受体拮抗剂,用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除,氟马西尼 Flumazenil 单独使用无活性,4).苯二氮卓类药物的体内代谢,5).苯二氮卓类药物的理化通性,空气中稳定，酸、碱中受热水解,6).苯二氮卓类药物的代表药物,地西泮 Diazepam口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性,Chemical name of Diazepam,7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin

7、-2-one,3H-or 1H-1,4-Benzodiazepine,1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-,6).苯二氮卓类药物的代表药物,Diazepam的合成路线,镇静催眠药 Sedative-hypnotics,苯二氮卓类药物 Benzodiazepines巴比妥类药物 Barbiturates其它类药物,2.巴比妥类药物 Barbiturates,结构分类理化通性构效关系体内代谢代表药物：苯巴比妥,1).巴比妥类药物的结构,巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturate

8、s,2).巴比妥类药物的分类（1）,2).巴比妥类药物的分类（2）,2).巴比妥类药物的分类（3）,2).巴比妥类药物的分类（4）,3).巴比妥类药物的理化通性,互变异构性酸性易水解性,巴比妥类药物的互变异构,内酰胺 Lactam 内酰亚胺 Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim,巴比妥类药物的酸性,巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。,巴比妥类药物的不稳定性,易水解开环

9、，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速,+CO2,4).巴比妥类药物的构效关系,酸性解离常数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响,酸性解离常数对药物作用的影响药物一般以分子形式透过生物膜,以离子形式发生药理作用,因而要求有一定的 解离度,脂水分配系数对药物作用的影响（1）,lgP值2.0的药物，易于透过血脑屏障5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4 10，最好7 8烯烃取代，体内易氧化，作用时间短引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失,脂水分配系数对药物作用的影响（2）,酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性

10、，故起效快作用短；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失,5).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）,5位取代基的生物氧化（1）,4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）,5位取代基的生物氧化（2）,4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）,5位取代基的生物氧化（3）,4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）,酶促水解开环,4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）,脱硫,4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）,N脱烃

11、基,巴比妥类药物的使用限制,疗效确实，生产简便，历史悠久停药反跳成瘾性肝酶诱导活性，耐药性过量引起中毒，甚至死亡,镇静催眠药 Sedative-hypnotics,苯二氮卓类药物 Benzodiazepines巴比妥类药物 Barbiturates其它类药物,3.其它类镇静催眠药（1）,醛类：水合氯醛氨基甲酸酯类喹唑酮类,3.其它类镇静催眠药（2）,内源性促睡眠物质促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide,DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu褪黑素 Melatonin,第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics

12、第二节 抗癫痫药 Antiepileptics第三节 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs,癫痫（epilepsy）即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0，年发病率为28.8/10 万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。,1、大发作（羊痫风）：意识突然丧失，发出尖叫声，跌倒在地，全身抽搐（惊厥

13、），口吐白沫，瞳孔扩大，面色苍白后转为青紫，因呼吸肌痉挛而致呼吸暂停等。抽搐13分钟后停止，意识恢复或转入沉睡，12小时后苏醒。若大发作连续出现，病人持续昏迷，则称为癫痫持续状态，危险性甚大，须迅速控制。2、小发作：（1）失神小发作：主要表现为短暂的意识丧失，突然停止活动，瞪目直视癫痫病人，手中持物落地，但不发生抽搐，持续数秒后迅速恢复常态，一日可发作数十次不等，多见于儿童。（2）肌阵挛性小发作：表现短促（12秒）的双侧肌肉阵挛，多见于颈部、上肢、躯干的屈曲肌，偶见全身，导致倾跌。,抗癫痫药 Antiepileptics,巴比妥类及其同型物乙内酰脲类及其同型物苯二氮卓类二苯并氮杂卓类脂肪羧酸类

14、氨基酸类其它类型,1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）,苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作 过量引发惊厥,甲苯比妥 Mephobarbital 1935年,美沙比妥 Metharbital 1952年,1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）,苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮 Primidone 1954年上市 毒性降低 抗惊谱广,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）,乙内酰脲类 Hydantoins,苯妥因（钠）Phenytoin(sodium)1938年上市 大发作，精神运动型发作 诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作 消化系统

15、、神经系统、造血系统毒性,美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin 1947年 1957年,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）,噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones,三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮 Paramethadione 1946年 1949年 小发作 肝、肾、骨髓毒性大,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）,丁二酰亚胺类 Succinimides,苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide 1953年 1957年,乙琥胺 Ethosuximide 1960年 小发作首选,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）,开环

16、类似物,苯乙酰脲 Phenacemide 1951年,3、苯二氮卓类抗癫痫药,地西泮 Diazepam 氯巴詹 Clobazam硝西泮 Nitrozepam 难治性癫痫氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮 Lorazepam癫痫持续状态，咪达唑仑 Midazolam,4、二苯并氮杂卓类抗癫痫药,卡马西平 奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine1974年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性,5、脂肪羧酸类抗癫痫药,丙戊酸钠 丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide1978年，广谱低毒增加脑内GABA浓度,

17、6、氨基酸类抗癫痫药（1）,GABA体内生物合成及代谢,6、氨基酸类抗癫痫药（2）,拟GABA药物,卤加比 Halogabide 加巴喷丁 Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调,Halogabide的脑内代谢,6、氨基酸类抗癫痫药（3）,GABA氨基转移酶抑制剂,氨己烯酸 Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫,7、其它类型抗癫痫药（1）,GABA再摄取抑制剂,抑制兴奋性氨基酸释放,7、其它类型抗癫痫药（2）,抗癫痫药的临床应用,第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节 抗癫痫药 Antiepileptics第三节 精神障碍治疗药 Psychotherap

18、eutic Drugs,发展历史,20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药,发展历史,1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1954年“神奇的药

19、物”眠尔通，第一棵“摇钱树”1960年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的,精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs,一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）二、抗焦虑药 Antianxiety drugs三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药 Antimanic drugs,抗精神病药又称强安定药或神经阻滞剂（Neuroleptic）。是一组用于

20、治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。,一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-1（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）,吩噻嗪类 Phenothiazines噻吨类 Thioxanthenes丁酰苯类 Butyrophenones二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines,一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-2（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）

21、,苯酰胺类 Benzamides二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines氢化吲哚酮类 Hydroindolones,1、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药,1)、结构及作用2)、构效关系3)、体内代谢4)、稳定性5)、代表药物：盐酸氯丙嗪,1)、吩噻嗪类药物的结构及作用,由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药,异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物,2)、吩噻嗪类药物的构效关系（1）,吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 Cl C

22、OCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐,2)、吩噻嗪类药物的构效关系（2）,烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强,2)、吩噻嗪类药物的构效关系（3）,吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类,与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 立体专属性：B区 C区 A区 B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体,

23、一般左旋体作用右旋体,与多巴胺受体结合：,C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠 A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应,3)、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）,5)、吩噻嗪类药物的稳定性,吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应,2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（1）,2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病

24、药（2）,几何异构体：侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）活性一般 cis trans,3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（1）,3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（2）,3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（3）,3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（4）,丁酰苯类药物的构效关系,4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（1）,4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（2）,

25、5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（1）选择性多巴胺D2受体拮抗剂,5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（2）选择性多巴胺D2受体拮抗剂,6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines,7、氢化吲哚酮类 Hydroindolones抗精神病药,8、抗精神病药新进展降低毒副作用（1）,8、抗精神病药新进展降低毒副作用（2）,抗精神病药基本结构,精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs,一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophreni

26、c drugs）二、抗焦虑药 Antianxiety drugs三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药 Antimanic drugs,抑郁症是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，严重者可出现自杀念头和行为。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。抑郁症至少有 10%的患者可出现躁狂发作，此时应诊断为双相障碍。另外我们常说的抑郁症，其实是指临床上的重症抑郁症（major depression），人群中有16%的人在一生的某个时期会受其影响。患抑郁症除了付出严重的

27、感情和社会代价之外，经济代价也是巨大的。据世界卫生组织统计,抑郁症已成为世界第4大疾患,预计到2020年,可能成为仅次于冠心病的第二大疾病,迄今为止，抑郁症病因与发病机制还不明确，也无明显的体征和实验室指标异常,概括的说是生物、心理、社会（文化）因素相互作用的结果。也正因为抑郁症目前病因不明，有关假说很多，比较常见公认的病因假设包括：（1）遗传因素：大样本人群遗传流行病学调查显示，与患病者血缘关系愈近，患病概率越高。一级亲属患病的概率远高于其他亲属，这与遗传疾病的一般规律相符。（2）生化因素：儿茶酚胺假说：主要指抑郁症的发生可能与大脑突触间隙神经递质5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）

28、的浓度下降有关；由于很多抗抑郁剂，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或者选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)等使用后，虽然大脑突触间隙这些神经递质的浓度很快升高，但抗抑郁的效果一般还是需要2周左右才会起效，因此又有了5-HT和NE受体敏感性增高（超敏）的假说；（3）心理社会因素：各种重大生活事件突然发生，或长期持续存在会引起强烈或者（和）持久的不愉快的情感体验，导致抑郁症的产生。,三、抗抑郁药 Antidepressant drugs,去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors5羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin

29、-reuptake inhibitors单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants,1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）1,1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂2,1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂3,2、5羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors1,2、5羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors2,3、单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors1,3、单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxid

30、ase inhibitors2,选择性MAOA可逆抑制剂,4、非典型的抗抑郁药Atypical antidepressants1,4、非典型的抗抑郁药Atypical antidepressants2,本章要求1,掌握镇静催眠药的主要类型及作用特点苯二氮卓类药物的结构类型及构效关系巴比妥类药物的性质、代谢与作用的关系抗癫痫药的主要结构类型及临床应用地西泮、苯巴比妥、苯妥因钠、乙琥胺、氯丙嗪的结构、性质及应用地西泮的化学合成,本章要求2,熟悉抗精神病药的主要类型吩噻嗪类药物的构效关系艾司唑仑、卤加比、氨己烯酸的结构、作用及应用了解抗抑郁药的主要类型唑吡坦、卡马西平、丙戊酸钠、氟哌啶醇、阿米替林的结构及应用,