药品质量管理体系北京评审中心.ppt

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1、药品质量管理体系,质量管理体系的发展过程 制药企业的质量管理理念在不断发展，发展的过程可以概括为以下三个阶段：第一阶段是质量检验阶段：仅对产品的质量实行事后把关，即强调对最终产品的质量检验。但是，质量检验并不能提高产品质量，只能部分副除次品或废品，因而只能对产品的质量进行初级的控制。,第二阶段是对生产过程的质量控制阶段：强调产品质量不是检验出来的，而是生产制造出来的，因而应对产品生产的全过程进行质量控制，即对产品生产过程中影响产品质量的所有因素进行控制。从而将质量控制从事后把关提前到产品的生产制造过程，对产品的质量提供了进一步的保证。,第三阶段是建立并有效实施质量管理体系的阶段：强调产品质量首

2、先是设计出来的，其次才是制造出来的，将质量管理从制造阶段进一步提前到设计阶段，因为产品的生产过程控制和最终的质量控制无法弥补其设计上存在的缺陷，即产品的最初设计决定了产品的最终质量。质量管理体系是通过对产品的整个生命周期（包括产品开发、技术转移、商业生产和产品终止）中影响产品质量的所有因素进行管理，从而对产品的质量提供了全面有效的保证。,ISO质量管理体系模型,2009年，ICH发布制药行业指南药物质量体系（Q10 Pharmaceutical Quality System)，指南同样是在ISO的质量概念基础上建立的、融合了 GMP的相关要求，它还引入了 ICHQ8 Pharmaceutica

3、l Development 和 ICH Q9 Quality Risk Management 的内容，使得 ICH Q10 所描述的质量管理体系模型可以适用于产品生命周期的各个不同阶段。,主要内容包括：管理职责、工艺运行和产品质量的持续改进、质量管理体系的持续改进等，其中，重点描述了质量管理体系的组成要素：工艺运行和产品质量的监控系统、纠正和预防措施系统(Corrective and Preventive Action,CAPA)、变更管理系统、工艺运行和产品质量管理评审系统等，以及各要素在产品生命周期中的不同阶段所对应的质量管理内容。,一、药品质量管理体系,对药品质量管理体系的理解：第一章总

4、则 第一条 为规范药品生产质量管理，根据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例，制定本规范。第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。,一、药品质量管理体系,GMP定义：GMP是质量保证的一部分，它确保按预定用途持续稳定控制生产过程，保证产品符合药品注册证或产品质量标准的要求。（欧盟GMP）质量

5、管理体系（Quality Management System,QM)定义：IS09001:2005标准定义为“在质量方面指挥和控制组织的管理体系”，通常包括制定质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进等活动。实现质量管理的方针目标，有效地开展各项质量管理活动，必须建立相应的管理体系，这个体系就叫质量管理体系。质量管理体系把影响质量的技术、管理、人员和资源等等因素都综合在一起，使之为一个共同目的在质量方针的指引下，为达到质量目标而互相配合的活动。质量管理体系主要解决企业运行质量。,一、药品质量管理体系,质量保证（Qaulity Assurance,QA)的定义：为确保产品符合预定

6、用途所需质量要求的有组织、有计划的全部活动的总和。（WHO）质量保证系统涉及药品生命周期的全过程，从研发、技术转移、验证、生产、检验、放行到贮存、发运，各个环节都要有效控制确保质量。硬件保证：足够的厂房设施、适用设备、适当储存条件符合要求；软件保证：人员培训、验证、操作规程、记录、偏差处理、变更管理、发运、召回等。药害事件的问题是质量保证系统出了问题：齐二药亮菌甲素注射液二甘醇冒充的丙二醇事件。完达山刺五加注射液被雨水浸泡后导致细菌污染，患者使用了受到细菌污染的注射液后发生严重危害的事件。质量保证主要解决产品质量。,一、药品质量管理体系,一、药品质量管理体系,1、质量管理体,一、药品质量管理体

7、系,企业应建立质量管理体系，形成文件，加以实施和保持，并持续改进其有效性。应：识别质量管理体系所需的过程及其在企业中的应用；确定这些过程的顺序和相互作用；确保这些过程的有效运行和控制所需的准则和方法。确保可以获得必要的资源和信息，以支持这些过程的运行和对这些过程的监视；监视、测量和分析这些过程；实施必要的措施，以实现对这些过程策划的结果和对这些过程的持续改进。质量体系的建立参考Q10,一、药品质量管理体系,2、高层的管理职责 好的领导力对于建立和维护企业的质量承诺和质量体系的实施是非常重要的 管理承诺 确保建立、推进、维护满足质量目标的质量管理体系 参与质量管理体系的设计、实施、监测和维护 给

8、予质量管理体系足够可见的支持 确保及时有效的沟通渠道和上报机制 进行工艺和产品质量的管理回顾，质量管理体系的管理回 顾 支持持续改进 配制合理的资源,一、药品质量管理体系,质量方针：质量方针陈述是质量的最高管理承诺，企业确定质量方针，明确质量愿景和方向，质量方针符合法规期许，促进质量管理体系的持续改进，质量方针被公司所有级别人员了解支持。质量目标：最高管理者应确保在企业的相关职能和层次上建立相应的质量目标，质量目标与质量方针保持一致、与相关部门和人员职责对应。将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生命周期内确保药品质量可控，符合注册要求，符合预定用途。质量手册。,一、

9、药品质量管理体系,质量体系的概念就是“写你所做，做你所写，记你所做，改你所错。“写你所做”就是为保证产品质量将即涵盖影响药品质量的所有因素制定成各种详细的SOP规定。“做你所写”就是严格按SOP规定去执行。“记你所做”就是要及时准确地去记录，用证明证明你的所做。“改你所错”包括纠正与预防措施的执行（政府检查、客户审计、自查等）。,一、药品质量管理体系,质量体系的实质,一、药品质量管理体系,质量体系的实质,一、药品质量管理体系,质量体系的实质持续改进,一、药品质量管理体系,质量体系的实质持续改进的比喻,一、药品质量管理体系,质量体系的实质纠正与预防,一、药品质量管理体系,一、药品质量管理体系,如

10、何确保高效的质量体系,一、药品质量管理体系,3、培训体系,一、药品质量管理体系,4、供应商的生命周期管理,一、药品质量管理体系,一、药品质量管理体系,一、药品质量管理体系,一、药品质量管理体系,一、药品质量管理体系,5、产品实现要素,一、药品质量管理体系,6、文件管理体系,一、药品质量管理体系,一、药品质量管理体系,完美SOP的标准,一、药品质量管理体系,完美SOP的标准,一、药品质量管理体系,完美SOP的标准,一、药品质量管理体系,如何规范做记录,一、药品质量管理体系,如何规范做记录,一、药品质量管理体系,如何规范做记录,一、药品质量管理体系,如何规范做记录,一、药品质量管理体系,如何规范做

11、记录,一、药品质量管理体系,如何规范做记录永久性,一、药品质量管理体系,如何规范做记录一致性,一、药品质量管理体系,如何规范做记录可读性,一、药品质量管理体系,如何规范做记录可读性,一、药品质量管理体系,如何做好记录准确性,一、药品质量管理体系,如何做好记录直接性,一、药品质量管理体系,如何做好记录及时性,一、药品质量管理体系,如何做好记录真实性,一、药品质量管理体系,7、确认/验证,一、药品质量管理体系,8、贯穿始终的质量系统的回顾,一、药品质量管理体系,9、建立质量信息交流程序,一、药品质量管理体系,10、质量管理体系还涵盖：产品召回 投诉管理 自检和内审 变更控制 偏差管理 实验室超标调

12、查（OOS）预防纠正措施,质量风险管理,二、质量风险管理,对质量风险管理的理解 第四节质量风险管理 第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。,二、质量风险管理,医药行业在风险管理方面已经落后于其它行业医疗器械:ISO 14971食品:HACCP ISO 22000 制药行业已经开展了质量风险评估 例如：在使用新货源时先要进行资质确认、现场审计等，为了避免新货源变更带来的风

13、险。在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低。在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。但是：大多数企业风险管理的理念还未树立，执行力也欠佳。与现有质量系统不能完美整合，风险评估的理念、方法、依据、规范、文件等还有很大的差距。,二、质量风险管理,质量风险管理是质量管理的一部分质量风险管理应由质量部门牵头管理，质量部门应建立质量风险管理程序。不应再成立一个质量风险管理部门。质量风险管理程序应是质量管理文件更重要的程序文件。质量风险管理程序应与其它质量管理程序应互相配合，相互支持，

14、不能相互矛盾。,二、质量风险管理,质量风险管理是一个质量管理工具用于识别和评估法规强制要求的或公司需要进行的质量风险。用于识别和评估客观上已经存在但人们还没有意识到或发现的质量风险。用于识别和评估专业技术领域中的质量风险。用于识别和评估客观上已经存在但人们还没有意识到或发现的质量风险。质量风险包括计划内事件和计划外事件。,二、质量风险管理,什么是风险？：质量风险管理（QRM）是质量方针、程序及规范在评估、控制、沟通和回顾风险时的系统化应用（ICH Q9）。“风险”由两个关键因素构成：可能性：危害的可能性/频率（危害是指对健康的损害）严重性：危害的后果的严重程度（严重性是指危害源有可能造成的危害

15、后果的严重程度）,二、质量风险管理,应用可能性、严重性、可测性(PSD),风险及可测性的相关性,High riskLow detectability,Low riskHigh detectability,低可测性高风险,高可测性低风险,二、质量风险管理,质量风险管理工具基本工具：流程图、检查表、控制图、因果图、五个“为什么”；障碍分析；假设分析法；物料设备环境管理方法的管理系统等；高级工具：风险排序和过滤、失效模式与影响分析（FMEA）、失效模式与影响和关键点分析（FMECA）、故障树分析（FTA）、危害源分析和关键控制（HACCP）、危害源可操作性分析（HAZOP）、初步危害源分析（PHA）

16、、支持性统计学分析工具。初级工具（辅助工具）：如流程图、清单、控制图、柱状图等。,二、质量风险管理,正式与非正式的质量风险评估的区别,二、质量风险管理,正式与非正式的质量风险评估的区别,二、质量风险管理,质量风险管理工具的选择,风险管理的基本原则,65,66,67,68,69,70,质量风险管理程序,启动质量风险管理程序,风险评估,风险控制,质量风险管理程序的输出/结果,风险回顾,风险管理工具,风险确认,风险分析,风险评价,风险降低,风险接受,风险事件,不可接受,风险沟通,二、质量风险管理,四个步骤：第一步：风险评估（识别、分析、评价）哪里可能出错？出错的概率是多少？如果出错将会有什么结果？第

17、二步：风险控制（降低、接受）风险是否在可接受的水平以上。怎么才能降低、控制或消除风险在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态。,第三步：风险交流决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。第四步：风险回顾对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程。整合到完整的质量管理系统。利用产品审查、工艺审查或变更控制审查作为输入/诱发因素。,风险评估,风险确认,风险分析,风险评价,预估已确认危害的风险,系统的利用信息确认潜在的危害来源,用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。,风险评估,辨别危害,风

18、险评估过程,75,判断事件发生的概率,如事件发生，评估其后果,可以基于历史数据、OOS、偏差、投诉、自查结果或者是头脑风暴、因果图、鱼骨图等分析,风险控制,风险降低,风险接受,为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施,接受风险的决定,风险控制：执行风险管理决定的措施,风险控制,风险沟通,风险回顾,风险事件,回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。,风险回顾,首先要明确：风险必须具有0%以上的概率，它一定有发生的机率，否则就不是风险。它的概率必须有小于 100%。如果概率为100%，换言之它一定会发 生，这就成为了问题。问题和风险的管理是不同 的。,80,新版GMP下

19、如何运用 质量风险管理理念？,一、不需进行质量风险管理的：（一）所有不可能影响到最终病患健康的内容：非洁净公用工程的运作 办公室和行政区域空气的质量 排放到环境中的废物 财务人员的培训 食堂的食物质量 生产设备缺少安全防护 保安人员规程,81,（二）所有法规有明确规定的内容对于GMP法规或指南有详细规定的内容，无 需进行质量风险管理。例如：“第四节人员卫生第三十五条在洁净区 不应佩戴手表和首饰，不可化妆。”因此 不需进行质量风险管理以规定如果佩戴这 些而对产品质量的风险。,82,二.可以进行QRM的内容,GMP法规在一些方面的规定是笼统的例如：附录1第二章第十条提到“在B级洁净 区可采用与A级

20、洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。”因此，可对所涉及的B级区对A级区的影响 进行评估，从而调整B级区的采样频率和采样量,83,GMP法规或指南在一些方面对质量风险管 理有详细的要求例如：附录1第二章第十条“根据洁净级别 和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。”应在动态条件下对洁净室和洁净空气装置 进行常规监测，并结合风险评估确定监测 位置。,84,三.必须进行QRM的内容,实施质量风险管理的几个误区1.GMP本身就是一个非常实适的非正式的质量风险管理方法或工具；2.目前国内所有的质量风险管理培训几乎忘记了非

21、常重要的非正式的风险评估方法；3.将质量风险管理理念融入到质量体系的最常用方法就是非正式的质量风险管理或评估方法。4.正式的质量风险评估方法决不可能解决所有的质量风险事件，必须与非正式的质量风险相结合。,实施质量风险管理的几个误区5.实施质量风险管理的最关键要素是将人们现在还没有识别出来的质量风险进行识别与控制，而不是将过去已经识别出来的质量风险强行套用正式的风险评估工具去量化。现在有很多人觉得使用了FMEA的方法也没有解决了什么大的质量风险问题。6.更没有必要为了过GMP检查而做些表面、无用的质量风险评估案例。7.做风险“评估”而回避风险。即有些企业不愿意控制风险或为了回避风险而进行表面的风

22、险评估（最后得出无风险的结论）；8.缺少被评估过程的经验和/或使用不适当的风险评估工具。,质量风险管理事件的优先原则体系：违反法律法规(如GMP)的风险优先于公司內部管理程序的风险；重大风险优先于非重大风险；体系上的风险优先于非体系上的风险。产品：高风险产品优先于非高风险产品（如无菌产品、生物制剂、高毒性高致敏性产品、治疗量与中毒量很接近的产品）；非最终灭菌产品优先于最终灭菌产品；最终灭菌产品优于非无菌产品；非无菌制剂产品和无菌原料药优先于非无菌原料药。工艺：关键工艺步骤优先于非关键工艺步骤等。设施与设备：关键或主要的生产设备或设施优先于非关键设备或设施等。,质量风险管理事件的优先原则物料：关

23、键物料优先于非关键物料；原料药优先于辅料；API起始物料优先于非API起始物料。验证：灭菌验证优先于清洗验证；工艺验证（和清洗验证）优先于设备确认；产品分析方法验证优先于中间体或起始物料的分析方法验证；产品分析方法验证优先于药典方法的确认等。质量源于设计（QbD）：产品或工艺在设计上存在的风险优先于生产操作中的风险；生产操作中的风险优先于检验中的风险。,新修订药品GMP实施解答,问题1：规范要求在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌是否需要在全过程进行动态监测？答：根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十一条规定，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量

24、空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。,这里强调的是对无菌生产的环境必须进行动态监测来评估微生物状况，这个动态监测并未要求全过程进行。药品生产质量管理规范中还规定了“动态取样应当避免对洁净区造成不良影响”。企业应对采取的监测方法和程序进行评估。尤其要考虑到浮游菌采样过程及相关干预可能会对关键区的气流组织产生影响。所以，在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌不需要进行全程动态监测。,问题2：我公司已对物料的供应商进行审计，是否可直接采用供应商报告作为物料的放行依据（鉴别项自己做）？答：供应商审计并

25、不能代替进厂的物料检验和放行。药品生产企业应按照有关要求、产品的特性和工艺的要求等制定物料的质量标准并检验、放行。对入厂的物料进行全项检验还是部分检验，应基于风险管理的原则，结合物料在产品中的作用、供应商质量等情况进行综合评估决定。,如果供应商提供的是用于制剂生产的物料，则不可以直接采用供应商的检验报告放行。仅当物料的生产企业与使用物料的企业属于同一集团公司，且运输过程无被篡改、假冒、替换、变质等质量风险，企业可考虑直接采用物料生产企业的检验报告作为放行依据，但鉴别项目必须由接收企业自己完成。,用于原料药生产的物料，根据药品生产质量管理规范附录二原料药第十五条的规定，生产企业“应当对每批物料至

26、少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其他项目的测试”。同时第十七条规定，企业“应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次部分项目的检验，但应当定期全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性”。第十六条还规定，“工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其他特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录”。,问题3：规范要求由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间

27、产品、待包装产品和成品取样。这里经授权的人员可以是哪个部门的人？我们目前是质量部门的人员，是否是有授权书并经过培训上岗资质即可，而不只是由QA或只是由QC执行取样？答：取样是质量控制的活动之一，应是质量管理部门的职责。药品生产质量管理规范规定，质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区取样。经授权的取样人员应当是质量部门人员，可以是QA人员，也可以是QC人员。,取样的关键是最大限度地降低取样过程中产生的污染和交叉污染，以及使样品具有代表性，这需要对取样操作人员进行较为完整的培训及考核。无论是QA还是QC人员负责取样，都要经过上岗前的培训和考核并获得企业允许其从事取样操作的授权。,问题4：关于职责

28、委托的问题：取样药品GMP规定是质量管理部门的职责，但考虑污染的风险，QA最好不进入无菌操作区域进行监控。我公司为非最终灭菌的疫苗生产企业，现在实行QA委托车间进行无菌取样，QA进行监督取样，这样合理吗？日常环境监测的职责，需要生产操作人员协助完成，这是不是不能将职责委托呢？答：药品生产质量管理规范规定，质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。取样是质量管理部门的职责，一般不得委托其他部门的人员完成。,质量部门人员进入无菌操作区域取样和环境监测，是常规无菌药品生产的一部分。为了降低污染风险，企业应对需要进入无菌操作区域的质量部门人员进行充分的无菌更衣和无菌操作培训，使其能规范操作。某些

29、特殊产品生产过程需要对人员数量等严格管控时，由质量部门授权生产部门或其他部门的人员予以协助取样的，需要对相关人员进行严格的培训考核及确认，并须对整个取样过程进行监控考核，取样的职责仍属于质量部门。,问题5：关于生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人的资质要求中“具有不少年从事药品生产和质量管理的工作经验”，质量受权人还要求“从事过药品生产过程控制和质量检验工作”，关键人员必须具有两个区域的工作经验吗？生产管理负责人也必须有质量管理工作经验吗？答：按照药品GMP对关键人员的要求，生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人都在资质中提到了具有药品生产和质量管理的工作经验。在此不能狭义地理解“药

30、品生产和质量管理”，无论从事生产、质量控制还是质量管理工作都是从事药品生产和质量管理工作。对于生产管理负责人和质量管理负责人来讲，既要有从事药品生产和质量管理的实践经验，还要有管理经验；对于质量受权人来讲因为要履行产品放行责任，则更加强调了从事过药品生产过程控制和质量检验工作，以确保其能够正确的评估检验情况。从企业实际执行的效果来看，具有质量管理工作经验的人去从事生产管理工作，更能正确理解质量管理工作的重要性，更好地执行药品GMP中的各项要求，与质量管理部门的沟通和协调也更为顺畅。,问题6：我公司企业负责人下设2位副总，其中一个副总负责生产部，质量部，工程部，另一副总负责研发部，前一个副总能认

31、为是兼任质量和生产吗？在此基础上，质量负责人为质量部经理，生产负责人为生产部经理，是否就可以了？答：药品生产质量管理规范规定质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任，更多的是考虑要保证质量管理部门独立履行其职责。该企业负责人授权该副总行使企业负责人对药品生产和质量管理的职责，该企业的质量负责人和生产负责人分别由质量部经理和生产部经理担任，并向企业负责人授权的副总汇报，他们之间互相独立，这样是可以的。,问题7中控室可以在生产区，与生产共用空调系统，那么进行内毒素、血凝效果（二者均为活性检定）检测是否可行？洁净区环境监测的准备和培养能否也在生产区内的中间控制区进行？答：药品生产质量管理规范（20

32、10年修订）第五十六条规定：生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。中控室进行的检验或测试的项目是那些诸如测试片重、装量、pH、水分等的项目，一般不会给生产线上的产品带来显著影响。检验过程有可能对正常生产的产品产生影响，或导致污染或交叉污染的风险，因此，药品生产质量管理规范（2010年修订）第六十三条规定：质量控制实验室通常应当与生产区分开。,内毒素和血凝效果检测均有可能引入阳性对照，管理不善的话，所用的阳性物质存在影响正常生产的潜在可能性；在中控区内进行环境检测样品的准备和培养，培养基是富营养的物质，易受污染，而培养后一般都有微生物生长，生产区域内易产生污染，因此都不

33、建议在生产区内进行上述试验。企业应对以上的项目进行评估，如果执意要采用所提问题中的方式，则可能需要采取额外的控制措施。,问题8口服固体制剂的洁净区微生物监测也需要动态进行吗？若需要，其标准是否与D级一致？什么样的微生物监控措施才是适当的？答：口服固体制剂的生产一般在D级下进行，通常不需要对产品进行动态微生物监控，而应定期对微生物污染的水平进行监测和评估。D级动态微生物监控标准可以参考药品GMP附录1无菌药品第十一条。微生物监控所采取的措施应与风险相适应。企业应该结合产品实际、生产管理以及人员管理等自身具体情况来确定可行的监控措施，积累必要的数据进行评估，建立能够识别出污染的指标，最终达到保证产

34、品质量的目的。,问题9：洁净区环境监测的准备和培养能否在生产区内中间控制区进行？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）对中间控制区域和质量控制实验室如何设置进行了规定：第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险；第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。由于药品检验（包括中间控制）往往会使用多种试剂、试液，同时会产生实验后的废弃物，所以中间控制实验室的设置，必须要考虑对药品质量的影响。对于环境监测用培养皿的准备和培养能否在生产区内进行，最主要的是评价其对药品生产带来的微生物方面的质量风险。,由于环境监测

35、所用培养基富含营养成分，容易长菌，如在生产区内配制、准备和培养，会极大增加药品生产过程中的微生物污染风险。因此，不建议在生产区内中间控制区进行洁净区环境监测的准备和培养。,问题10：如果在向中国食品药品检定研究院购买法定标准品和对照品时，由于缺货，无法买到，导致企业原辅料无法全检，应如何处理？答：企业应当首先考虑从法定机构购买标准品和对照品。如果由于缺货而无法买到，应及时向国家食品药品监管局及中检院反映。企业也可以使用自制工作标准品或对照品对物料进行检验，药品生产质量管理规范也对标准品或对照品的管理提出了明确要求，企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴

36、别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。,如果确实在法定机构无法购得对照品或标准品，企业可通过其他经验证的方法对原辅料进行质量检验，或使用按要求管理的自制工作标准品或对照品对原辅料进行检验，并应及时关注国家相关部门的对照品或标准品的发布信息。企业一旦购买到法定标准品或对照品之后，应重新对前一阶段所用的工作对照品或标准品进行标化，以及时纠正标准品或对照品的检验误差或偏差，进而对该期间所检验的原辅料进行风险评价，最终确认对产品是否造

37、成影响。,问题11：我公司对直接接触药品的包装材料（玻璃安瓿、胶塞、PVC和铝箔）没有能力进行全检，现在只是要求包材生产企业随货同行的供应商出厂检验报告书，自己只检查外观和尺寸，是否可以？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百二十条规定：与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。但考虑到药品生产企业对药包材的检测能力，企业应至少从三个方面控制此类包材的质量：第一是对供应商审计，对供应商的生产和质量管理体系进行深入审计；第二是供应商的质量检验，确认供应商的质量检验能力；第三是科学建立公司的内控质量标准。,以上三个方面，均应基于公司对直接接触药品的包装材料对产品

38、产生质量风险的综合评估基础之上。例如，注射剂产品，如无法对玻璃安瓿进行全检，则企业必须对玻璃安瓿供应商的生产安瓿的起始物料、生产过程和质量管理体系进行审计；企业还应定期委托其他有能力的单位对安瓿进行全检，不仅确认安瓿质量，同时也确认了安瓿生产企业的检验能力；最后，企业还应当根据产品的风险程度制定内控质量标准，如耐水性、折断力等检测。,问题12：我公司的天平、酸度计、压力表、压差计量具等均按照规定由法定计量检定机构定期检定。但一些易损的，且用量大的玻璃量具由我公司自行校准，是否被认可？答：校准是在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准

39、量值之间关系的一系列活动。,药品GMP并未强制必须由法定计量检定机构进行校准。药品生产质量管理规范（2012年修订）第九十二条规定：应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。如果企业具备校准的硬件设施设备、经过培训的人员和经过验证的方法，企业完全可以进行校准工作。应该注意的是，无论由法定机构检定还是企业自行校准，企业都应关注校准的科学性和规范性。并且，对于某些法律法规要求的强制性检定，企业必须按照相关的法律法规的要求进行。,问题13：药品GMP要求配制的每一物料及其重量或

40、体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。这是否意味着操作人员称量或量取物料之后，复核人员必须将该物料再重复称量或量取一次？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百一十六条规定：配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。,众所周知，药品生产的称量和配料操作在整个工艺过程中至关重要，为了最大限度降低这一操作过程中可能产生的污染、交叉污染、混淆和差错等风险，要求这一操作应当由他人独立进行复核。独立复核的目的在于保证复核操作的可控性，而不是形式上签个名，也不是机械地重复称量。,复核可以通过不同方式来实现，如：经确认的称量系统在称量时，操作人员进行核对；或者是称量过程中

41、由操作人员大声读所称物料的相关信息，复核人员一一进行核对等等。复核人还应有称量数据记录或确认记录。复核的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核，如：物料是否正确，称量环境是否符合要求，称量仪器是否经校准合格并在有效期内校验，计算是否正确，称量记录是否准确、完整，打印记录的签字确认等。采取自动化方式称量所用的复核内容可能还会根据自动化的程度不同而有所不同。,企业在设计复核操作程序时需考虑到可操作性，而不是形式地、机械地要求。问题中所述的再量取一次，则是有一定的机械性，可操作性也不强，反而增加污染或差错的风险。总之，企业应当结合生产设备和生产管理模式等来确定适合自身的有效的复核方式，确保所配制的

42、每一物料及其重量（或体积）能够避免混淆、差错，避免污染和交叉污染。,问题14：规范要求在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌是否需要在全过程进行动态监测？答：根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十一条规定，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。,这里强调的是对无菌生产的环境必须进行动态监测来评估微生物状况，这个动态监测并未要求全过程进行。药品生产质量管理规范中还规定了“动态取样应当避免对洁净区造成不良影响”。企业应对采取的监测方法和程序进行评估。尤其要考虑到浮游菌采样过程及相关干预可能会对关键区的气流组织产生影响。所以，在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌不需要进行全程动态监测。,谢谢,