胰岛素及口服降血糖药ppt课件.ppt

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1、1,糖尿病胰岛素胰岛素的药理作用胰岛素的应用口服降血糖药,第三十七章 胰岛素和口服降血糖药,2,糖尿病的定义及分类,定义：由遗传和环境等因素引起胰岛素绝对或相对减少，以慢性高血糖为主要表现的一组临床综合征。临床表现为高血糖、糖尿、多饮、多尿及多食，体重下降，慢性并发症有眼、肾、神经、血管和心脏、肢体等病变，肺结核、细菌、皮肤真菌感染等。急性并发症有糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等。,3,分为两种类型：1型，即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)；2型，即非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM），也称成人发病型糖尿病，多在3540岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2007年，我国大陆地区（不包

2、括港、澳、台）已经成为仅次于印度（4085万人）的糖尿病第二大国，患者3981万人，患病率4.3%；预计2025年达到5927万人，患病率达5.6%。,4,胰岛素是一种由两条肽链组成的酸性蛋白质，其两条肽链通过两个二硫键共价结合。药用胰岛素根据来源分为两类：动物胰岛素：从牛、猪等动物的胰腺中提取，按纯度不同又分为高纯度和低纯度胰岛素两种。人工合成胰岛素：通过基因重组技术生产，是一种与天然的人胰岛素相同的高纯度制剂，可静脉注射。,第一节 胰岛素(insulin),5,【体内过程】,为小分子蛋白质，普通制剂易被消化酶所破坏，口服无效，因此必须注射给药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹臂明显。代谢快

3、，t1/2为10min，但作用可维持数小时。在肝和肾中灭活，由谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解，因此严重肝、肾不全者影响其灭活，t1/2延长。加锌或加碱性鱼精蛋白使溶解度降低且稳定，延缓吸收，中、长效制剂，注射部位发生沉淀。均为混悬剂，不可静注。,6,7,8,【胰岛素的药理作用】,1.糖代谢 降低血糖：能加速葡萄糖的有氧氧化和无氧酵解，促进糖原的合成和贮存，促进葡萄糖转变为脂肪，抑制糖原分解和糖异生。使血糖来源减少，去路增加。2.脂肪代谢 降低血酮体：可促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。3.蛋白质代谢 促进氨基酸进入细胞

4、，直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成；抑制蛋白质分解。,9,4.心血管系统 加快心率、加强心肌收缩力和减少肾血流。5.钾离子转运 可激活Na-k+-ATP酶，促进钾离子内流，增高细胞内钾离子浓度。,【胰岛素的药理作用】,10,【作用机制】,胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用，已知胰岛素受体是由2个 亚单位和2个亚单位组成的大分子蛋白复合物。单位位于胞膜外，含胰岛素结合部位，亚单位为跨膜蛋白，含酪氨酸蛋白激酶（TPK），具有接受与传递信息的功能，当胰岛素与其受体亚单位结合后，迅速引起亚单位的自身磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，使胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而启动了磷酸化的连锁反应，产生降血糖效应

5、。,11,【作用机制】,活化的胰岛素受体激酶可通过G蛋白激活磷脂酶C，通过第二信使产生生物效应。胰岛素可以使葡萄糖载体蛋白从细胞内重新分布到细胞膜，从而加速葡萄糖的转运和利用。,12,【临床应用】,1.糖尿病 注射用普通胰岛素制剂是治疗糖尿病特别是1型糖尿病最合理措施。目前主要用于：1型糖尿病：胰岛素是唯一的治疗药物，且须终生服药。2型糖尿病：经饮食控制及口服降血糖药疗效不满意的糖尿病患者。糖尿病伴有并发症：高热、感染、甲亢、消耗性疾病、妊娠、手术、创伤等情况时。糖尿病急性并发症：糖尿病酮症酸中毒或非酮症高渗性昏迷。,13,2.细胞内缺钾,临床上将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常称为GIK

6、）可促进钾内流，可以治疗高血钾症。,14,胰岛素制剂分类：,1.速效胰岛素：包括正规胰岛素和lispro insulin。共同特点：溶解度高、可静脉注射、皮下注射，起效快，作用时间短（维持68h）。2.中效胰岛素：包括低精蛋白锌胰岛素和珠蛋白锌胰岛素，维持（1824h），不能静脉给药，只能皮下注射 3.长效胰岛素:精蛋白锌胰岛素，维持（2436h），不能静脉给药，只能皮下注射。4.单组分胰岛素:为高纯度胰岛素（纯度大于99%）。胰岛素吸入剂:Exubera 2006年1月上市,15,【不良反应】,1.低血糖及低血糖休克：是最重要、最常见的不良反应，早期表现为饥饿 感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤

7、等症状，严重 者会引起昏迷、休克甚至死亡。治疗：口服糖水；重者立即静注50%葡萄糖注射液2040ml进行抢救。（要注意鉴别昏迷类型）2.过敏反应：一般反应轻微而短暂，如荨麻疹，偶见过敏性休克。可用组胺受体阻断药处理；严重者用GCS。3.局部反应：注射部位出现炎症，皮下硬结，皮下脂肪萎缩。,16,4.胰岛素抵抗：指机体对胰岛素的敏感性降低，可分为急性和慢性两种类型。急性抵抗性：由于创伤、手术、情绪激动等应激原因，血中拮抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体存在妨碍葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素作用锐减。治疗上主要是消除诱因，短期内加大Ins的用量。慢性抵抗性：产生的原因较为复

8、杂，可能与体内产生的Ins抗体有关，受体前异常：体内产生了抗胰岛素受体的抗体，可更换不同动物来源的胰岛素制剂或用免疫抑制剂控制症状；受体水平变化：胰岛素受体数目减少，受体后异常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常，可换用高纯度胰岛素。,17,药物相互作用：,利尿药：噻嗪类、速尿-抑制内源性胰岛素分泌糖皮质激素、肾上腺素等：升高血糖，拮抗胰岛素作用受体阻断剂：阻断低血糖时的代偿性升血糖反应，掩盖心率加快等早期低血糖症状，可致严重低血糖乙醇：抑制糖异生，减少肝糖输出，可致严重低血糖,18,第二节 口服降血糖药,胰岛素增敏剂：噻唑烷酮类磺酰脲类双胍类葡萄糖苷酶抑制剂餐时血糖调节药其它新型降血糖药,19,血

9、糖达标的三个标准,血糖达标的三个标准是空腹血糖、餐后2小时血糖及糖化血红蛋白均达标。很多糖尿病患者只重视空腹和餐后2小时血糖，而忽视了糖化血红蛋白的检测。只有空腹血糖控制在4.46.1毫摩尔/升之间，餐后2小时血糖控制在4.48.0毫摩尔/升之间，糖化血红蛋白控制在6.5%以下，才能达到理想的控制目标，即不仅要控制基础状态下的空腹高血糖，还要控制负荷状态的餐后高血糖，这两个血糖都控制好了，糖化血红蛋白才能降到理想水平，进而延缓和防止多种并发症的发生。,20,糖化血红蛋白是衡量血糖控制水平的重要指标，糖化血红蛋白是人体血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物。糖化血红蛋白越高表示血糖与血红蛋白结

10、合越多，糖尿病病情也越重。糖化血红蛋白的英文代号为HbA1c。糖化血红蛋白的特点：与血糖值相平行。所以能反映血糖控制水平。生成缓慢。用餐不影响其测定。一旦生成就不易分解。能很好地反映较长时间的血糖控制程度较少受血红蛋白水平的影响。,21,糖化血红蛋白能够反映过去23个月血糖控制的平均水平，它不受偶尔一次血糖升高或降低的影响，因此对糖化血红蛋白进行测定，可以比较全面地了解过去一段时间的血糖控制水平。世界权威机构对于糖化血红蛋白有着明确的控制指标，ADA（美国糖尿病学会）建议糖化血红蛋白控制在小于7，IDF（国际糖尿病联盟）建议糖化血红蛋白控制标准为小于6.5，目前我国将糖尿病患者糖化血红蛋白的控

11、制标准定为6.5以下。,22,一、胰岛素增敏剂,噻唑烷酮类：罗格列酮（Rosiglitazone文迪雅）、吡格列酮（Pioglitazone）【药理作用】1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖：可降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗；使患者空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平明显降低。与其他降血糖药联用，可增强疗效，减少胰岛素用量，降低糖化血红蛋白水平。2.改善脂肪代谢紊乱：显著降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加总胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）的水平，增强低密度脂蛋白（LDL）对氧化修饰的抵抗力（氧化的LDL促进巨噬细胞在受损内皮细胞附近聚集，加速动脉粥样硬化过程）。,23,3.对2型糖尿病

12、血管并发症的防治作用：抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化；延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球病变。4.改善胰岛B细胞功能：增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量，而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻止胰岛B细胞衰退。罗格列酮可降低游离脂肪酸水平，控制高胰岛素血症，保护B细胞功能。,24,通过竞争性激活过氧化物酶增殖体受体（PPAR），调节胰岛素反应性基因的转录，以控制葡萄糖的生成、转运和利用。活化的PPAR与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；增强胰岛素信号传递；降低脂肪细胞瘦素（Lepti

13、n）和TNF-的表达。改善胰岛B细胞功能;增加外周组织葡萄糖转运体4的转录和蛋白合成，增加基础葡萄糖的摄取和转运。,【作用机制】,25,【临床应用】主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。如能早期干预胰岛素抵抗，则可防止或延缓糖尿病及心血管疾病的发生、发展。可单独用于轻症，也可与其他降血糖药联用提高疗效。起效时间比其他降糖药要慢，一般2周以后才开始起效，服药46周以上才能充分发挥治疗作用，但降糖的作用比较持久。【不良反应】有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低，可见头痛、嗜睡等。可引起体重增加和周围性水肿，老年人及心脏功能不好的人应避免使用该类药物。另有报道该类药物可引起老年女性患者骨量减少，肢体

14、骨折发生率增加。冠心病患者慎用 注意：曲格列酮具有严重的肝毒性，已禁用，同类药物也应监测肝毒性。,26,【常用的制剂】,二、磺酰脲类,氯磺丙脲（chlopropamide）,甲苯磺丁脲（tobutamide）,格列苯脲（优降糖）（glyburide）,格列吡嗪（glipizide）,格列齐特（达美康）（gliclazide）,三代,格列美脲（glimepiride）,二代,一代,27,【体内过程】,磺酰脲类降糖药在胃肠道内吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内代谢，从尿中排泄，甲苯磺丁脲作用最弱，t1/2约8h，作用维持612h，每日给药3次；氯磺丙脲主要以原形由肾小管分泌排泄，作

15、用时间长，t1/2约36h，每日给药1次；格列本脲作用维持15h，每日用药12次。,28,1.降血糖作用：可降低正常人的血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，对胰岛功能完全丧失的患者无效。刺激胰岛B细胞分泌胰岛素；使血中胰岛素增多(阻滞钾外流，使细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，钙内流增加)。降低血清糖原水平。增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力，增强胰岛素的作用。抑制胰高血糖素的分泌,【药理作用】,29,2.抗利尿作用：格列本脲、氯磺丙脲能促进ADH的分泌。3.对凝血功能的影响：第三代药物能降低血小板粘附力，降低ADP诱导的血小板聚集，还可刺激纤溶酶原的生成，恢复纤溶活性，改善微循环，对预防或

16、减轻糖尿病人微血管并发症有一定作用。,30,1.糖尿病 用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐受的患者用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用量。2.尿崩症 仅用氯磺丙脲，与氢氯噻嗪合用可提高疗效。,【临床应用】,31,【不良反应】,1.胃肠道反应2.皮疹、粒细胞减少、血小板减少、黄疸和肝损害（氯磺丙脲较多见）。应定期检查血象、肝功能。3.神经系统反应：大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调等。4.持久性低血糖 为较严重的不良反应，老人及肝、肾功能不良者发生率高（忌用）。由于低血糖持续较久，需反复注射葡萄糖解救。,32,【药物相互作用】,磺酰脲

17、类药物血浆蛋白结合率高，当与保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素、甲氨蝶呤等合用时，可使磺酰脲类药物游离型药物浓度升高而引起低血糖反应。黄疸病人血浆胆红素水平高，也能竞争血浆蛋白结合部位，更易发生低血糖。氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，因此，患者饮酒会导致低血糖,33,三、双胍类,【常用制剂】甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍）【药理作用】对正常人血糖无影响，而对糖尿病患者可明显降低血糖。促进脂肪组织摄取葡萄糖，增加肌肉组织中糖的无氧酵解，减少葡萄糖在肠内的吸收及糖原异生。抑制胰高血糖素释放。增加胰岛素与受

18、体的结合能力。,34,【临床应用】用于轻症糖尿病患者，尤其是肥胖和单用饮食控制无效者（双胍类药物妨碍营养物质的吸收，病人用后往往体重减轻）；单用磺酰脲类不能控制血糖者，常与本类药物合用。【不良反应】胃肠道反应常见。危及生命的不良反应为乳酸性酸中毒、酮血症等，宜严格控制其应用。甲福明发生率低，临床应用较广。,35,四、-葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂 阿卡波糖（拜糖平）为新型口服降血糖药，降低餐后高血糖明显。【作用机制】在小肠上皮刷状源与糖类竞争水解糖类的糖苷水解酶，减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。,36,【用途】作为2型糖尿病的第一线药物，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖明

19、显增高者。与胰岛素、磺酰脲类、双胍类合用，可增强降血糖作用，但要注意调整各药剂量。【不良反应】消化道症状如腹痛、腹泻、腹涨等。系糖在小 肠中的分解、吸收障碍，在肠中的停滞时间延长，使肠内菌酵解增多所致。,37,瑞格列奈,1998年作为“第一个餐时血糖调节剂”上市，为促胰岛素分泌药，可模拟胰岛素的生理性分泌。作用机制：药物与胰岛B细胞上的受体结合后，抑制钾外流，致使细胞膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流，诱导B细胞分泌胰岛素。主要适用于2型糖尿病患者，老年糖尿病和糖尿病肾病患者及对磺酰脲类药物过敏者也可服用。,38,第三节 其他新型降血糖药,一、胰高血糖素样肽-1受体激动剂及二肽基肽

20、酶抑制剂胰高血糖素样肽-1（GPL-1）：是一种肠促胰素,由肠道L细胞分泌。由胰高血糖素原基因表达，在胰岛A细胞表达产物为胰高血糖素，在肠黏膜L细胞表达产物为GPL-1。GPL-1的药理作用：促进胰岛素基因转录，使胰岛素合成和分泌增加；刺激胰岛B细胞的增值和分化，抑制凋亡，增加胰岛B细胞数量；抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素；,39,促进胰岛D细胞分泌生长抑素，后者作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素分泌；延缓胃内容排空，抑制食欲。但是GPL-1在体内可迅速被二肽基肽酶（DPP-）降解失去活性，限制了它的应用。长效GPL-1受体激动剂依克那肽；(2006)DPP-抑制剂 Sitagliptin Pho

21、sphate(2006),40,依克那肽（Axenatide）,为长效GPL-1受体激动剂，注射给药，半衰期约10h.主要生物学作用与GPL-1相同，以依赖于血糖增高的方式发挥作用。主要用于对双胍类、磺酰尿类降血糖药效果不理想的2型糖尿病患者，不引起低血糖反应。不良反应：主要为胃肠道反应。严重的胃肠道疾病及肾功能不全患者禁用。,41,Sitagliptin Phosphate,为二肽基肽酶抑制剂，通过与DPP-活性部位205位和206位谷氨酸形成盐桥，抑制DPP-的活性，使GPL-1 降解减少，血清GPL-1 增多，作用增强，产生降血糖作用。其作用完全依赖于内源性GPL-1的分泌。,42,二、

22、胰淀粉样多肽类似物醋酸普兰林肽,为胰淀粉样多肽合成类似物，具有与内源性胰淀粉样多肽相同的生物效应。是至今为止第二个用于治疗1型糖尿病的药物（辅助治疗）。胰淀粉样多肽不稳定，易水解，粘稠性大，易凝集，普兰林肽氨基酸序列部分位点的变化克服了这些缺陷。普兰林肽可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖的生成与释放，可以降低血糖，稳定血糖水平。,43,醋酸普兰林肽（Pramlintide Acetate）,普兰林肽绝对生物利用度30%-40%，达峰时间约20min,半衰期约50min。主要用于1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗。（但不能取代胰岛素）治疗期间应注意监测血糖，防止发生低血糖。可出现关节痛、咳嗽、头晕、头痛及咽炎等不良反应。不要用于胰岛素治疗依从性差的患者。,