药品质量研究的内容与药典概况课件.ppt

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1、药物分析课件,第一章药品质量研究的内容与药典概况,药品标准,药 品 标 准,国家标准,企业标准,上市药品,中国药典,药品标准,新药研发,临床试验用标准(临床研究),药品注册标准,标准体系,监测期药品标准,使用非成熟(非法定)方法检测,标准规格高于法定标准,国家药品标准,第一节药品质量研究的目的,药品的内在质量与外在质量：,药品质量研究的目的：制订药品标准，加强对药品质量的控制及监督管理，保证药品的质量稳定均一并达到用药要求，保障用药的安全、有效和合理。,一、药品质量标准制定的基础,1.文献资料的查阅及整理2.对有关研究资料的了解,第二节药品质量研究的主要内容,中 国 药 典,中 国 药 典,中

2、国药典（2010版）,药典内容,凡 例,正 文,索 引,生物制品质量标准,附 录,通用检测方法,指导原则,制剂通则,一、组成,“凡例”是解释和正确地使用中国药典进行质量检定的基本原则，“凡例”把与正文品种、附录及质量检定有关的共性问题加以规定。有关规定具有法定的约束力。,(一)凡例（General Notices）,中国药典（2010年版）将“凡例”按内容归类，分类项目有：总则、正文、附录、名称及编排，项目与要求，检验方法和限度，标准品、对照品，计量，精确度，试药、试液、指示剂，动物试验，说明书、包装、标签，总计十二类三十八条款。,1.名称及编排,中文药品名照中国药品通用名称推荐的名称及其命名

3、原则命名，为法定名称；英文名称采用国际非专利药名（INN）。有机药物化学名称应根据有机化学命名原则命名，母体的选定与国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）一致。药品化学结构式采用WHO推荐的“药品化学结构式书写指南”书写。,2.项目与要求,溶解度：,贮藏规定：,制剂规格：,溶解：溶质1g(ml)能在溶剂10不到30ml中溶解。,注射剂：1ml:10mg,阴凉处：20凉暗处：避光，20冷处：210常温：1030,3.检验方法和限度,检验方法：按规定的方法进行检验。如采用其他方法，应做比较实验，仲裁时以药典方法为准。,限度：标准中规定的各种纯度和限度数值包括上限和下限两个数值本身及中间数值，最后一

4、位数字都是有效位。,原料药 原料药的含量（%），一般按重量计。如未规定上限时，系指不超过101.0；如规定上限为100%以上时，系指用本方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许的偏差，并非真实含量。,标准品 用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位（或g）计，以国际标准品进行标定。,对照品 化学药品标准物质常称为对照品。除另有规定外，均按干燥品（或无水物）进行计算后使用。,4.标准品、对照品,滴定液和试液的浓度,以mol/L表示 滴定液用“滴定液（mol/L）表示：如氢氧化钠滴定液（0.1005mol/L）。试液用“mol/L溶液”表示，如0.1mol/L

5、氢氧化钠溶液。,5.计量,常用比例符号,溶液后标记的（110）符号。液体的滴。药筛。乙醇的浓度。,6.精确度,（1）“称重”或“量取”可根据数值的有效数位来确定：例：,0.1g 0.060.14g 2g 1.52.5g 2.0g 1.952.05g 2.00g 1.9952.005g,（2）“精密称定”应准确至所取重量的千分之一；例0.1g，精确至0.0001g。,“称定”应准确至所取重量的百分之一。,“精密量取”量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。,“约”指取用量在规定量的10。,“量取”可用量筒或按照量取体积的有效位数选用量具,（3）恒重 连续两次干燥或灼炽后称重的差

6、异0.3mg（第二次称重需在干燥1h或炽灼0.5h后）。,（4）空白试验,（5）试验温度,是药典的主要内容，为所收载药品或制剂的质量标准。,(二)正文（Monographys）,（1）品名（2）有机药物的结构式（3）分子式与分子量（4）来源或有机药物的化学名称（5）含量或效价规定（6）处方（7）制法（8）性状（9）鉴别（10）检查（11）含量或效价测定（12）类别（13）规格（14）贮藏（15）制剂,苯 巴 比 妥,本品为5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮。按干燥品计算，含C12H12N2O3 不得少于98.5%。,C12H12N2O3 232.24,Benbabit

7、uo Phenobarbital,【性状】本品为白色有光泽的结晶性粉末；无臭、味微苦；饱和水溶液显酸性反应。本品在乙醇或乙醚中溶解，在三氯甲烷中略溶，在水中极微溶解；在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。熔点 本品的熔点(附录VIC）为174.5 178 C,【鉴别】（1）本品显丙二酰脲类的鉴别反应（附录III）（2）取本品约10mg，加硫酸2滴与亚硝酸钠约5mg，（略）（3）取样品约50mg，置试管中，（略）（4）本品的红外吸收光谱应与对照谱图（光谱集227图）一致,【检查】酸度 乙醇溶液的澄清度 中性或碱性物质 干燥失重（附录VIII L）炽灼残渣（附录VIII N）,【含量测定】取本品约0.2g

8、，精密称定，加甲醇40ml溶解，再加新制的3%无水碳酸钠溶液15ml，照电位滴定法（附录VIIA），用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L)相当于23.22mg的 C12H12N2O3,【类别】镇静催眠药、抗惊厥药,【贮藏】密封保存,【制剂】苯巴比妥片,附录部分记载了制剂通则、一般鉴别试验、分光光度法、色谱法、理化常数、有关滴定法和测定法、一般杂质检查方法、制剂检查法、抗生素微生物检定法、试剂配制法等内容。并收载了十个指导原则。,(三)附录（Appendix）,附录中收载的指导原则，不作法定标准。,中文索引（汉语拼音索引）和英文索引。,(四)索引（Ind

9、ex）,三、药品质量标准制订的原则,坚持“科学性、先进性、规范性和权威性”的原则,1、科学性 2、先进性 3、规范性 4、权威性,四、药品质量研究的内容,维 生 素 C,Weishengsu C,Vitamin C,C6H8O6 176.13,本品为L-抗坏血酸。含C6H8O6不得少于99.0%,名称,分子量,结构式,分子式,【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味酸；久置色渐变微黄；水溶液显酸性反应。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。,熔点 本品的熔点（附录VI C）为190 192，熔融时同时分解。,比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.

10、10g的溶液，依法测定（附录VI E），比旋度为+20.5至+21.5。,【鉴别】（1）取本品0.2g，加水10ml溶解后，分成二等份，在一份中加硝酸银试液0.5ml即生成银的黑色沉淀。在另一份中，加二氯靛酚钠试液12滴，试液的颜色即消失。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集450图）一致。,【检查】溶液的澄清度与颜色（附录 A）,炽灼残渣（附录 N）,铁 原子吸收分光光度法（附录 D）,铜 原子吸收分光光度法（附录 D）,重金属（附录 H 第一法）,【含量测定】碘量法,细菌内毒素（附录 E）（供注射用）,【类别】维生素类药。,【贮藏】遮光，密封保存。,【制剂】（1）维生素C片（2

11、）维生素C泡腾片（3）维生素C泡腾颗粒（4）维生素C注射液（5）维生素C颗粒,一、名称,我国药典委员会和新药审批办法对新药命名原则规定：1.药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。中文名：中国药品通用名称；英文名：国际非专利药名（INN）。,3、仿制药物的中文名称,可根据药物的 具体情况，采用：音译 如：Morphine 吗啡 意译 如：Adrenalin 肾上腺素 音意合译 如：Chloroquine 氯喹,2.药品的名称应科学、明确、简短，不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。,对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。如：头孢氨苄、头孢

12、唑啉、头孢尼西 呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮,5、对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。如：罂粟中提取的罂粟碱。,6、避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。如：风湿灵、抗癌灵、扑热息痛（对乙酰安基酚）、安定（地西泮）,7、某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚,8、对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。,如：硝酸异山梨酯-消心痛,二、性状,（一）外观、嗅味,（1）聚集状态（2）色泽（3）嗅味（4）晶型,例 棕榈氯霉素（chloramphenicol

13、 palmitate）有A、B、C及无定型四种晶型。A-稳定型 难被酯酶水解，溶出速度慢，难吸收，生物活性低。B-亚稳定型 易被酯酶水解，溶出速度快，易被体内吸收血药浓度为A型的7倍，疗效高。C-不稳定型 可转化为A型，溶出速度介于A、B型之间。,（二）溶解度 溶解度是药品的一种物理性质，药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系。,（三）物理常数 药物的物理常数是检定药品质量的重要指标，它包括：熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。,用黑体字列出小标题，构成法定标准，测定方法均收载于药典“附录”中。,1 熔点测定法,熔点（Melting Point）:由固体熔

14、化成液体的温度融熔同时分解的温度在熔化时初熔至全熔经历的温度范围-可以鉴别药物，检查药物的纯净程度,熔融同时分解 样品受热达到一定温度 时产生气泡、变色或浑浊初熔 样品开始局部液化、出现明显液滴全熔 样品全部液化,初熔,全熔,供试品“发毛”、“收缩”阶段过长时，说明供试品质量较差。,测定方法,Ch P共收载三法(依照物质的性质不同),第一法 测定易粉碎的结晶性固体 如各种结晶型药物,第二法 测定不易粉碎的固体药物 如脂肪、石蜡、羊毛脂,第三法 测定凡士林等非固体样品-样品需先经干燥后才测定熔点,化学结构相同，但晶型不同，熔点也就不相同。而同一药品往往因晶型不同，其疗效也不一样。如无味氯霉素A晶

15、型熔点为8995；B晶型的熔点为8691。,化合物分子中引入能形成氢键的官能团后，其熔点升高；同系物中，熔点随分子量的增大而升高；,仪器,容器 放传温液用，烧杯、圆底烧瓶、b形玻 璃管等搅拌器 玻璃棒或磁力搅拌器温度计 0.5刻度，预先用待测对照品校正毛细管 9cm,内径0.9-1.1mm,厚0.10-0.15mm,一端熔封,用中性硬质玻璃毛细管传温液 80,硅油或液体石蜡,易粉碎固体药品,研粉，干燥。在毛细管中装入供试品3mm重复3次测定，取平均值,不易粉碎固体药品,供试品熔融(min T),凡士林或类似物质,供试品加热90,厚12cm,注意事项,1）毛细管的大小 由于毛细管内装入供试品量对

16、熔点测定结果有影响，内径大了，全熔温度会偏高0.20.4之间，故毛细管的内径必须按规定选用。中性硬质玻璃 长度 90mm 内径 0.9 1.1mm,2）温度计的使用：分浸型，具0.5刻度须先经校正。3）传温液的使用：m.p 80 水 m.p 80 硅油或液状石蜡,4）供试品的使用：必须研细并经干燥，测定才准确。熔点范围低限在135以上，受热不分解的供试品，可采用105干燥；熔点在135以下的或受热分解的供试品，可在五氧化二磷干燥器中干燥过夜。一般说，除另有规定外，应参照各该药品项下干燥失重的温度干燥。,2 旋光度测定法,基本原理,不对称碳原子,H RCR CH3,手性碳原子,具有光学活性,葡萄

17、糖,旋光性：手性化合物使平面偏振光偏振面旋转的性质。旋光物质：具有旋光性的物质称为旋光物质，或称为光学活性物质。旋光度(polarimetry polariscopy，)：偏振面被旋转的角度。右旋体和左旋体：若手性化合物能使偏振面右旋(顺时针)称为右旋体，用(+)表示；而其对映体必使偏振面左旋(逆时针)相等角度，称为左旋体，用()表示。,钠光谱D线（589.3nm）,比旋度：测定管长为1dm、浓度为1g/ml 时测得的旋光度。区别或检查某些药品的纯杂程度，可测定含量。,：比旋度；：实验测得旋光度值；C：供试品溶液的浓度，即1ml溶液中含有溶质的克数；l：测定管的长度以分米（dm）表示；：测定波

18、长，采用钠光谱的D线（589.3nm）；t：测定温度，规定测定温度为20。,或,计算公式,测定方法：比旋度的测定可用自动旋光仪和目视旋光仪。,旋光管 标准石英旋光管,基准物 蔗糖,目测旋光仪,(1)基本构造,(2)原理,眼睛检偏器偏振面旋转旋光物质二部分偏振光半荫板平面偏振光起偏器非偏振光 单色光源,无旋光作用的玻璃片,有旋光作用的石英板,(3)外形,(3)测定,从目镜中可观察到的几种情况：(1)中间明亮，两旁较暗。(2)中间较暗，两旁较明亮。(3)视场内明暗相等的均一视场。测定时，旋转手轮，调整检偏镜刻度盘，应调节视场成明暗相等的单一视场，读取刻度盘上所示的刻度值。,刻度盘分两个半圆分别标出

19、0180，固定游标分为20等分。读数时，先读游标的0落在刻度盘上的位置(整数值)，再用游标尺的刻度盘画线重合的方法，读出游标尺上的数值(可读出两位小数)。,读数,应用,1）.比旋度的测定 中国药典许多药物（如硫酸奎宁、肾上腺素、葡萄糖等）的性状项下规定了比旋度的测定。鉴别药物真伪，检查药物纯度,2）.在杂质检查中的应用 如硫酸阿托品中莨菪碱的检查,3）.在含量测定中的应用 如葡萄糖注射液的含量测定,三、药物的鉴别,1、常用鉴别试验的方法与特点,2、鉴别试验选择的原则,四、药物的检查,1、安全性2、有效性 3、均一性 4、纯度,1、含量测定方法选择的基本原则（1）原料药：首选容量分析法（空白校正

20、）。多组分药物采用色谱法。紫外分光光度法一般不用。（2）药物制剂：首选色谱法。（HPLC）紫外分光光度法。比色法。,五、含量测定,2、含量测定方法的验证容量滴定分析法的验证分光光度法的验证HPLC法的验证,3、含量限度的制定（1）原料药的含量限度（2）制剂的含量限度,临床试验用药品标准（研究阶段）,药品注册标准（正式生产）,监测期药品标准,企业标准,第三节药品质量标准的分类,国家标准,第四节 中国药典 的内容与进展,中国药典是中华人民共和国药典简称 英文简称：Chinese Pharmacopoeia（缩写为Ch.P.）。建国后出版了九部药典（1953、1963、1977、1985、1990、

21、1995、2000、2005和2010年版）,中国药典的沿革,中药标准突破,进展,第一，注重中药质量控制的专属性。金果榄：测“盐酸巴马汀”“古伦宾”；独一味：测“木犀草素”“山栀苷甲酯”和“8-O-乙酰山栀苷甲酯。,第二，注重中药质量控制的整体性和均一性。新版药典有选择的在中药注射剂等有研究基础的成药和中药提取物质量标准中采用特征图谱或指纹图谱技术控制产品质量，体现中药多靶点作用的特性。首次引入一测多评技术，用一个对照品对多个成分进行定量，在新版药典中被列为复杂体系量效关系评价的测定方法之一。,中药一测多评的含量测定方法,第三，强化中药的安全性控制。新版药典一部附录新增了异常毒性检查法、溶血与

22、凝聚检查法、降压物质检查法、过敏反应检查法以及渗透压摩尔浓度测定法等附录，全面提高对中药品种的安全性控制技术要求。对铅、镉、汞、砷等有害元素分别规定了限值，改变了过去仅仅笼统地测定重金属总量的质量控制方式，使之更合理。,第四，新版药典大幅度增加了中药饮片的质量标准。2005年版药典仅有13个饮片标准，2010年版药典饮片标准新增加438个。还配套第一次编制了中药饮片临床用药须知。新版药典还明确中成药制剂处方为饮片入药。,第五，中药鉴别技术达到国际领先水平。新版药典在药材及饮片横切片鉴别技术，药材、饮片及含全粉成药的粉末显微鉴别技术，药材、饮片及成药的薄层色谱鉴别技术三方面得到了全面发展与提升，

23、起到了引领作用。,1.生物制品方面：首次收载按药品管理的体外诊断试剂和微生态制品；同品种纯化疫苗取代非纯化疫苗；逐步采用体外方法替代动物实验，用于生物制品活性/效价测定等。,其他方面进步,2.化学药品方面：加大了杂质控制力度，90%以上的化药标准修订内容增加了对有关物质的控制；对来源于人或动物的生化药增加了制法和病毒检测，如绒促性素、尿促性素等增加了乙肝表面抗原检测项目。,3.辅料质量方面：针对使用工业明胶为原料非法生产药用胶囊的问题，新版药典在胶囊标准中规定铬含量不得过2ppm，并制定了环氧乙烷、羟苯酯类、重金属等其他杂质的检查项目。,4.资源保护方面：例如，鉴于川贝母野生资源濒临枯竭，新增

24、了两个在四川有几十年栽培历史的品种，将在一定程度上解决川贝母的品质和市场供应问题；独一味为高原环境生长药材，原标准规定药用部分为带根的全草，现将其药用部分修订为“地上部分”，保留根部使之得以重新繁育。,5.绿色标准方面：新版药典尽可能减少标准执行过程中毒性溶剂的使用，对标准中有毒、有害的溶剂尽量用无毒或低毒溶剂替代，新修订标准全面考虑使用无毒或低毒溶剂，实施低毒、低耗、低排放标准。,第五节主要外国药典简介,国家药典38个区域性药典4种（欧、亚、非、北欧）国际药典（世界卫生组织WHO）,(一)美国药典 USP,美国药典/国家处方集 USP/NF USP1820年出第一版,1950年以后每5年出一

25、次修订版，到2006年已出至第29版。NF1888年第一版，1980年15版起并入USP，但仍分两部分，前面USP，后面NF。美国药典最新版为USP31-NF26(2007年12月出版)。,1.凡例,（1）有效数字与允许量(偏差),药典内容 凡例、正文、附录、索引,（2）药典论坛,用于USP标准进展及药典修订的杂志，是USP修订委员会对药典通用部分及注意点交流的内部资料，同时向公众提供对USP和NF修订标准提出建议的机会,2.正文,收载药物品种数为世界第一位。,3.附录,(二)英国药典BP,1864年英国融合英伦三岛的伦敦药典（始于1618年）、爱丁堡药典（始于1699年）及都柏林药典（180

26、7年）诞生并延续至今的英国药典。2000年后每年增加一版。英国药典最新版为BP2009（2009年1月生效）。,分为两卷，第一卷主要为原料药；第二卷为药物制剂、血液制品、免疫制品、放射性药物制剂和糖类物质，并收载欧洲药典品种。,(三)欧洲药典Ph.Eup EP,1977年第一版1988第二版1997年第三版合订本2002年第四版2004年第五版现为EP6（2007年6月出版;2008年1月生效）,(四)日本药典（药局方）JP,1886年第1版第十五改正版（2006.）,(五)国际药典Ph.Int,IP,第一版 1950第二版 1967 第三版 1979 国际药典目前有5卷：分别于1979、19

27、81、1988、1994年和2003年相继出版,第六节药品检验工作的机构和基本程序,药品检验工作的机构,中华人民共和国药品管理法第六条:“药品监督管理部门设置或确定的药品检验机构，承担依法实施药品审批和药品质量监督检查所需的药品检验工作”,国家级药品检验所 中国食品药品检定研究院,各省、市、自治区药品检验所承担各辖区之内的药品检验工作,药品检验工作的基本程序一般为取样、检验、留样、检验报告。,药品检验工作的基本程序,（一）取样,原则：合理、均匀有科学性、真实性和代表性,原始记录 完整、真实、具体，清晰,(1)供试品情况（名称、批号、规格、数量、来源、外观、包装等）；,（二）检验,(2)日期（取

28、样、检验、报告等）；,(3)检验情况（依据、项目、操作步骤、实验条件、现象、数据、计算结果、结论等）；,(4)记录完成后，需复核。复核后的记录，属内容和计算错误的，由复核人负责；属检验操作错误的，由检验人负责。,(5)若需涂改，只可划线，重写后要签名；,涂改方式：划一条细线，在右上角写正确数字，并签名,谢杏芳,2,林丹,05,王宝强,3,Vc检验记录(省略上半页),检查溶液颜色=0.02,符合规定,炽灼残渣 6#16.5572g+样1.0124g 700放置4517.5693g,符合规定,鉴别 样0.2g+1滴NaoH T.S.黑色,符合规定,性状 白色粉末,符合规定,含量测定,(规定值为不得

29、少于99.0%),其含量为99.9%,符合规定,留样数量不得少于一次全项检验用量。,（三）留样,（四）检验报告,检验报告 必须有检验人员、复核人员及部门负责人签名或盖章，必要时由检验单位盖章。报告具有法律效力。,检验报告书 完整、简洁，结论明确。除无操作步骤外其它内容同原始记录。,(1)全面检验均符合质量标准。如：,检验报告书结论,本品为“维生素C”；符合中国药典（2005年版）的规定。,(2)全面检验后有个别项目不符合规定。,本品为“葡萄糖”；检“乙醇溶液的澄清度”不符合规定，其他各项检验均符合中国药典（2005年版）的规定。认为可改作“口服葡萄糖”用，但不得供制备注射剂用。,(3)全面检验

30、后不合药用者，或虽未全面检验、但主要项目不合规定，已可作不得供药用处理者。如：,本品为“葡萄糖注射液”，其热原检查不符合中国药典（2005年版）的规定，不得供药用。,(4)根据送检者要求，仅作个别项目检验者。如：,本品（维生素B12注射液）的pH值为5.5，检“pH值”符合中国药典（2005年版）的规定。pH值 应为4.06.0,检验报告书(省略上半页),例,溶液颜色 0.07=0.02 符合规定,检验人 李云龙 复核人 赵刚 负责人 何尚,结论 本品经检验符合（中国药典2005年版）规定,含量 99.0 99.8%符合规定,炽灼残渣 0.1%0.03%符合规定,检查,鉴别 应生成黑色 生成黑 符合规定,性状 应白色粉末 白色粉末 符合规定,检验项目 检验标准 检验结果 检验结论,