胰岛素治疗方案应用研.ppt
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1、糖尿病患者胰岛素治疗方案的应用,胰岛素分泌和代谢,基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时(30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半寿期:内源胰岛素5min,静脉注射外源胰岛素20minC-P:5%在肝脏代谢;C-P半寿期:11.1 min;C-P外周血浓度是胰岛素的5倍,胰岛素治疗(1)、适应症:、T1DM、DM酮症酸中毒、高渗性非酮症DM昏迷、口服降糖药失效、过敏及有禁忌症者、出现了急性并发症或严重慢性并发症、外伤、手术、急性心肌梗死等应激状态、妊娠、分娩、全胰切
2、除的继发性DM、T2DM使用五年以上口服降糖药者短期(36个月)使用INS后再改回口服降糖药,基因易感性 环境,糖耐量正常,糖耐量递减,糖尿病,胰岛素抵抗,胰岛素分泌受损,第一时相胰岛素反应缺失胰岛素脉冲分泌受损,细胞衰减期,细胞衰竭期,Modified from Leahy”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus”in Joslins Diabetes Mellitus(2005),2型糖尿病的两大发病机制,Bagust,A.et al.QJM 2003 96:281-288,细胞功能慢性进行性减退的模式图,细胞功能随病程延长进行性下降,
3、并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势!,Belfast Diet Study,2型糖尿病胰岛素治疗适应证,空腹血糖13.3mmol/L急性并发症急性应激应激(严重感染、手术、外伤等)妊娠期糖尿病存在中重慢性并发症心肝肺肾功能不全、慢性消耗性疾病等明显消瘦难以分型者提倡初发的2型糖尿病先胰岛素强化,药用胰岛素种类,动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素 人胰岛素半生物合成人胰岛素人胰島素 胰岛素类似物,胰岛素按作用时间分类,超短效 速效胰岛素类似物:诺和锐、优泌乐 短效胰岛素 可溶性胰岛素:诺和灵 R、优泌林R 中效胰岛素 低精蛋白锌胰岛素,NPH:诺和灵 N、优泌林N 长效胰岛素 鱼精蛋白锌悬浊液:PZI
4、长效胰岛素类似物:诺和平、来得时,生理性胰岛素分泌模式决定了外源提供的胰岛素形式,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,Time,基础胰岛素,餐时胰岛素,早餐,生理性的胰岛素分泌,胰岛素分类小结,与人胰岛素相比类似物更加模拟生理,(小时),Joslin糖尿病学(第14版),人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主基因合成 免疫原性最低 副反应最低 使用剂量少:由动物胰岛素转换为诺和灵 人胰岛素,平均剂量减少1530 安全,不具有动物传媒感染的危险性,速效胰岛素类似物
5、-诺和锐,目前药用的胰岛素为含锌的六聚体吸收和代谢比单体慢 胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸),使用基因重组技术,将该位置氨基酸进行替换 替换后使其表现出单体胰岛素的特性-与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快,作用时间短,Pro,-Asp,诺和锐,胰岛素自我交联:单体-二聚体-六聚体,Whittingham JL et al.Biochemistry 1998;37:11516,速效胰岛素类似物的优点,可获得较低的餐后1小时和2小时血糖,更好降 低HbA1c 低血糖发生较少 更灵活的生活方式 胰岛素泵中使用,较普通胰岛素对血糖控制更有效,长效胰岛素类似物,甘精胰岛素的分子
6、结构与人体胰岛素有轻微不同。人胰岛素A链第21位上天冬酰胺被氨基乙酸取代,并有2个精氨酸分子加到了B链的羧基末端,这种变动使其等电点从5.4变为中性 皮下注射后,甘精胰岛素被中和至生理pH并形成沉淀物。此沉淀物被慢慢地吸收并能延长其作用时间。,Phe1,Val2,Asn3,Gin4,His5,Leu6,Cys7,Gly8,Ser9,His10,Leu11,Val12,Glu13,Ala14,Leu15,Tyr16,Leu17,Val18,Cys19,Glu21,Arg22,Gly23,Phe24,Phe25,Tyr26,Thr27,Pro28,Lys29,Thr30,Gly20,Gly1,Il
7、e2,Val3,Glu4,Gin5,Cys6,Cys7,Thr8,Ser9,Ile10,Cys11,Ser12,Leu13,Tyr14,Gin15,Leu16,Glu17,Asn18,Tyr19,Cys20,S,S,S,S,COOH,NH2,S,S,Asn21,Phe1,Val2,Asn3,Gin4,His5,Leu6,Cys7,Gly8,Ser9,His10,Leu11,Val12,Glu13,Ala14,Leu15,Tyr16,Leu17,Val18,Cys19,Glu21,Arg22,Gly23,Phe24,Phe25,Tyr26,Thr27,Pro28,Lys29,Thr30,Gly2
8、0,Gly1,Ile2,Val3,Glu4,Gin5,Cys6,Cys7,Thr8,Ser9,Ile10,Cys11,Ser12,Leu13,Tyr14,Gin15,Leu16,Glu17,Asn18,Tyr19,Cys20,S,S,S,S,COOH,NH2,S,S,A-链,B链,Asn21,长效胰岛素类似物Glargine,等电点 pH=6.7,胰岛素 Glargine(HOE 901),作用机制,Clear Solution pH 4.0,pH 7.4,Precipitation,Dissolution,Capillary Membrane,Insulin in Blood,Hexamer
9、s,Dimers,Monomers,10-3 M,10-5M,10-8 M,注射液为酸性(pH 4.0)Glargine在皮下组织中沉淀(pH 7.4)从沉淀的Glargine(稳定的聚合物)中缓慢释放 Glargine六聚体 延长作用时间,胰岛素 glargine 有以下优点:,由于其长效、平缓、无峰值的特点,可每日1次给药血糖(空腹)控制与NPH相当或优于NPH与NPH比较减少严重低血糖的危险安全性与NPH相似,胰岛素治疗方案的调整,胰岛素剂量调整的依据是血糖监测,趋于“正常人”的血糖控制目标,最新 IDF 2007 餐后血糖管理指南血糖控制目标,Guideline for ManaGeM
10、ent of PostMeal Glucose,IDF 2007,胰岛素治疗方案的调整,调整幅度:每次调整24u,全日调整10u增加睡前剂量时应考虑空腹与餐后的关系除非全日血糖控制均很差,一般不宜同时调整三餐前剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40u,胰岛素补充治疗,血糖的控制目标日益严格,相应的治疗方案也随之变得越来越积极、越细化了。2005年IDF提出的2型糖尿病的治疗策略是一种保守的阶梯式降糖治疗,即先饮食控制和锻炼,不能获得满意的血糖控制后在饮食和运动的基础上给予单一口服降糖药治疗,若疗效不佳,则逐渐增加剂量,再不行则几种口服降糖药联合治疗,最后,加用基础胰岛素直至一天多次胰岛素
11、注射。但随着临床循证依据的不断累积,指南以循证医学证据为基础,不断更新糖尿病治疗方案,进一步强调了早期联合、个体化治疗,尽早启用基础胰岛素。,胰岛素和口服降糖药联合应用的理论基础,口服药主要和辅助的作用仍然得到发挥内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用节省外源性胰岛素降低医源性高胰岛素血症减少胰岛素的副作用如体重增加、HT、心血管并发症等低血糖危险性减低,实际应用中的益处,只需注射一次胰岛素,较常规胰岛素治疗痛苦少仅在睡前使用胰岛素,患者会有积极性,更容易接受胰岛素治疗。从社会学角度来说,更方便。患者可以得到其家庭成员的更多帮助 注射剂量小,更容易调整剂量,口服药+基础胰岛素治疗方案,睡前注射基础胰
12、岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖;口服药控制餐后血糖,合用胰岛素的建议,继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2 units/kg监测血糖3日后调整剂量,每次调整量在2-4 units空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化),为强化血糖控制,临床治疗中经常需要调整胰岛素治疗方案,胰岛素起始治疗:,进一步强化降糖治疗:,1IDF Clinical Guidelines Task Force.International Diabetes Federation,2005.2National Collaborating Centre for Chronic Co
13、nditions.London:Royal College of Physicians,2008.3Nathan et al.Diabetes Care 2009;32:193203.,基础餐时多次胰岛素,预混胰岛素BID or TID(门冬胰岛素30),预混胰岛素QD or BID,基础胰岛素+OADs,OAD不达标患者,胰 岛 素 联 合 或 者 补 充 治 疗如 果 为 了 维 持 良 好 的 血 糖 控 制,即 空 腹 血 糖小 于 7.8 mmol/L,所 需 要 得 胰 岛 素 日 剂 量 大 于 30-36 单 位,考 虑 停 止 使 用 口 服 降 糖 药 物 治 疗,采 用
14、胰 岛 素 替 代 治 疗,胰岛素替代治疗,理由口服药作用消失使用外源胰岛素抑制对残留胰岛的分泌刺激问题高胰岛素血症破坏胰岛素受体的调控并增加胰岛素抵抗高胰岛素血症可引起大血管病变并使血压升高,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗:内生胰岛功能极差状态 或口服药治疗禁忌症替代治疗要求:内生胰岛功能极差时:1)符合生理模型 40 单位/日 基础餐前大剂量 基础:1u/h,约24u/day(无IR 状态)餐前大剂量:68u/餐前 进餐合理及INS敏感性好),影响剂量的因素,内因 1.1型糖尿病,对外源性胰岛素敏感,补充生理量胰岛素即可满足需要。有的蜜月期,所需剂量可明显减少。2.2型糖尿病,在感染等应
15、激情况时,有胰岛素抵抗,需量较多。,3.肥胖的2型糖尿病者,肥大脂肪细胞受体对胰岛素不敏感,需较多胰岛素。4.动物胰岛素可产生抗体。5.孕妇早期,早孕反应呕吐和进食少,胰岛素需量少。中期胎盘多种激素拮抗胰岛素,需量增加。分娩要减量或停药。,影响剂量的因素,6.肝肾功能损坏,对胰岛素灭活下降,胰岛素用量减少。7.高血糖毒性,使开始胰岛素用量增 加,以后减少。8.黎明现象,血皮质醇、生长激素等 分泌,使空腹血糖升高。9.Somogyi现象,低血糖后反应性高 血糖,胰岛素用量不增反减。,影响剂量的因素,外因,1.精神因素:精神刺激后,PTF升高,T3T4升 高,肝糖输出增加,导致胰岛素用量增加。2.
16、运动:下肢运动可促进胰岛素吸收,运动 促进糖利用。3.进食时间、数量及质量。4.药物:升高血糖:糖皮质激素、避孕药、利 尿剂、苯妥英钠、烟酸、消炎痛、异烟肼。降低血糖:乙醇、他巴唑、心得安、磺胺类,胰岛素强化治疗,一天多次胰岛素注射,是全天血糖控制在理想范围每日两次预混胰岛素(特别在HbA1c高的人 群)或 每日多次胰岛素(用其它治疗方案血糖控制不佳或需要餐时灵活性较强的病人),胰岛素强化治疗适应症,IIT主要适应1型病人妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型DM(当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗),胰岛素强化治疗的禁忌症,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如:最近有严
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