药物化学10性激素和肾上腺皮质激素.ppt
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1、第十章性激素和肾上腺皮质激素(Sex Hormones and Adrenocorticoids),第一节 概述,甾体激素,包括肾上腺皮质激素和性激素。甾体激素,是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质,具有重要的医药价值。-在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。,发展历程,30年代,起步阶段,从腺体中获得雌酮(1932年)、雌二醇(1932年)、睾酮(1935年)、皮质酮(1939年)等纯品。之后阐明了其化学结构。40至50年代,研究高潮。,结构、立体化学和分类,5 系 5 系,反式-反型-反式-反型-反式,顺式-反型-反式-反型-反式,5
2、-系构象式,5-系构象式,甾类药物的基本母核,甾体药物的分类雄性激素雌性激素孕激素,性激素,盐皮质激素糖皮质激素,肾上腺皮质激素,17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮,甾类药物的命名,孕甾-4-烯-3,20-二酮,17-羟基-6-甲基孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮醋酸酯,19-去甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯,17,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯,雌二醇,雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇,第二节 雄性激素及蛋白同化激素(Androgens and Anabolic Agents),概述 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。-雄性副性征。
3、-促进蛋白质合成。内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成。1889年,服用睾丸提取物后精力充沛,工作效率提高。1935年,David从公牛睾丸中分离得到睾酮,1吨公牛睾丸只得到270mg睾酮。,睾酮,睾酮口服易吸收,但在肝脏迅速被灭活,所以口服实际无效。怎样改进?,睾酮的结构修饰,一、酯化,1、酯化后不易代谢,稳定性 提高 2、酯化后脂溶性增加,长效,二、17-烃基的引入,结论:甲基睾丸素可以口服原因:改变17-羟基的性质 仲醇 叔醇,蛋白同化作用,指可以促进蛋白质合成,减少蛋白质分解代谢,使体重增加,肌肉发达,同时促进钙、磷的吸收,促进骨细胞间质形成,加速骨钙化。睾酮曾作为同
4、化激素用于临床,但有很强的雄激素活性,不是理想的同化激素。,蛋白同化激素,1、2-取代甲基睾酮类,羟甲烯龙同化活性:3倍雄激素活性:1/2,司坦唑醇同化活性:30倍,2、19-去甲基睾丸素类,苯丙酸诺龙肌注同化激素,诺乙雄龙,乙烯雌醇,雄激素拮抗剂(目的:降低体内雄性激素的水平),1、抗雄激素(与DHT竞争雄激素受体),环丙孕酮,奥生多龙,2、雄激素生物合成抑制剂(5-还原酶抑制剂),通过对酶的抑制,降低或阻断DHT的来源,二氢睾丸素,美曲孕酮,非那雄胺,雄性激素的构效关系,5-雄甾烷是雄激素的基本结构,甾类骨架是必须的。17-羟基对雄性激素的活性是重要的。17-烷基具有口服活性。3-酮和3-
5、OH的引入能增强雄激素活性。2位引入羟亚甲基,能增加同化活性,19-去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活性的比值。,第三节 雌性激素(Estrogens),雌性激素是甾类激素中最早发现的30年代,已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇,前两种是卵巢分泌的原始激素,雌三醇为它们的代谢产物,三者的活性为100:10:3。,16羟化酶,16羟化酶,雌二醇口服无效。原因是被肠道的微生物降解,虽然在肠道被迅速吸收一部分,但在肝脏很快被代谢。,结构改造目标,雌二醇已经具有足够的活性,1081010mol/L浓度下就有生理作用化学结构改造时考虑的问题不是药效,而是如何使用方便、副作用小,雌性激素的结
6、构改造,1、酯化(成为前药,长效),苯甲酸雌二醇,戊酸雌二醇,雌二醇二丙酸酯,2、炔化和醚化(可以口服),炔雌醇,炔雌醚长效口服雌激素,己烯雌酚(反式),非甾雌激素:Schucler(1946年)提出,分子中在一刚性甾体母核二端的富电子基团(-OH,2等)之间的距离应在0.855nm,而分子宽度应为0.388nm。,雌激素拮抗剂(目的:纠正生育过程和治疗肿瘤等),阻抗型雌激素:与靶组织的雌激素受体相互作用,如雌三醇,由于从受体解离太快,因而不能产生强的雌激素作用。具三苯乙烯结构的抗雌激素芳香化酶抑制剂,氯米芬:治疗不孕症 他莫昔芬:治疗乳腺癌,雷洛昔芬,三苯乙烯抗雌激素与雌激素受体呈现强且持久
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- 药物 化学 10 性激素 肾上腺皮质激素
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