药事管理与法规-药品生产质量管理规范G.ppt

《药事管理与法规-药品生产质量管理规范G.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药事管理与法规-药品生产质量管理规范G.ppt（74页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、药品生产质量管理规范（）,一、制度的发展,GMP全称“GOOD MANUFACTURING PRACTICE”，是在药品生产全过程中，保证生产出优质药品的管理制度。1938年，GMP出现在美国联邦法中；1945年，美国FDA内部实施GMP指导文件；1962年，美国修订食品、药品、化妆品法中，要求实施GMP；1963年，美国FDA发布GMP法令；1969年，第22届世界卫生大会讨论通过了WHO的GMP条文；1977年，世界卫生大会通过GMP，建议各会员国实施；,二、我国的,（一）发展概况 1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定药品生产管理规范和中成药生产质量管理办法我国制药工业组织制

2、定的GMP，我国最早的GMP。1988年，卫生部颁布我国第一部法定GMP；1992年，卫生部修订颁布了GMP；1998年，国家药品监督管理局再次修订颁布GMP，即现行GMP。,三、的类型,（一）按适用的范围分：1、国际组织制定和推荐的GMP（1）的：（2）欧洲自由贸易联盟的：（3）东南亚国家联盟的；2、各国政府颁布的GMP。（1）美国的：（2）英国的：（橙色指南）。（3）日本的；等。3、制药组织颁发的GMP。4、制药企业制定的GMP。,（二）按法定性质分：1、法规性的GMP：具有强制性执行的特点；2、指导性的：如多数国家的GMP。（三）制药行业以外的GMP 化妆品GMP，食品GMP，医疗器械G

3、MP等。,四、指导思想、原则和方法,1、GMP的核心 GMP中，有关生产管理和质量管理的规定是组成GMP的核心。2、中心指导思想 任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此必须对影响药品生产质量的因素加强管理。3、GMP的原则 一切按科学办，一切都要写下来，一切都得有人签字负责。,4、GMP的方法：标准化和科学验证。（1）标准化 GMP以统一规定为全部内容，这些统一规定即标准，生产全过程按此标准执行，按此标准检查，即标准化；GMP通过生产全过程的标准化控制影响产品质量的因素（2）科学验证 对统一规定的标准进行科学验证，利用通过验证的标准来控制产品质量。,五 的基本内容,1、从专业性

4、管理的角度，GMP分为两个方面：（）质量管理（质量监督系统）对原材料、中间品、产品的系统质量控制；（）生产管理（质量保证系统）对影响药品质量的人、机、料、法、环五因素等进行系统严格管理。,2、从硬件和软件系统的角度，分为硬 件系统和软件系统,（1）硬件系统 主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求；一般涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理，因此一般可反映一国或一个企业的经济能力；（2）软件系统 主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、卫生、制度、方法、标准化文件、教育等。可概括为以智力为主的投入产出，因此通常反映出管理和技术水平问题。,ISO9000族国际标准,ISOInternati

5、onal Organization for Standardization 即国际标准化组织。ISO9000国际标准化组织制定和通过的指导各类组织建立质量管理和质量保证体系的系列标准，这些标准被统称为ISO9000族标准。ISO9000质量体系各类组织按照ISO9000族标准建立的质量管理和质量保证体系。,SOP,Standard Operation Procedure（标准操作规程）。就是将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的格式描述出来,用来指导和规范日常的工作.SOP的精髓,就是将细节进行量化,用更通俗的话来说,SOP就是对某一程序中的关键控制点进行细化和量化.SOP是各种标准化管理认证

6、和产品认证的重要内容，各行业都有SOP的要求。,药品生产质量管理规范的主要内容（99年版）,一、药品生产质量管理规范 结构,共十四章，88条：第一章 总则（12）；第二章 机构与人员（37）：第三章 厂房与设施（830）；第四章 设备（3137）；第五章 物料（3847）；第六章 卫生（4856）；第七章 验证（5760）；第八章 文件（6165）；第九章 生产管理(6673)；第十章 质量管理（7476）；第十一章 产品销售与收回（7779）；第十二章 投诉与不良反应报告（8082）；第十三章 自检（8384）；第十四章 附则（8588）。,有关用语、术语1、物料：原料、辅料、包装材料等。,

7、2、批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。,3、批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。,4、标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。,5、生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。,6、验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,第一章 总则,1、制定依据。根据中华人民共和国药品管理法，特制定规范。2、规范的作用：GMP是药品

8、生产和质量管理的基本准则。3、适用范围：适用于药品制剂生产的全过程；原料药生产中影响成品质量的关键工序,第二章 机构与人员,共条。从药品生产过程质量保证和质量监督角度，对生产和质量管理机构、人员配备提出要求。（一）机构药品生产企业应建立生产和质量管理机构，各级机构和人员的职责应明确。GMP3GMP认证申请应报送的申请资料之一为药品生产企业（车间）生产的组织机构图（包括和组织部门的功能及相互关系，部门负责人）。药品GMP认证管理办法5,第四条 企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历,有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。,第二章 机构与人员,（二

9、）人员,第五条 药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。,第六条 从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训具有基础理论知识和实际操作技能。对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。,第二章 机构与人员,（二）人员,第三章 厂房与设施,共23条。对厂址选择、厂区规划布局、厂房建筑要求和工艺布局、各类厂房的要求及车间布局，厂房设施、空气洁净技术等作了要求。

10、（一）厂房的总体设计与要求1、厂址选择 药品生产企业必须有整洁的生产环境，生产区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；(8),2、厂区规划布置生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得妨碍。(8条)厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局。同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍。(9条)（1）在建厂或改造时，应将厂区总平面按建筑物的使用性质进行全厂性的归类分区布置（按生产、行政、生活和辅助区划分）。（2）厂区规划要考虑主、辅车间分开，人流、物流分开等。（3）工艺布局遵循“人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调”的原则。（4）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积

11、。,第三章 厂房与设施,3、厂房建筑要求工艺布局（1）厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施；（10条)（2）厂房在设计和施工时，应考虑便于进行清洁工作；（11条)（3）生产区和储存区就有与生产规模相适应的面积和空间；（12条）,第三章 厂房与设施,（二）厂房的洁净级别的划分以及洁净厂房的要求,厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。,第三章 厂房与设施,GMP洁净室（区）空气洁净度级别表,洁净室（区）的要求,建筑布局：内表面、窗户、天花板、管线等,第三章 厂房与设施,气压：洁净室与级别不同的相邻厂房间应保持5帕的静压差，与室外大气静压差应10帕；并有指示压差的装置；（16条）,温度、湿

12、度：洁净厂房的温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应；温度：6；相对湿度：。（17条）,照度：应根据生产要求提供足够的照明；主要工作室的照度宜为300勒克斯；可设局部照明；应有应急照明设施。（14条）,洁净室(区)的管理,（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。（2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。（19条）,第三章 厂房与设施,（3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及

13、时消毒。（4）10,000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。（5）100,000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。,第三章 厂房与设施,（6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。（7）洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易清毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。,第三章 厂房与设施,（8）洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。（9）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。

14、（10）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。,第三章 厂房与设施,10000级,直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境,100级,100000级,（三）其余设施的要求,1、仓贮区，外包装清洁场所及取样室的设置；2、备料室的设置；3、检验室、实验室等设置。,第三章 厂房与设施,（四）相关药品的厂房建设要求,青霉素类高致敏性药品、-内酰胺结构类药品（12条）避孕药品、激素类/抗肿瘤类放射性药品生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。

15、强毒微生物及芽胞菌制品中药材（23条）,第三章 厂房与设施,按照药监部门要求，自2008年1月1日起中药饮片企业未通过GMP认证不能生产。虽然目前未通过认证的企业仍占多数，但国家食品药品监管局日前以一纸禁令打碎了“法不责众”的侥幸。,第四章 设备,共7条。提出了对药品生产所用设备的要求，以及用于生产和检验用的设备、仪器、仪表、量器、衡器等的维修、保养、检定、验证、记录、建档管理等的要求。,（一）设备的设计、选型与安装,1、应与生产相适应，便于彻底清洗、消毒或灭菌；2、凡与药品直接接触的设备表面均应光洁、平整、耐腐蚀，不得与所加工的药品发生化学变化或吸附所生产药品；3、所使用的润滑剂等应不污染物

16、料与容器。4、与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向；管道设计与安装应避免死角、盲管。5、用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显合格标志，并定期校验。,第四章 设备,（二）设备的维修与保养生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。制药企业应制订设备保养、检修规程，定期检查、清洁、保养与维修设备。（三）设备的管理制度生产、检验设备均应有使用维修、保养记录，并由专人管理。1、配备专职设备管理人员,建立相应的设备管理制度。2、建立设备档案。,第四章 设备,第五章 物料,共10条，对原、辅料、包装材料、中间产品等作了规定。（一）物料

17、管理制度 药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。（38条）（二）物料质量标准 药品生产所用物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。（39条）,（三）物料的购、存规定,1、物料的购进（1）药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，按规定入库；（41条）（2）中药材应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。（40条）2、储存（1）待验、合格、不合格物料要严格管理，不合格物料要专区存放，有明显标志，及时处理；（42条）（2）对湿度、温度等有特殊要求的物料等，按规定条件储存(43条)（3）固、液体原料分开储存；挥发性物料注意避免污染

18、；(43条)（4）加工后的净药材与未加工的药材严格分开。(43条）（5）按规定的使用期限储存，无规定期限者，储存不超过3年；（45条）,第五章 物料,（四）标签、说明书,1、内容药品标签、说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致；（46条）经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用（46条）,第五章 物料,2、保管、使用 专人保管、领用：（1）专柜、专库存放，凭批包装指令发放，按所需领取；（2）计数发放，领用人要核对、签名，使用前后核对数量（领用数、使用数、残损数、剩余数）印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。（3）标签发放、使用、销毁应有记录。,第六章 卫生,共9条

19、。规定了生产环境、生产人员、生产工艺的卫生要求和卫生管理制度。（一）卫生管理制度 药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。（48条）（二）生产环境 制定厂房、设备、容器等清洁规程。（清洁方法、程序、间隔时间、使用的清洁剂和消毒剂、清洁工具的清洁方法和存放地点）（49条）更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室产生不良影响。（51条）,（三）生产工艺卫生,1、生产区不得存放非生产物品和个人杂物；（50条）2、及时处理生产中的废弃物；（50条）3、洁净区仅限该区域生产操作人员和经批准的人员进入；（53条）4、进入洁净区的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。（5

20、4条）5、洁净区应定期消毒。消毒剂品种定期更换（55条）,第六章 卫生,（四）生产人员卫生,1、工作服应与生产操作和洁净级别的要求相适应，不得混用；并应分别清洗、整理，制定清洗周期，必要时消毒或灭菌；（52条）2、药品生产人员穿戴与所从事作业相适应的服装；3、药品生产人员的身体健康状况应符合一定标准；并应建立健康档案；直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。,第六章 卫生,第七章 验证（共4条）,（一）验证的含义 验证（Validation）：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,

21、（二）药品生产验证的内容1、验证：（1）药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。（57条）（2）产品的生产工艺及关键设施、设备就按验证方案进行验证。（58条）2、再验证：当影响产品质量的主要因素（工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等）发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。,第七章 验证,（三）验证的实施:应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案并组织实施。（59页）（四）验证文件：验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。（60条）验证文件包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,第七章 验证,第八章 文件,共5条。规定了生产管理和

22、质量管理文件及制度等的要求。（一）药品生产管理、质量管理制度的规定（二）产品生产管理文件1、生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程2、批生产记录,（一）药品生产管理、质量管理制度的规定,药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录。（61条）1、厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；2、物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；3、不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；4、环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；5、GMP规范和专业技术培训等制度和记录。,第八章 文件,（二）产品生产管理文件,1、生产工艺规程、岗位操作法或标准操

23、作规程（1）生产工艺规程：是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的标准化汇总。包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。,第八章 文件,（2）岗位操作法：是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、质量管理等方面的进一步详细要求。包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。（3）岗位标准操作规程 即岗位SOP。包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门

24、、生效日期、分发部门、标题及正文。,第八章 文件,2、批生产记录,包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。,第八章 文件,（三）产品质量管理文件1、药品的申请和审批文件；2、物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；3、产品质量稳定性考察；4、批检验记录。（四）文件管理制度 药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。,第八章 文件,第九章 生产管理,共8条。规定了药品生产操作管理过程中保证药品质量的基本措施和要求。（一）生产工艺规程及岗位操作规则 生

25、产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。,（二）批生产规定,1、批产品检查 每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。（67条）2、批和批号在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。,第九章 生产管理,无菌药品：（1）大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。（2）粉针剂以同一批原料药在同一批连续生产周期内生产的均质产品为一批。（3）冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。,非无菌药品：（1）固体、半固体

26、制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。（2）液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。,原料药（1）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。（2）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。,中药制剂（1）固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批。（2）液体制剂、膏滋、浸膏、流浸膏等以灌装（封）前经同一台混合设备最

27、后一次混合的药液所生产的均质产品为一批。,3、批生产记录（68条）（1）批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。（2）批生产记录应 归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存三年。4、批包装记录。（72条）产品应有批包装记录。5、清场记录（73条）每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录应纳入批生产记录。,第九章 生产管理,（三）防止药品污染和混淆的措施,为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施（70条）1、生产前应确认无上次生产遗留物；2、应防止尘埃的产生和扩散；3、不同产品品种、规格的生产操作不得

28、在同一生产操作间进行；4、生产过程中应防止物料及产品所产生的气体等引起的交叉污染；5、每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；6、药材的洗涤：,第九章 生产管理,（四）生产用水的规定,根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。（71条）,第九章 生产管理,第十章 质量管理,共3条。规定了药品生产企业的质量管理部门的设置，以及质量管理部门的主要任务和权限。（一）质量管理部门的地位及作用（74条）1、地位：药品生产企业的质量管理部门受企业负责人直接领导。2、作用：负责药品生产全过程的质量管理

29、和检验。,（二）职责（75条）,1、制定质量管理制度和检验标准；2、决定物料和中间产品的使用，成品的发放；3、对物料、中间产品、成品进行取样、检验、留样，作检验报告；4、评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；5、监测洁净室（区）对要求的符合；6、会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。,第十章 质量管理,（三）质量管理部门的人员与设施要求,质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备,第十章 质量管理,第十一章 产品的销售与回收,共条。规定了药品生产企业产品销售记录与退货、收回的要求。（一

30、）销售记录1、销售记录的要求 每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。（77条）2、销售记录的内容 品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。（77条）3、保存期 药品有效期后一年，无有效期者保存三年。（78条）,（二）退货和收回规定,药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。内容包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。因质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，应及时处理（79条）,第十二章 投诉和不良反应报告,3条。规定药品不良反应报告制度的要

31、求。1、企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。2、对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。3、对药品不良反应，及药品生产中出现的重大质量问题，应及时向当地药品监督管理部门报告。,第十三章 自检,共2条。1、药品生产企业应定期组织自检。自检就有记录。2、自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与GMP的一致性。,第十四章 附则,共条。对规范中的一些术语作了定义和解释，并规定了规范的修订和解释权。以及其施行日期。（一）GMP的解释与实施 GMP由国家药品监督管理局负责解释，自

32、1999年8月1日起施行。,小 结,小结：第一章 总则；第二章 机构与人员：第三章 厂房与设施；第四章 设备；第五章 物料；第六章 卫生；第七章 验证；第八章 文件；第九章 生产管理；第十章 质量管理；第十一章 产品销售与收回；第十二章 投诉与不良反应报告；第十三章 自检；第十四章 附则。,课后思考题,药品生产企业应有生产管理、质量管理文件，每种产品的质量管理文件包括：A.生产工艺规程B.物料的质量标准C.检验操作规程；D.岗位操作E.产品质量稳定性考察；,100级洁净室（区）应有哪些要求：A 不得设置地漏B 操作人员不应裸手操作C 非最终灭菌注射剂的灌封、分装和压塞D 供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌封E 原料血液的合并、提取、消毒,下列关于GMP叙述正确的是：A 100级洁净室（区）内不得设置地漏B 生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证C 洁净区仅限该区域生产操作人员和经批准的人员进入D 标签发放、使用、销毁应有记录E 已经印有批号的剩余标签，必须退回仓库，并重新登记,