药品注册实用手册.ppt
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1、1,药品注册实用手册,2006年2月份,2,药品注册程序,药物研究(临床前后)申报资料准备(临床前后)省政务服务中心受理(省级受理)省食药监管局受理(代表SFDA受理)省食药监管局初审(原始记录研制现场核查组织样品检验)申报资料及省局意见的转报样品检验的转报SFDA及其相关职能部门技术审评SFDA审批,3,原料药药物研究,下达研究计划及研究内容1)试制批号的制定:两批小试和三批中试;规模:小试:3050g 中试:1000g20公斤不等。试制批号制定:加速试验6个月要做够,再适当延长一点(比如:预计2006年7月申报,小试批号:20051001 中试批号:20051101),4,原料药药物研究,
2、下达研究计划及研究内容2)原料药合成工艺研究a,尽可能多的查阅文献资料,包括本品的合成工艺文献以及专利文献(查阅文献的途径?)获取尽量多的关于本品的信息b,确定本品的稳定工艺、可控制的中间体质量标准、根据试制情况写出申报原料所用的“原料药生产工艺的研究资料及文献资料”,并做好记录(注意原料药的杂质控制和有机溶剂残留的研究),5,原料药药物研究,下达研究计划及研究内容3)确证化学结构的实验资料及文献资料(可以委托院校来做,但要有委托合同)4)质量研究工作的试验资料及文献资料并根据试验的结果起草本品的质量标准草案及起草说明上述3和4可以同步进行5)原料药的检验工作(一定要检验),并提供检验报告单6
3、)试制样品的稳定性试验,6,原料药药物研究,下达研究计划及研究内容1)对上述实验研究的结果汇总给资料整理人,资料整理人对原料药申报所需资料项目进行规范化的整理2)完成申报工作(注册表的填写后面有介绍),7,制剂药物研究,下达研究计划及研究内容1)批号的编制:两批小试和三批中试,原则和原料药的相似(稳定性试验),批量根据试验定,一般100片左右,确定送检日期,三批中试批号:在小试批号后顺延1个月左右,批量一般在2000粒/片左右。,8,制剂药物研究,下达研究计划及研究内容2)试制该制剂的生产工艺:a 根据该品种原料药理化性质、该剂型通用的生产工艺,以及文献资料试制本品的生产工艺,通过研究确定生产
4、工艺,并完成申报资料8的编写工作b 根据该品种已经上市同品种的制剂情况,确定该品种的制剂生产工艺,9,制剂药物研究,下达研究计划及研究内容1)质量研究工作的试验资料及文献资料(如果为仿制药应当与已上市销售药品进行各项测试对比,口服固体制剂应当提供溶出度、释放度等项目的比较研究资料)2)申报项目:质量标准草案及起草说明、提供标准品的来源、批号3)申报项目12样品的检验报告书,和送省局的三批批号一致,10,制剂药物研究,下达研究计划及研究内容4)提供所用辅料的来源、批号、质量标准5)药物稳定性研究的试验及文献资料6)注意事项:所用原料xxxx批号为020301,2002年3月31日购进,相关辅料、
5、包装材料的检验日期均应在2002年4月10日之前(注意时间的一致性),11,制剂药物研究,下达研究计划及研究内容 上述资料研究完成后,汇总到项目负责人处,由项目负责人负责整套申报资料的汇总工作;并负责申报注册工作(申请表的填写和药品研制情况申报表的填写单独介绍),12,申报资料的整理,申报资料应当按规定的资料项目序号编号使用A4纸打印,5号4号宋体打印每项资料单独装订一册封面依次打印如下项目:资料项目编号、药品名称、资料项目名称、研究机构名称(加盖公章)及其地址、电话、研究机构主要研究者姓名(签名)和试验者姓名,试验起止日期、原始资料的保存地点和联系人姓名、电话;各申请机构名称(分别加盖公章)
6、,13,申报资料的整理,资料按套装入档案袋档案袋封面:药品名称 本袋所属第x套第x袋每套共x袋 本袋内装入的资料项目编号 资料装订问题的联系电话 申请机构名称,14,省局受理程序,申请人按照省局要求提交准备好的申报资料和电子文本到省局受理大厅 整理好的申报资料x套(各个省局要求的不同)药品注册申请表x份 电子文本一份 有受理大厅签收资料,出具“资料签收单”,受理大厅内部转交申报资料,省局5个工作日内作出是否受理决定。,15,省局受理的其他要求和注意事项,其他受理规定:I期完成后,申请人按补充申请程序申请II期。审查时限与补充申请的时限一致。化药6类完成生物利用度后,整理申报资料,由申请人直接向
7、药品审评中心寄送即可。,16,省局受理的其他要求和注意事项,其他受理规定:复审申请:由申请人按补充申请直接向国家局提出,由受理办受理。将电子申请表发送至国家局药品注册司受理办公室,用数据核对码在国家局网站查询确认电子申请表已发送成功后,将下列申请资料一式两份邮寄至国家局药品注册司受理办公室。(1)药品补充申请表:申请事项填国家局审批的“其他”项,并注明“申请复审”;(2)原批件复印件;(3)申请人的情况说明,阐明理由;,17,省局受理的其他要求和注意事项,其他受理规定:使用境外试验研究资料:按照办法第二十条的规定,药品注册申报资料中有境外药物研究机构提供的药物试验研究资料的,必须向国家局报送以
8、下文件和资料,经认可后,方可作为申报资料:1境外研究机构授权药品注册申请人使用其研究资料的文件或合同,包括资料项目、页码的情况说明。该授权文件须经境外合法公证并经我驻外使领馆认证。公证和认证文件应为原件。2境外研究机构在境外的合法登记证明文件复印件和其公证、认证文件的原件。,18,省局受理的其他要求和注意事项,其他受理规定:放射性药品受理注册申请后,对需进行现场核查、原始资料审查和抽取药品注册检验样品工作的,报药品注册司,由药品安全监管司派员共同参加有关工作,其药品注册检验工作由中国药品生物制品检定所承担。麻醉药品、精神药品、放射性药品等特殊药品的注册申请,必须要求申请人提供国家食品药品监督管
9、理局药品安全监管司发给的同意立项的批件。复方制剂中涉及上述特殊药品的,同样需要提供相应的立项批件。,19,省局受理的其他要求和注意事项,其他受理规定:申请新药原料药生产的,应提供中国药品生物制品检定所出具的制备标准品的原材料受理单。已有国家标准中药注册申请受理后,申请人继续关注同品种中药品种保护情况()。在本品审批过程中,如同品种已被公告为中药保护品种,则已受理本品按退审处理。,20,省局受理的其他要求和注意事项,其他受理规定:在申报试行标准转正后至标准转正前需要修订试行标准的,应当将资料报送国家药典委员会,与标准转正审评一并进行。组合包装的各药品均应为提出申请的企业生产,且已获得药品批准文号
10、。监测期内的药品,不得进行新药技术转让。但是在监测期内仅有独家获得生产注册的,若原生产企业放弃生产权,新药证书持有者可以进行新药技术转让;,21,省局受理的其他要求和注意事项,其他受理规定:药品注册审批期间可受理的变更事项:1申请人机构更名但实际主体不变;2申请人机构变更联系方式:仅限于申请人联系电话、传真、电子邮箱地址的变更;3申请人机构变更注册地址:提供营业执照住所变更的证明性文件;4增加或改变拟使用的商品名称。应提交申药品补充申请表和申报资料,并附省局受理通知书、审查意见。资料1套原件,寄送国家局药品注册司受理办公室。,22,省局受理的其他要求和注意事项,其他受理规定:对需要进一步评价药
11、品疗效和安全性的已有国家标准药品的注册申请,国家食品药品监督管理局可以作出暂停受理或者审批的决定。如含PPA、马兜铃酸、盐酸曲马多等;中西药复方:117个品种(国食药监注200552号)对采用进口原料药制成的制剂,同品种有保护期、过渡期或监测期,也不能再使用进口原料药申请药品注册。有药品行政保护的同品种可以按照有关规定提出药品注册申请。集团内品种调整,属新药的,必须提供新药证书持有人的书面意见。,23,省局受理的其他要求和注意事项,其他受理规定:新药临床公告 2002年9月22日以后不再发布新药临床公告,改为发布批准临床的信息。但新药临床公告仍然有效,同品种是新药临床公告品种,其他申请人不能按
12、新药提出注册申请。但对第一期临床公告()的品种,至今未申请生产的,其他申请人可按照有关法规的要求,按照新药提出注册注册。,24,省局受理的其他要求和注意事项,其他受理规定:保护期问题(1)新药保护期存在不一致的情况:头孢克洛分散片,1998年6月进口原料做制剂,保护期三年,1999年6月国产原料做制剂,保护期6年,应以现有的保护期为准。(2)地标升国标品种有的品种有保护期,如盐酸二甲双胍肠溶片。(3)国家药典中有些品种处于保护期内,如头孢呋辛钠,注射用头孢呋辛钠;头孢呋辛酯,头孢呋辛酯片,头孢呋辛酯胶囊。,25,省局受理的其他要求和注意事项,监测期内的新药,药品生产企业应当经常考察生产工艺、质
13、量、稳定性、疗效及不良反应等情况,每年向所在地省级药监局报告。已有国家标准的中药增加规格,需提供1个月内从国家中药品种保护办公室网站下载打印的同品种中药保护情况查询单。处在药品行政保护期内的药品,如果新增规格按新的批准文号管理,在其保护期内不能获得批准。,26,省局受理的其他要求和注意事项,注册分类(均指首家的审批情况):1、2002年9月15日以前批准临床研究的品种,一般均为临床公告的品种,在申请生产时,其注册分类应与临床批件中的类别一致,不因同品种进口而改变。2、2002年9月15日以后至12月1日以前批准临床研究的品种,其注册分类一般是按照原药品审批办法分类,在申报生产时,其注册分类应与
14、药物临床研究批件一致,除因同品种进口,其类别变为已有国标的品种以外。3、2002年12月1日后批准临床研究的品种,其注册分类按药品注册管理办法附件分类,在临床研究期间,有同品种进口,在申报生产时,其注册分类应变为已有国家标准的药品。4、生物制品增加新适应症的,注册分类和申报资料的要求按照该药品相应的新药注册分类要求执行。,27,省局受理的其他要求和注意事项,申报阶段:除按照相关规定直接申报生产的情形外(如大小针互换、中药改剂型无质的变化者),其他申请(包括自行要求免临床试验的),仍应选择“临床试验”阶段,省局应当在受理通知书上注明“经技术审评和审批后再确定是否免临床试验”。,28,省局受理的其
15、他要求和注意事项,不能作为已有国家标准的药品申报的情形:(1)仅批准过一次性进口的药品以及仅在1997年12月31日前取得过进口药品注册证书的药品;(2)尚未颁布为正式标准的新药试行标准、中成药地方标准整顿后颁布的试行标准、化药地标升国标后颁布的试行标准。申请人提供的所谓“转正标准”样稿,必须以国家药品标准颁布件形式或国家药典委员会网站消息形式等确认其已经颁布,方为有效;(3)申报限制:如新药监测期、新药临床公告、新药保护期、新药过渡期以及中药品种保护期内的品种,在中国专利期满前两年以前提出的申请,专项限制(例如含马兜铃酸等禁用药材的中药,含PPA、盐酸曲马多等的品种,处于标准提高过程中的一些
16、中西药复方品种,3年或者5年内重新申请的曾被依法撤销了批准文号的品种,特别提示品种),正式授予国家保密的品种等。,29,省局受理的其他要求和注意事项,注意事项:1)要和原始资料审核专家经常联系,获取原始资料审核意见,并督促其及时反馈到局里2)和注册处联系,确定现场考核的时间3)及时出具审查意见表/研制情况核查报告表4)督促省局寄送资料到相应的审评部门,30,原始记录核查注意事项,1、原始记录中样品试验批号要和申报资料中一致,工艺研究的确定、样品试制、送样时间等不能前后矛盾。2、试验人员签名、试验起止时间等要一致。3、试验研制方案及其变更、试验研制记录的时间、试验操作者签名是否与申报资料一致。4
17、、工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否和申报资料一致5、供药品标准研究、稳定性研究和注册检验等所用样品的试制是否和申报资料一致。,31,药品注册现场核查注意问题,1、管理制度:是否建立了与药品研制相关的管理制度及其执行情况。2、研究人员:主要试验人员及其分工,所承担试验研究的项目、研究时间、试验报告者等与申报资料、原始记录是否一致。3、研究设备、仪器:药品研制情况申报表、申报资料、原始记录等应和现场仪器的型号、使用记录一致。4、试制及研究记录:(见上张),32,药品注册现场核查注意问题,5、研制、生产情况及条件与有关规定是否相符。6、原料药购进、使用情况:a 化学原料药:主要原料、中间体购
18、进凭证、数量、使用量及其剩余量,重要辅料的来源b 化学药品制剂:原料药的来源、购买数量、使用量及其剩余量c 中药:药材及其提取物的来源(购货凭证及其说明)数量、产地、药品标准、检验报告书,33,药品注册现场核查注意问题,7、样品试制及留样情况:核查工艺研究、标准研究、稳定性研究、药品检验等各个阶段的样品数量、贮存条件、留样、使用及销毁记录。试制量能否满足试验研究的需要量。8、各项委托研究合同及其有关证明文件,34,研制各阶段需要样品数量,1、工艺摸索阶段:原料药50g左右(稳定性和质量研究),制剂口服固体100片(粒),非口服50100支2、小试放大试验:原料药和制剂没有明确的规定,一般工艺稳
19、定,重现性好,制剂做三批1000片(粒),原料药要够做制剂用的3、中试:制剂处方量的10倍,原料药1万个制剂单位的量,达到公斤级,35,原始记录中试制的批号,1、工艺摸索:13批2、工艺放大:13批3、中试:3批(用于质量研究)4、稳定性和注册检验3批 一般中试3批可以做质量研究和稳定性试验、注册检验,36,中试试验的数量,1、片剂、胶囊每批放大试验的规模,片剂至少应为10000片;胶囊剂至少应为10000粒。2、大体积包装的制剂如静脉输液等,每批放大试验的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量,情况另定。3、小水针:每批应为10000ml,1ml、2ml的制剂可以适
20、当减少(一般每批20003000支左右)。4、原料药:应制成10000个制剂单位的原料、贵重原料药达到公斤级;单元反应器体积不小于20立升。,37,注册申请表的填写,申请分类:按药品注册申请的分类填写,属新药的,选新药申请;属已有国家标准的药品,选已有国家标准药品的申请;属进口药品,选进口药品申请。,38,注册申请表的填写,申报阶段:按照该申请申报阶段选择,属临床前研究阶段申报临床的,选临床试验的;属申报生产的,选择生产。除按照相关规定直接申报生产的情形外(如大小针互换、中药改剂型无质的变化者),其他申请(包括自行要求免临床试验的)仍应选择“临床试验”阶段,省局应当在受理通知书上注明“经技术审
21、评和审批后再确定是否免临床试验”,39,注册申请表的填写,注册分类:1、按照药品注册管理办法附件一、附件二、附件三的注册分类填写,未列入上述附件的注册事项,选“其他”,并应当简要填写注册事项2、新药改剂型的注册申请,同品种已有受理的,按照办法第51条的规定,该申请应与已受理的同品种首家的注册分类一致3、使用进口化学原料药生产制剂获得新药保护期或者过渡期后,若该原料药尚无境内企业获准生产,同品种其他申请人申请在境内生产该化学原料药及其获保护制剂的,该制剂应当按照该制剂原新药类别和要求提出申请,省局和国家局按照办法的程序受理和审批,40,注册申请表的填写,附加申请事项1、在申请分类和注册分类选定后
22、,如同时申请非处方药,则选非处方药;同时申请减免临床研究,则选减或免临床研究;属于国际多中心临床研究,则选国际多中心临床研究。选择“其他”的,应当简要填写申请事项2、如果选择“申请减免临床试验”,在临床试验资料综述中阐明依据,41,注册申请表的填写,药品情况:1、药品名称:应当使用正式颁布的国家药品标准或者国家药典委员会中国药品通用名称或其增补本收载的药品通用名称。申报复方制剂或者中药制剂自拟药品名称的,应当预先进行药品名称查重工作,避免同名异方和同方异名2、英文名/拉丁名:英文名填写INN英文名;中药制剂没有英文名的,可以免填;申报中药材的需提供拉丁名。,42,注册申请表的填写,3、汉语拼音
23、:均需填写,注意正确区分字、词4、化学名称:应当以文字正确表达药物活性物质的化学结构,不要采用结构式5、其他名称:系指曾经作为药品名称使用,但现在已被国家规范的药品通用名称取代者6、商品名:申请人为方便其药品上市销售而申请使用的商品名称。进口药品可同时填写英文商品名称。商品名称仅限于符合新药要求的化学药品、生物制品及进口中药可以申请使用。,43,注册申请表的填写,7、药品名称来源:来源于中国药典、局颁标准的,选国家药品标准;来源于国家药典委员会文件的,选国家药典委员会;来源于文献的,选文献;属申请人按有关命名原则自行命名的,选自拟。8、非制剂:根据本品类型进行选择。其中“有效成份”系从植物、动
24、物、矿物等物质中提取的有效成分。“有效部位”系指从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位,不属所列类型,选“其他”,并应简要填写所属类型。,44,注册申请表的填写,9、制剂:在“剂型”后填写所属剂型;剂型属于中国药典或其增补本收载的剂型,选中国药典剂型;属中国药典现行版及其增补本未收载的剂型,选新剂型;进口药品同时填写剂型的英文10、规格:填写本制剂的规格,使用药典规定的单位符号。例如“克”应写为“g”,“克/毫升”应填写为“g/ml”。每一品种填写一份申请表,多个规格应填写在一个申请表内。如不同规格的申报资料完全不同,各自成套,则应分别填写申请表。,45,注册申请表的填写,规格(补充规定):
25、1)申请注册的药品有多个规格的,应当根据提交资料是否独立成套确定规格项填写一个或多个规格:各规格独立成套的,一表一规格,各自发给受理号;各规格资料共用一套的,一表填入多个规格,只发给一个受理号,有多个包装规格的填写在一份申请表内。2)合剂、口服溶液、颗粒剂、软膏剂、滴眼剂、贴剂等非注射制剂,在制剂处方不改变时,其装量、尺寸等不同的,按照不同的包装规格管理,填写同一份申请表,46,注册申请表的填写,11、包装:直接接触药品的包材是指直接接触药品的包装材料或容器,如有多个包装材质要分别填写,中间用句号分开,例如“玻璃瓶。塑料瓶”。包装规格是指基本包装单元的规格,药品的基本包装单元,是药品生产企业生
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