肿瘤细胞迁移中的信号通路.ppt

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1、肿瘤细胞迁移过程中 肌动蛋白的调控与变化,1.细胞迁移是恶性肿瘤侵袭和转移中的关键步骤之一。,2.细胞定向运动需要细胞骨架的参与，尤其是由肌动蛋白组成的微丝骨架。3.肌动蛋白是运动细胞伪足中最主要的结构组分。利用抑制微丝聚合的特异性药物细胞松弛素D(Cytochalasin D)处理细胞后可抑制细胞的定向运动。4.细胞在迁移过程中主要受到Rho GTPases的调节，发生肌动蛋白骨架重组，获得定向迁移的能力。,F-actin的形成,胞质中单体球状肌动蛋白（G-actin）在生理状态下可以装配成具有分子极性的丝状肌动蛋白（F-actin）。肌动蛋白的生化特性和单体肌动蛋白的极性是大多数细胞运动的

2、基础。,微丝装配过程中的踏车行为,解聚因子（ADF）和加帽蛋白（CP）分别独立地调节肌动蛋白的动态变化，从而实现对微丝骨架滚动式循环即踏车行为的精密调控。,微丝骨架滚动式循环的调节因子-ADF/cofilin,解聚因子（actin disassembly factor,ADF），即切丝蛋白（cofilin），活化的ADF可以加速微丝负端的单体解离。,加帽蛋白（capping protein,CP）,终止微丝正端持续伸长从而抑制微丝的长度，保证有效地产生推动细胞膜延展所需要的力（与长微丝相比，短的微丝更刚硬）。,及时封闭无效微丝的生长正端，使游离的ATP-肌动蛋白供应有限的正端生长，从而保证运动

3、方向的微丝有效而快速地生长。,微丝骨架滚动式循环的调节因子-CP/Gelsolin、DNase I等,微丝骨架滚动式循环的调节因子-Arp2/3 complex,Arp2/3 复合物:存在于细胞膜的波动边缘，由于它与actin 在结构上的同源性，能促使actin 成核，制造F-actin 的分支点。Arp2/3 复合物的上游活化因子是Wiskott-Aldrich Syndrome Proteins(WASP)家族成员，小G蛋白、PIP2、Cdc42可以结合到WASP上，解除其自身抑制而将其活化。,微丝骨架滚动式循环的调节因子-Myosin,Myosin 是一种ATP 水解酶，将ATP 上的化

4、学能转换成机械能，产生运动所需要的能量。,Myosin,Ser19,调节轻链（MLC）,P,myosin light chain kinase(MLCK),myosin light chain phosphatase(MLCP),P,Rho associated kinase(ROCK),myosin 的磷酸化过强或过弱都会影响细胞体的收缩过程，而进一步影响细胞的迁移能力。,细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-Rho GTPases,Rho GTPases 是Rho 超家族中的一类小分子的GTP 水解酶，其中对RhoA、Rac1 和Cdc42 的功能研究最多。Rho GTPases

5、 与GTP结合被激活。Rho GTPases 通过控制细胞骨架蛋白的组装和调节粘着斑的重排，在细胞的极化和迁移过程中起到了中心枢纽的作用。,Cdc42,Rac,WASP,WAVE,Arp2/3,PAK,LIMK,myosin,MLCP,ROCK,Rho,3-ser,cofilin,Profilin,LIMK,formin,RLC,P,P,P,P,P,P,P,Cdc42：主要参与细胞极性的建立；Rac1：促进板状和丝状伪足形成；RhoA：促进应力纤维和黏着斑形成；激活myosin，促使细胞尾部的收缩。,细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-MAPKs,MAPKs（mitogen-act

6、ivated protein kinases）家族包括JNK（Jun N-terminus kinase）、p38 和ERK（extracellular signal-regulated kinase），在结构上的共同点是在激酶区包含Thr-x-Tyr 序列。MAPKs是细胞迁移过程所必需的。,JNK,上调细胞骨架调节蛋白，如profilin 的表达和激活spir（WASP 家族的成员）,磷酸化桩蛋白paxillin（ser178），引起细胞尾部黏着斑的解聚,Ras,c-Raf1,MEK1/2,paxillin,FAK,ERK1/2,MLCK,P,Myosin,Ser19,P,m-calpai

7、n,促进微丝的收缩,促进黏着斑的解离，促进细胞粘附,影响细胞粘附,P,integrin,调节黏着斑与细胞基质的粘附,参与了生长因子和细胞因子介导的细胞迁移，但其作用机制尚不十分清楚。,p38,细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-FAK,Focal adhesion kinase（FAK）:黏着斑激酶是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，通过其激酶活性和“脚手架”的功能在细胞迁移的各个过程中发挥关键作用。大部分的FAK存在于粘着斑中，少部分的FAK存在于细胞质中。,FERM同源结构域，可以同其他蛋白酪氨酸激酶以及细胞骨架相关蛋白相互作用.,两个脯氨酸富集区，能和含有SH3结构的蛋白结质合，使F

8、AK参与调节细胞骨架运动。,黏着斑靶向(focal adhesiontargeting，FAT)序列，可作为踝蛋白及桩蛋白的结合位点，增强RhoA的活性。,激酶区的6个磷酸化位点是FAK发挥信号转导功能的关键部位，其中Tyr397是其主要的自磷酸化位点,细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-FAK,整合素,黏着斑形成,FAK构象改变Tyr397自身磷酸化,Src family,PTEN,FAK6个磷酸化位点全部被磷酸化,Grab2/SOS,Ras,c-Raf1,MEK1/2,ERK1/2,小G蛋白,CAS,P,Crk,p85,第lO号染色体缺失性磷酸酶张力蛋白同源性基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome Ten，PTEN)。,PIP2/PIP3,WASP,Graf,FAK相关GTP酶调节因子(GTPase regulator associated with FAK),Rho GTPase,ROCK,Thats all.Thank you for your attention!,