药物化学-抗肿瘤药.ppt

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1、药物化学,第二十九讲,主讲教师：孙薇学时：56,吉林大学药学院药物化学教研室,第七章抗肿瘤药,3,肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持续性生长。,肿 瘤,抗肿瘤药,4,致癌因素,化学因素,物理因素,生物因素,致癌因素,1.病毒2.细菌3.霉菌,抗肿瘤药,5,医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分成两大类：良性肿瘤和恶性肿瘤。来源于上皮组织的恶性肿瘤叫癌，来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤叫肉瘤。通常所讲的癌症指的是所有的恶性肿瘤，包括癌与肉瘤等。,抗肿瘤药,6,全世界每年新发病例

2、约1000万，死亡者高达700万；我国每年新发病例约200万，死亡将近140万人，且男性比女性高65；多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和乳腺（女）等部位,恶性肿瘤与癌症,抗肿瘤药,7,肿瘤的临床治疗方法,传统治疗手段外科治疗放射治疗化学治疗（药物治疗）中医治疗新方向生物治疗：免疫治疗基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞,根据肿瘤性质、发展程度和全身状态 选择合适的治疗方法,抗肿瘤药,8,抗肿瘤药的分类,细胞增殖周期（cell cycle of proliferation）,细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期。,一、按细胞增殖周期分类,抗肿瘤药,9,增殖周期中的细胞分期

3、 G1期：DNA合成前期；S期：DNA合成期；G2期：分裂前期；M期：分裂期。,抗肿瘤药,10,细胞增殖周期及药物作用示意图,抗肿瘤药,11,细胞周期非特异性药物可杀灭各期细胞作用快、强剂量反应曲线接近直线,细胞周期特异性药物对某一期细胞敏感作用慢、弱剂量反应曲线为渐进线,抗肿瘤药,12,1.破坏DNA结构和功能的药物 2.干扰核酸生物合成的药物 3.嵌入DNA干扰转录RNA的药物 4.影响蛋白质合成的药物 5.影响体内激素平衡的药物,二、按照作用靶点和作用机制分类,抗肿瘤药,13,三、按作用原理和来源分类,抗肿瘤药,1.生物烷化剂,3.抗代谢物,6.激素及其他,4.抗肿瘤抗生素,5.抗肿瘤植

4、物药有效成分及其衍生物,2.抗肿瘤金属铂类配合物,14,第一节 生物烷化剂（Bioalkylating Agents）,使用最早的一类抗肿瘤药物，能在体内与生物大分子发生烷基化反应，属于细胞毒类药物。,生物烷化剂,15,作用机制,生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（DNA、RNA、酶）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡。,抗肿瘤活性强，选择性低。为细胞周期非特异性药物。,生物烷化剂,16,按化学结构分类,氮芥类,乙撑亚胺类,甲磺酸酯及多元醇类,亚硝基

5、脲类,三嗪和肼类,生物烷化剂,17,1.1 氮芥类生物烷化剂（Nitrogen mustards）,氮芥类药物的发现,芥 子 气,1822年，发现芥子气。一战后期，德国首先作为化学武器使用。在纯液态时是一种略带甜味的无色油状液体，但工业品呈黄色或深褐色，并有芥末味。芥子气又称硫芥，是糜烂性毒剂，它能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒。正常条件下，仅0.2毫克升的浓度就可使人受到毒害，在神经性毒剂出现之前，它有“毒剂王”之称。对淋巴癌有治疗作用。但由于对人的毒性太大，不可能作为药用而在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。,生物烷化剂,18,1935年，合成氮芥。氮芥类是-氯乙胺类化合

6、物的总称。,R=脂烃基，称为脂肪氮芥R=芳烃基，称为芳香氮芥,通式：,生物烷化剂,19,氮芥类药物作用机制 I,R=脂烃基脂肪氮芥的氮原子碱性较强，在游离状态和生理pH（7.4）时，易和位的氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚铵正离子（aziridinium ion）。乙撑亚铵正离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞中的亲核中心起烷化反应。脂肪氮芥的烷化历程为SN2反应，反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性大。,鸟嘌呤,乙撑亚铵正离子,鸟嘌呤,交联DNA,20,氮芥类药物作用机制II,R=芳烃基芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用，使氮原子碱性较弱

7、，不能象脂肪氮芥那样生成环状乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。芳香氮芥的烷化历程为SN1反应，反应速率取决于烷化剂的浓度。芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷基化能力较低，抗肿瘤活性较弱，毒性较低。,交联DNA,鸟嘌呤,鸟嘌呤,碳正离子,21,氮芥类药物的化学合成途径,氮芥类药物中都含有-氯乙胺结构，一般都是通过由二乙醇胺为原料进行氯代而合成得到。,生物烷化剂,22,氮芥类生物烷化剂的代表药物,生物烷化剂,23,结构和命名,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,2,1,N-Methyl-N-(2-chloroethyl)-2-chloroeth

8、yl amine hydrochloride,生物烷化剂,24,理化性质,1.稳定性,在水溶液中很不稳定。在pH7以上的水溶液发生水解而失活。,氮芥的水溶液注射剂pH应在35之间。,生物烷化剂,25,临床用途,第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。,生物烷化剂,26,为了提高氮芥类药物的选择性，降低毒副作 用，试验并研究了多种方法。,制成芳香氮芥，或者将N原子氧化形成氮氧化物，从而减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。,O,氧氮芥,生物烷化剂,27,应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。,苯丙氨酸,生物烷化剂,28,将氮芥基团磷酰化

9、，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环磷酰胺(cyclophospha mide)是目前广泛应用的氮芥类药物。,生物烷化剂,29,生物烷化剂,30,N，N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate,P-N，N-双（-氯乙基）-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物,H2O,结构和命名,2,1,3,4,5,6,生物烷化剂,31,合成路线,二乙醇胺,氮芥磷酰二氯,3-氨基丙醇,环磷酰胺,生物烷化剂,32,稳定性：水溶液（2%）在pH4.06

10、.0时，磷酰氨基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用。,理化性质,33,环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后经肝脏活化发挥作用。,体内代谢,生物烷化剂,34,开环的醛基化合物,环磷酰胺的代谢活化过程,可能会引起膀胱毒性,生物烷化剂,35,临床用途,环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性较其他氮芥类药物小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。,生物烷化剂,36,在环磷酰胺的基础上，将环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上得到异环磷酰胺。异环磷酰胺也是前药，体外无活性，需在体内经代谢活化后发挥药效。体内代谢途径与环磷酰胺

11、相似。,环磷酰胺,异环磷酰胺,生物烷化剂,药物化学,第三十讲,主讲教师：孙薇学时：56,38,1.2 乙撑亚胺类生物烷化剂（aziridines）,氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，因此合成了一系列乙撑亚胺的衍生物。最早用于临床的是三乙撑三聚氰胺（triethylenemelamine，TEM），其治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似。,TEM,生物烷化剂,39,塞替派（thiotepa）在体内代谢成替派(tepa)而发挥作用，可以把塞替派看成是替派的前药。临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和消化道癌等。,X=O 替派X=S 塞替派,生物烷化剂,40,1.3 甲磺酸酯及多元醇衍

12、生物（methanesulfonates and hexitol derivatives）,甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，毒害肿瘤细胞。经研究发现，具有1-8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性。其代表药物是白消安（busulfan,又称马利兰myleran），具有强烷基化性能，临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。,白消安,生物烷化剂,41,结构和命名,1，4-丁二醇二甲磺酸酯,1，4-Butanediol dimethanesulfonate esters,生物烷化剂,42,理化性质,本品在碱性条件下水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋

13、喃。,生物烷化剂,43,作用机制,1、甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，使DNA分子发生交联。,2、白消安可以和氨基酸及蛋白质中的-SH发生反应，从其分子中除去S原子。,生物烷化剂,44,临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会脱去卤化氢形成双环氧化合物而产生烷化作用。如二溴甘露醇(dibromomannitol，DBM)、二溴卫矛醇(dibromodul-cilol，DAG)等。,DBM,DAG,生物烷化剂,45,1.4 亚硝基脲类（nitrosoureas）,此类药物由于-氯乙基的存在，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊

14、液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤。主要副作用为迟发性骨髓抑制。,生物烷化剂,46,N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH条件下发生分解，生成亲核试剂，破坏DNA的结构。,生物烷化剂,47,卡氮芥,BCNU,1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲,N,N-Bis(2-chloroethyl)-N-nitrosourea,代表药物：卡莫司汀（carmustine）,结构和命名,2,1,3,N,N,生物烷化剂,48,亚硝基脲类药物的合成,氨基乙醇,脲,噁唑烷酮中间体,生物烷化剂,49,达卡巴嗪,盐酸丙卡巴肼,1.5 三嗪和肼类（triazeroim

15、idazoles and hydrazines）,生物烷化剂,50,小结：,生物烷化剂,氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺,乙撑亚胺类：塞替派、替派,甲磺酸酯及多元醇衍生物：白消安,亚硝基脲类：卡莫司汀,三嗪和肼类,生物烷化剂,51,三、按作用原理和来源分类,抗肿瘤药,1.生物烷化剂,3.抗代谢物,6.激素及其他,4.抗肿瘤抗生素,5.抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,2.抗肿瘤金属铂类配合物,52,抗肿瘤金属铂配合物（platinum coordination complexes）,金属铂配合物能使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。顺铂(顺氯氨铂，cisplatin)是最早用于临床的金属铂配合物抗

16、肿瘤药。,顺铂,抗肿瘤金属铂配合物,53,1961年，物理学家罗森保无意中将细菌培养液放入装有铂电极的电场中，发现细菌发生很大的变化。从而进行进一步探索，发现了顺铂的生物学作用。,抗肿瘤金属铂配合物,54,代表药物：顺铂（cisplatin）,顺铂现已成为全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额达5亿美元。,抗肿瘤金属铂配合物,55,理化性质,稳定性：,性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末,1、加热至170，顺式反式，溶解度 降低;,抗肿瘤金属铂配合物,56,2、加热至270，熔融，分解成金属铂；3、水溶液不稳定：,低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为cisplatin，因此临床

17、上不会导致中毒危险。,抗肿瘤金属铂配合物,57,作用机理,扰乱DNA的正常双螺旋结构 使局部变性失活 丧失复制能力反式顺铂配合物无此作用,抗肿瘤金属铂配合物,58,合成路线,六氯铂酸二钾,四氯铂酸二钾,抗肿瘤金属铂配合物,59,临床用途,顺铂对多种实体肿瘤均有效，与甲氨喋呤、环磷酰胺等有协同作用，而无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。临床上可用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、恶性淋巴癌等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。,抗肿瘤金属铂配合物,60,卡铂,奥沙利铂,但顺铂水溶性差、缓解期短、并伴有严重的肾脏毒性。为克服上述缺点，发展了第二代铂配合物抗肿瘤药，例如卡铂(carbopl

18、atin)，它的肾脏毒性、神经毒性都比顺铂低，骨髓抑制相等或者略高。目前，铂配合物抗肿瘤药已发展到第三代，奥沙利铂(oxaliplatin，L-OHP)是其中的代表药物。,抗肿瘤金属铂配合物,61,三、按作用原理和来源分类,抗肿瘤药,1.生物烷化剂,3.抗代谢物,6.激素及其他,4.抗肿瘤抗生素,5.抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,2.抗肿瘤金属铂类配合物,62,抗代谢药的定义,抗代谢药：干扰代谢反应正常进行的物质。,抗代谢药通过作用于DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶、嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。,抗代谢药物（第二节）antimetabolic

19、 agents,抗代谢药物,63,抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F 或-CH3；将-OH 换为-SH 或-NH2。这种改变应用了电子等排原理。抗代谢物为细胞周期特异性药物，主要抑制细胞DNA的合成，作用于S期；有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。,抗代谢药物,64,分类 按作用原理进行分类,抗代谢药物,65,2.1 抗嘧啶药 嘧啶拮抗剂（Pyrimidine Antimetabolites）,抗嘧啶药的分类,1、尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶2、胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷,抗代谢药物,6

20、6,一、尿嘧啶衍生物,代表药物：氟尿嘧啶（fluorouracil）,5-FU,尿嘧啶,氟尿嘧啶,抗代谢药物,67,结构和命名,5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮,2,1,3,4,5,6,5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione,抗代谢药物,68,理化性质,稳定性,抗代谢药物,69,作用机制,由于氟的原子半径与氢相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，且C-F键很稳定，在代谢过程中不易分解，因此抗代谢物能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致“致死合成”。氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶合成酶，使酶失活，抑制DNA的合成，导致肿

21、瘤细胞缺乏胸腺嘧啶而死亡。,抗代谢药物,70,抗代谢药物,71,替加氟,卡莫氟,氟尿嘧啶抗瘤谱较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。对其进行结构改造，发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床。例如替加氟(tegafur)、卡莫氟(carmofur)等，二者均为氟尿嘧啶的前体药物，在体内转变为氟尿嘧啶发挥抗癌作用，不良反应较轻。,临床用途及结构改造,抗代谢药物,72,合成路线,氯乙酸乙酯,乙酰胺,氟乙酸乙酯,甲酸乙酯,甲醇钠,氟代甲酰乙酸乙酯烯醇钠,甲基异脲,抗代谢药物,药物化学,第三十一讲,主讲教师：孙薇学时：56,74,三、按作用原理和来源分类,抗肿瘤药,1.生物烷化剂,3.抗代

22、谢物,6.激素及其他,4.抗肿瘤抗生素,5.抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,2.抗肿瘤金属铂类配合物,75,分类 按作用原理进行分类,抗代谢药物,76,2.1 抗嘧啶药 嘧啶拮抗剂（Pyrimidine Antimetabolites）,抗嘧啶药的分类,1、尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶2、胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷,抗代谢药物,77,一、尿嘧啶衍生物,代表药物：氟尿嘧啶（fluorouracil）,5-FU,尿嘧啶,氟尿嘧啶,抗代谢药物,78,二、胞嘧啶衍生物,代表药物：盐酸阿糖胞苷（cytarabine hydrochloride）,胞嘧啶衍生物典型药物。阿糖胞苷在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷，抑

23、制DNA多聚酶及少量掺入DNA中，阻止DNA的合成而发挥抗肿瘤作用。作用于细胞周期的S期，临床用于治疗急性粒细胞白血病。,抗代谢药物,79,结构和命名,1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐,2,1,3,4,5,6,4-Amino-1-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimi dinone hydrochloride,抗代谢药物,80,依诺他滨,环胞苷,盐酸阿糖胞苷的口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好效果。因为该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。为延长作用时间，将阿糖胞苷的氨基酰化，得到依诺他滨（

24、enocita-bine）,另外，其合成过程中的环状中间体环胞苷（cyclocytidine），这两个化合物在体内代谢转变为阿糖胞苷而起作用，作用时间长，副作用较少。,抗代谢药物,81,分类 按作用原理进行分类,抗代谢药物,82,2.2 抗嘌呤药 嘌呤拮抗剂（purine antimetabolites）,腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。,抗代谢药物,83,代表药物,抗代谢药物,84,6-嘌呤巯醇一水合物,结构和命名,2,1,3,4,5,6,7,Purine-6-thiol monohydrat

25、e,8,9,抗代谢药物,85,理化性质,1、遇光易变色，由于-SH的存在；2、水溶性差。,抗代谢药物,86,作用机制与临床用途,化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成。可用于各种急性白血病的治疗。,抗代谢药物,87,分类 按作用原理进行分类,抗代谢药物,88,2.3 抗叶酸药（folic acid antagonists）,叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞生长发育的重要因子，临床用作抗贫血药。体内叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。代表药物有甲氨喋呤(metho

26、trexate,MTX)。,抗代谢药物,89,代表药物,抗代谢药物,90,甲氨喋呤,抗代谢药物,91,结构和命名,L-(+)-N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲胺基苯甲酰基谷氨酸,4,1,2,1,3,4,5,6,7,8,N-4-(2,4-Diamino-6-pteridinyl)methyl methylamino benzoyl-L-glutamic acid,抗代谢药物,92,理化性质,谷氨酸,喋呤酸,抗代谢药物,93,作用机制与临床用途,甲氨喋呤可以与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对DNA和

27、RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。,主要作用于S期细胞，为细胞周期特异性药物。用于急性白血病的治疗。,抗代谢药物,94,三、按作用原理和来源分类,抗肿瘤药,1.生物烷化剂,3.抗代谢物,6.激素及其他,4.抗肿瘤抗生素,5.抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,2.抗肿瘤金属铂类配合物,95,第三节 抗肿瘤抗生素（anticancer antibiotics）,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具 有抗肿瘤活性的化学物质。直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模 板的功能。属于细胞周期非特异性药物。,抗肿瘤抗生素,96,抗肿瘤抗生素的分类,1、多肽类：放线菌素D、博来霉素2、蒽醌类：多柔比星、米托蒽醌,

28、抗肿瘤抗生素,97,3.1 多肽类抗生素,代表药物,抗肿瘤抗生素,98,结构特点,抗肿瘤抗生素,99,作用机制,可以与DNA分子发生可逆性的结合，抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成，起到抗癌作用。,抗肿瘤抗生素,100,代表药物：盐酸博来霉素（bleonycin hydrocloride）,争光霉素、平阳霉素,DNA键合部位,抗肿瘤抗生素,101,3.2 蒽醌类抗生素,20世纪70年代发展起来的抗肿瘤抗生素 主要代表药物有多柔比星（doxorubicin）米托蒽醌（mitoxantrone）,抗肿瘤抗生素,102,R1 R2 R3OH H OH 阿霉素(多柔比星)H H O

29、H 柔红霉素OH OH H 表阿霉素,心脏毒性,代表药物,抗肿瘤抗生素,103,结构特点,易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性,抗肿瘤抗生素,104,米托蒽醌(Mitoxantrone),为减小阿霉素等的心脏毒性，设计了以蒽醌为母核的合成药物米托蒽醌(Mitoxantrone)。,抗肿瘤抗生素,105,蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系,药效基团：N-O-O三角形环状结构这三个电负性原子都必须具有孤对电子，该结构可能与生物大分子的有关受体结合，导致抑制某些酶的活性中心或改变某些生物膜的通透性。也可能与酶共享一个转运体系，使具有这一特定结构的化合物易于进入肿瘤细胞，产生抗肿瘤活性。,抗肿瘤抗生素,

30、106,米托蒽醌的活性三角结构,抗肿瘤抗生素,107,三、按作用原理和来源分类,抗肿瘤药,1.生物烷化剂,3.抗代谢物,6.激素及其他,4.抗肿瘤抗生素,5.抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,2.抗肿瘤金属铂类配合物,108,第四节 抗肿瘤植物药有效成分 及其衍生物（anticancer compounds from plants and their derivatives）,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,109,抗肿瘤植物药有效成分的分类,1、喜树碱类2、长春碱类3、紫杉烷类,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,110,一、喜树碱类（camptothecins）,R=H 喜树碱（camptoth

31、ecin）R=OH 羟基喜树碱(hydroxy camptothecin),是从喜树中分离得到的内酯生物碱。,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,111,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,13,14,15,16,17,18,19,20,21,A,B,C,D,E,结构特点,喹啉环,吡咯环,吡啶酮,-羟基内酯环,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,112,结构改造,R1,R2,R3,H,Et,HO-,H,Et,HO-,H,伊立替康,SN-38,拓扑替康,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,113,作用机制,喜树碱类化合物是DNA拓扑异构酶（Topo）的抑制剂，可以阻断酶与DNA合成的最后一步，即单链或

32、双链DNA在切口部位的重新结合，导致DNA断裂和细胞死亡，从而起到抗癌作用。临床主要用于肠癌、肝癌和白血病的治疗。,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,114,二、长春碱类（vinblastins）,长春碱是从夹竹桃科植物长春花（catharanthus roseus）中提取得到的生物碱，是长春碱类药物的代表。本品为干扰蛋白质生物合成的抗癌药。主要对淋巴瘤，绒毛上皮癌及睾丸肿瘤有效。,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,115,R1 R2 R3VLB CH3 OCH3 OCH3 长春碱(vinblastine)VCR CHO OCH3 COCH3 长春新碱(vincristine)VDS CH3 NH

33、2 H 长春地辛(vindesine),结构特点,1、具有碱性、热不稳定性；2、分子中具有吲哚环结构，极易被氧化，故在光照或加热情况下很容易变色；3、与1%硫酸铈铵的磷酸溶液即显紫色，此为吲哚类生物碱的特征颜色反应。,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,116,三、紫杉烷类（taxanes）,代表药物：紫杉醇（paclitaxel）,紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,117,英文名：Paclitaxel,Taxol or TM分子式：C47

34、H51NO4水溶性：极低(0.03mg/ml)稳定性：pH48 稳定；pH 8 易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难被还原；,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,118,紫杉醇研发过程,NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物；,Ramesh Panchagnula,International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.,注：NCI美国癌症研究所,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,119,市场需求,抗癌一线用药销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g/人,500万人/年 1000kg/年实际销量350 kg/年,紫杉醇供需相差十分悬殊,图

35、2：国际紫杉醇原料药需 求走势图（单位：公斤）,图1：国际紫杉醇销售额（亿美元）,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,120,紫杉醇开发的关键问题,上游产业药源问题 下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,121,药源问题,红豆杉主要原料植物国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低树皮中Taxol含量%3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,122,药源问题解决办法（一）,人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物 从红

36、豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物,优点：生长周期缩短 简便、直接,缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,123,药源问题解决办法（二）,化学合成全合成 1994年获得成功 现有六种方法半合成 以紫杉醇前体作为半合成原料获得紫杉醇,缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）,缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率极低（2%）,优点：1、原料含量丰富、提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物

37、,124,紫杉醇半合成,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,125,药源问题解决办法（三）,生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量,优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产,缺点：1、产量低、不稳定 2、不利于工业化放 大研究,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,126,药效问题,紫杉醇水溶性很差使用助溶剂：聚环氧化蓖麻油 存在问题血管舒张、血压降低过敏反应产生沉淀,抗肿瘤植

38、物药有效成分及其衍生物,127,药效问题解决办法（一）,红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团,Kingston DGI.TIBTECH 1994,222-227,紫杉醇结构修饰和改造,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,128,前药开发的要求水溶液中稳定性前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药,药效问题解决办法（二）,修饰紫杉醇开发水溶性前药,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,129,有价值的紫杉醇前药,小分子修饰的紫杉醇前药丁二酸、戊二酸衍生物氨基酸衍生物N-甲基吡啶盐衍生物水溶性高分子支载的紫杉醇前乙二醇（PEG）衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物,抗肿瘤植物药有

39、效成分及其衍生物,130,脂质体药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中靶向给药新剂型药质体药物通过共价键与脂质结合提高靶向性，增加稳定性环糊精包合提高药物的稳定性、生物相容性大分子结合物给药系统利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合提高靶向性、水溶性聚合物（微囊、微球等）用生物可降解聚合物包载紫杉醇生物适应性好、可生物降解,紫杉醇药物输送体系,药效问题解决办法（三）,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,131,1.根据细胞增殖动力学规律 2.考虑抗肿瘤药物的作用机制3.考虑药物的毒性 长春新碱、平阳霉素的骨髓抑制作用少。4.考虑抗瘤谱 胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝

40、裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素等；5.给药方法 采用机体能耐受的最大剂量。,联合应用抗肿瘤药物的原则,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,132,第七章 抗肿瘤药,一、按细胞增殖周期分类：1、细胞周期非特异性药物 氮芥、环磷酰胺、丝裂霉素等2、细胞周期特异性药物作用于S期的药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的药物：长春碱、长春新碱作用于G2期和M期的药物：紫杉醇,抗肿瘤药,133,1.破坏DNA结构和功能的药物 2.干扰核酸生物合成的药物 3.嵌入DNA干扰转录RNA的药物 4.影响蛋白质合成的药物 5.影响体内激素平衡的药物,二、按照作用靶点分类,

41、抗肿瘤药,134,三、按作用原理和来源分类,抗肿瘤药,1.生物烷化剂,3.抗代谢物,6.激素及其他,4.抗肿瘤抗生素,5.抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,2.抗肿瘤金属铂类配合物,135,1、生物烷化剂,氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺乙撑亚胺类：塞替派甲磺酸酯及多元醇衍生物：白消安亚硝基脲类：卡莫司汀三嗪和肼类,抗肿瘤药,136,2、抗代谢药物,1、抗嘧啶药：尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷2、抗嘌呤药：巯嘌呤3、抗叶酸药：甲氨碟呤,抗肿瘤药,137,3、抗肿瘤抗生素,1、多肽类：放线菌素、平阳霉素2、蒽醌类：多柔比星、米托蒽醌,抗肿瘤药,138,4、抗肿瘤植物药有效成份及其衍生物,喜树碱类：羟基喜树碱长春碱类：长春碱、长春新碱紫杉烷类：紫杉醇,抗肿瘤药,Thank You!,