药物化学4镇痛药.ppt

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1、镇痛药,（Analgesics）,镇痛药,镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导的药物。临床用于锐痛-严重的创伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛。严重的副作用：呕吐、便秘、成瘾性、产生欣快幻觉、耐受性、呼吸抑制阿片样镇痛药（Opioid Agents）通过与体内的阿片受体(Opioic receptor)结合呈现镇痛及多种药理作用，连续使用易产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大，因此也称为麻醉性（或成瘾性）镇痛药(Narcotic analgesics)。受国家颁布的麻醉药物管理条例管理。,镇痛药包括阿片生物碱中的主要成分吗啡

2、，对吗啡进行结构修饰或结构简化发展的合成镇痛药及体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质。它们通过与体内存在的阿片受体（、等）结合呈现镇痛及多种药理作用。又称为阿片类镇痛药物（Opioid Analgesics）Mu（）受体：1 镇痛 2 呼吸抑制 Kappa（）受体：镇痛 Delta（）受体：多种作用（镇痛、呼吸抑制、成瘾性等）,Pain is a complex subjective sensation，and a kind of protective response when organism suffer the nociceptive stimulus;Pain is also th

3、e basis for the doctors diagnosing diseases。It usually accompany anxiety,dread,horror,discomfort and so on,to cause the patients disorder,even shock。Acute pain that has been made a definite diagnosis,should use analgesics immediately;But it is inadvisable to use narcotic analgesics when a pain hasnt

4、 been certified，in order to avoid misdiagnosis.,Opium 鸦片（从罂粟中提取出来的生物碱）Opiate 鸦片剂（纯的生物碱，例如吗啡）Opioid 阿片类药物 合成或天然化合物，具有吗啡类似作用,It has been know for centuries that extracts of the opium poppy can be used to relieve pain and treat diarrhea。In 1806,Morphine was first isolated from the juice of the opium po

5、ppy by German pharmacist Friedrich Sertrner；During the 1950s,a series of morphine-like potent analgesics were synthesized,such as pethidine,methadone,etorphine,fentanyl.,阿片生物碱类,镇痛药 阿片生物碱类 罂粟(poppy）,Fresh capsule of opium poppy,Cut capsule showing latex exuding from cut,镇痛药 阿片生物碱类 罂粟(poppy）,一、天然活性成分,

6、吗啡的发现,公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病1806年，德国人Serturner(塞脱纳)从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡1925年才阐明其化学结构1952年全合成成功1968年证明其绝对构型。,吗啡的化学结构,含5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式,吗啡的立体结构,非天然的吗啡异构体的立体结构,吗啡差向异构体的立体结构,吗啡的化学结构特征,3-酚羟基：具弱酸性，易氧化6-醇羟基：中性，易脱水醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水N-CH3：碱性，可用于成盐7,8-双键：可用于还原成饱和环,吗啡的氧化（双吗啡）,

7、产生原因是由于酚羟基在光照或金属离子催化下以及氧气存在下产生自由基而形成，毒性较大。避光，隔绝空气储存。,吗啡的脱水重排（阿朴吗啡）,可兴奋中枢的呕吐中枢，起到催吐作用,Metabolism of morphine and codeine,吗啡的药理作用,镇痛10mg,镇咳；欣快感，成瘾性，呕吐，便秘，耐药性，呼吸抑制，很强的戒断症状；一次5-10mg,一天少于15mg；,镇痛药 阿片生物碱类 吗啡 不良反应,不良反应,反复应用（一般剂量连用1周左右）引起成瘾！,镇痛药 阿片生物碱类 成瘾性,镇痛药 阿片生物碱类 成瘾性,戒断综合症状 SYMPTOMS OF WITHDRAWAL,腹泻,出汗,

8、抑郁,震颤,衰弱,肌痉挛,寒战,渴求药物,头痛、,毒品的概念 毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。毒品的特征 一般说来，毒品具有以下的共同特征：有一种不可抗拒的力量强制性地使吸食者连续使用该药，并且不择手段地去获得它；连续使用有加大剂量的趋势；对该药产生精神依赖性及躯体依赖性，断药后产生戒断症状(即断药后会出现“脱瘾”症状)；对个人、家庭、社会都会产生危害性结果。联合国麻醉药品委员会将毒品分为六大类：吗啡型药物，包括鸦片、吗啡、可待因、海洛因和罂粟植物等最危险的毒品；可卡因和可卡叶；大麻；安非他明等人工合成兴奋剂

9、；安眠镇静剂，包括巴比妥药物和安眠酮；精神药物，即安定类药物。,即使是一次使用毒品,也会改变脑功能,科学家发现,一次使用可卡因就能改变脑部的神经传导,这可以用细胞水平的研究来帮助解释为什么偶尔使用毒品后会出现难以抗拒的再次用药的冲动。加利福尼亚的研究人员在2001 年5 月31 日的Nature 杂志中报道,一次注射可卡因导致大、小鼠脑部腹侧被盖区持续长时间(5-10 天)增加兴奋性突触传导。可以改变神经活性,包括涉及学习和记忆的很多脑区。这一研究结果的意义在于,一次性使用可卡因改变了细胞的正常适应学习的机制。这或许能够帮助解释可卡因能够改变脑区有关奖赏系统,导致强烈药物渴求行为的“能力”。这

10、不仅在成瘾早期是重要的,而且可以帮助解释复吸的神经基础。NIDA 所长Leshner 认为,发现可卡因对脑部记忆和学习通路的影响,可以帮助人们解释从偶尔使用毒品到成瘾的转变。这一研究强调,即使是尝试可卡因或其它毒品,也是十分危险的。,二、吗啡的结构改造,吗啡的构效关系,酚羟基被醚化，酰化活性及成瘾性均下降。羟基被烃化，酯化，氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加。双键可被还原，活性及成瘾性均增加。N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂。,吗啡3位酚羟基醚化,吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低,临床上主要用于镇咳和中等疼痛止疼。甲基化得到可待因（Codeine)乙基化得到乙

11、基吗啡（Ethylmorphine）,可待因 R=CH3 乙基吗啡 R=C2H5,吗啡6位醇羟基,吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成瘾性加强。甲基化后称为异可待因（Heterocodeine，5倍）镇痛作用增强，但因惊厥和毒性作用强，无药用价值。将吗啡分子中两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin，2.4倍）镇痛作用强于吗啡。,吗啡6位醇羟基,异可待因 R=Me 5倍6-乙酰吗啡 R=Ac 4倍,吗啡6位醇羟基,其他部位的修饰,将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮（Hydromorphinone），镇痛作用为吗啡810倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到

12、氢可酮（Hydrocodone）。在氢吗啡酮分子中14位引入羟基称为羟吗啡酮（Oxymorphone）镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；将羟吗啡酮的3位羟基甲基化得到羟考酮（Oxycodone）,其他部位的修饰,氢吗啡酮：R=H，镇痛作用为吗啡810倍；氢可酮:R=Me；,其他部位的修饰,羟吗啡酮,R=H,镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；羟考酮,R=Me,吗啡的N-CH3,吗啡的N-CH3去除后活性丧失；将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低；用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，只有N-苯乙基去甲吗啡（N-Phenylethylnormorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。用烯丙基、

13、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂。,激动剂转成为拮抗剂,临床上用于吗啡类药物中度的解救。纳络酮是吗啡受体的拮抗剂，是吗啡类药物中毒的解毒剂。临床上主要用于麻醉性镇痛药过量的解毒剂,从蒂巴因的结构修饰,以蒂巴因（天然阿片的成分之一）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应，生成的化合物，其镇痛作用与吗啡相当,从蒂巴因的结构修饰,将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应，生成的化合与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇，镇痛作用均大于吗啡，且随碳链R延长而增大，R为正丙基时镇痛作用最强，碳链再增长时，作用减弱,埃托啡（Etorphi

14、ne）和二氢埃托啡（Dihydroetorphine）,埃托啡作用比吗啡强1000倍，常被兽医用作大象、犀牛等大型动物的镇静剂,三、吗啡结构的简化和合成镇痛药,吗啡喃类化合物,吗啡分子中去掉E环（呋喃环）后的衍生物 吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和一定的依赖性对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡喃吗啡喃的结构比吗啡简单，更容易合成,左啡诺（Levorphanol），镇痛作用约为吗啡的6倍,布托啡烷（Butophanol）是受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用,苯吗喃类化合物,吗啡分子中去掉C、E环后的衍生物C、E环不是镇痛活性所必需的镇痛活性和成瘾

15、性并不一定共存苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性苯吗喃的结构比吗啡简单，更容易合成,非那左辛（Phenazocine）为受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍,喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）是第一个非麻醉性镇痛药。具有激动-拮抗双重作用，为受体激动剂，对受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药。,喷他佐辛的合成,4-苯基哌啶类化合物(4-phenylpiperidines),Removing rings B,C of MorphineRings B,C are not essential for analgesic activityPiperidine an

16、algesics are faster acting and have shorter durationPiperidines retain side-effects such as addiction and depression of the respiratory centre,盐酸哌替啶,Pethidine,度冷丁,白色结晶，mp.186-190溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚；水溶液成酸性,常温下稳定但易吸潮PH4,酯键水解;加Na2CO3,游离碱,mp.30-31C，由于首过效应，生物利用度低，50%，注射使用剧烈疼痛的镇痛：成瘾性低，产生较慢，渐已取代吗啡麻醉前给药及人工冬眠主要副

17、作用：眩晕、口干、恶心及心悸等；久用成瘾；大剂量明显抑制呼吸,Pethidine的合成,枸橼酸芬太尼,芬太尼为强效镇痛药，适用于各种剧痛。由于其镇痛活性很强，以至于后期用做麻醉药。,枸橼酸芬太尼的合成,枸橼酸芬太尼的合成,4,4-disubstituted fentanils,阿芬太尼（Alfentanil，8-29），舒芬太尼（Sufentanil，8-30）卡芬太尼（Carfentanil，8-31）,在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常

18、用于手术中辅助麻醉。,瑞芬太尼（Remifentanil）,新的选择性受体激动剂，作用强于阿芬太尼1530倍。镇痛作用发生快，但是由于分子结构中的酯键在体内迅速被非特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此作用时间短促，无累积性阿片样效应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。,羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）,是我国发现的一个强效镇痛剂，其镇痛作用为芬太尼的58倍，为吗啡的15 000多倍，本品是研究镇痛机理和药物-受体相互作用的工具药物,俄罗斯用了什么“神秘气体”,上月发生的莫斯科人质事件中，一种“神秘气体”彻底制服了车臣恐怖分子，但俄罗斯方面也付出了惨重的

19、代价。11月7日，莫斯科市检察院宣布，死亡的人质人数达128人之多。那么，这种“神秘气体”的准确成分到底是什么？据俄罗斯官方解释，解救人质时使用的气体是芬太奴（fentanyl）的衍生物这是一种快速麻醉剂和强效止痛剂，一般情况下不会致人死亡。然而，对这一解释，许多科学家心存疑问。一些科学家认为，如果仅仅是芬太奴衍生物，恐怖分子和人质恐怕不会在极短的时间内失去知觉，也不会有那么多人质死亡。“尽管芬太奴的作用比吗啡强得多，”加拿大萨斯喀彻温大学的化学家罗纳德。萨瑟兰说，“但它不太可能产生那么大的效力。”他推测，俄罗斯方面可能使用了一种效力更为强大的化合物，例如埃托啡（etorphine）。埃托啡是

20、吗啡的衍生物，其作用比吗啡强1000倍，常被兽医用作大象、犀牛等大型动物的镇静剂。德国科学家则声称，解救人质时使用的气体至少还包括另外一种化合物氟烷（halothane）。人质被解救以后，有两名德国幸存者的血样和尿样在24小时之内被送到了慕尼黑。德国慕尼黑工业大学的毒物学家托马斯。齐克尔说：“我们可以100地确认，我们鉴定出了氟烷。”氟烷也是一种麻醉剂，在西方已不多见，但在俄罗斯仍然广泛使用。,来源:南方周末 时间:2002-11-16,但也有科学家认为，俄罗斯的官方解释是可信的。俄罗斯圣彼得堡健康委员会的首席毒物学家乔治。利瓦诺夫说，“选择芬太奴不是偶然的。”如果应用得当，芬太奴衍生物对人的

21、影响只会持续几分钟，然后就会在人体内迅速、完全地分解。正因为芬太奴衍生物会在人体内快速分解，德国科学家无法从两名德国人质的血样和尿样中检出芬太奴衍生物。另外，俄罗斯目前并未透露芬太奴衍生物的具体名称，而芬太奴有几百种衍生物，如果一一甄别，血样和尿样根本就不够用。据美国科学杂志报道，德国科学家于是又将目光放在了两位德国人质的衣服和鞋子上面，希望从中找到残留的芬太奴衍生物。莫斯科人质事件中究竟使用了什么化合物，科学家们大概还会争论下去。但是，英国自然杂志称，在一个封闭的剧场中，人质已经非常虚弱的情况下，不管使用何种成分的高效麻醉剂，都是非常危险的。美国桑迪亚国家实验室的艾伦。泽利柯弗说：“氟烷也好

22、，芬太奴也好，都会带来可怕的后果。而俄罗斯领导层或许认为这不会对人质造成大的伤害，有这种想法真是奇怪。”当然，他也承认，在人质事件中，俄罗斯并没有多少选择余地。“神秘气体”是否违反化学武器公约，专家们的意见也出现了分歧。化学武器公约禁止在任何军事行动中使用有毒化合物，但允许在执法行动如控制国内骚乱时使用一些化合物。俄罗斯和美国都在1997年批准了这一公约。一些人认为，根据公约，应当只有极少数的化合物如催泪气体能够被使用。美国一个反对非致命武器研制、名为“阳光计划”的组织称，像莫斯科人质事件中的“神秘气体”应在禁用之例。但也有人不同意这种观点。,生物和化学武器专家、美国哈佛大学的马修梅塞尔森说：

23、“我不认为俄罗斯违反了什么。”位于海牙的化学武器公约秘书处则表示，他们正在等待俄罗斯的解释。美国并没有对俄罗斯使用“神秘气体”提出批评。分析人士指出，一方面是因为美国希望在打击伊拉克的问题上寻求俄罗斯的支持，另一方面是因为美国自己也处在一个类似的灰色地带五角大楼自1996年启动的非致命武器联合计划中，研究对象就包括安定等镇静药。“神秘气体”实际上是一种非致命武器。从理论上讲，非致命武器可以使对方失去活动能力，但不会置人于死地。如今，非致命武器已经远不像催泪弹那么简单。以美国为例，军方研制出的一种微波武器，足以使车辆或船只丧失战斗力。11月4日，就在莫斯科人质事件发生之后不久，美国科学院发布了一

24、份报告，认为美国在非致命武器研究上进展太慢，呼吁当局加大投入，以适应“反恐、禁运、维和的需要”。,苯基丙胺类（Phenylpropylamines）,Removing ring B,C,D and EComparable in activity to morphineOrally active and side-effects less than that of morphineAs a substitute for morphine in order to wean off these drugs.,美沙酮（Methadone）,含有一个手性碳，左旋体活性是右旋体的20倍口服和注射同样有效适

25、用于创伤、手术和晚期癌症等所致的剧痛治疗吸毒成瘾者（脱瘾疗法）,右丙氧芬（Propoxyphene),成瘾性很小的镇痛药，适用于由慢性病引起的疼痛。,氨基四氢萘类,地佐辛（Dezocine）属氨基四氢萘类，化学结构为吗啡A、B环类似物，具有激动-拮抗双重作用。部分激动受体、对受体作用弱、对受体有激动作用。能缓解术后疼痛，其镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当。,环己烷衍生物类,盐酸曲马多(tramadol hydrochloride)为环己烷类衍生物的代表性药物，曲马多的作用机理还未完全研究透彻，不过主要机理是对去甲肾上腺素和血清张力素系统及-阿片受体激动作用进行调变。,四、内源性镇痛物

26、质,（Endogenic Analgesics）,Endogenic Analgesics,吗啡通过作用于中枢神经系统缓解疼痛，但吗啡为外源性物质。1973年以实验证实了鼠脑中存在阿片受体，提示体内存在内源性配体。之后从哺乳动物脑中分离出两个具有吗啡样镇痛活性的多肽，称为脑啡肽(Enkephlin)。,脑啡肽（Enkephaline）,Metenkephalin H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH Leuenkephalin H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OHPentapeptide,possess all morphine like properties,exis

27、t in all animals including humans,它们在体内易被肽酶水解失去活性，不能用于临床。,内啡肽（Endorphin）,H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-5 10Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-15 20Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly-OH 25 30,强啡肽（Dynorphin）,H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-5 Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-

28、Gln-OH 10 15Most potent among natural peptides,脑啡肽类似物(Analogues of enkephalins),Agonists and a little activity H-L-Tyr-Gly-Gly-L-Phe-L-Met-OH Orally active 美克法胺 H-L-Tyr-D-AA-Gly-(N-Me-)L-Phe-L-Met-NH2,(1,4位氨基酸不变）,五、阿片受体模型,（Models of the Opioid Receptor),Beckett-Casy Hypothesis,Beckett-Casy Hypothesi

29、s,New model for analgesics,A.脑啡肽或内啡肽与阿片受体相互作用B.吗啡与阿片受体相互作用C.哌替啶衍生物与阿片受体相互作用,阿片受体,存在,和三种受体 Mu（）受体：1 镇痛 2 呼吸抑制 Kappa（）受体：镇痛 Delta（）受体：多种作用（镇痛、呼吸抑制、成瘾性等）,Receptor,Open up an ion channel in the cell membranePotassium ions can flow out of the cellDecrease in neurone excitabilityAlso decreases the influx

30、of Ca2+in to the nerve terminal to reduces neurotransmitter release,Receptor,Directly associated with a calcium channel Binding to the receptor to close the calcium channelInhibiting all pain messages,Receptor,No ion channel involvedWhen the receptor is activated,it probably changes shape and leads to a change in the shape of the cyclase enzyme to close down the active site.,