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1、肿瘤相关检测培训2013.1,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,内容提要,临床常见肿瘤肿瘤常见药物药物配套检测送样要求和质控措施,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,什么是肿瘤,机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。肿瘤异质性：尽管肿瘤发生的部位可能相似，比如乳腺，肺。但是导致其克隆性异常增生的驱动因素可能不同。包括人和人之间的差异，同一块肿瘤内部之间的差异。结果就是：虽然我们按照临床部位称呼乳腺癌，肺癌，但是非常可能是完全不同类型的肿瘤。其生物特征和临床策略完全不同。,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,中国常见肿瘤

2、,据2012年中国肿瘤登记年报，第一位的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌，前10位恶性肿瘤占全部恶性肿瘤的76.39%。全国恶性肿瘤死亡第一位的仍是肺癌，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌，前10位恶性肿瘤占全部恶性肿瘤的84.27%。死亡率最高者男女均为肺癌。男性其他主要死因癌症包括肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌；女性其他主要死因癌症包括胃癌、肝癌、结直肠癌和乳腺癌。,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,中国常见肿瘤,某些肿瘤存在显著的地方高发特征。而肺癌，乳腺癌等常见癌在全国范围内均有广泛分布。,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,肿瘤诊断的沿革,对肿瘤驱动分子的诊断二十年对驱动分子的

3、鉴别，可以分辨到EGFR突变驱动的阳性肺腺癌,病理诊断-判别形态类型两百年显微结构 可以分辨到肺腺癌,临床表征几千年发病部位等 只能分辨到肺癌,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,常见肿瘤治疗方法,手术切除对付主要病灶，原发和继发病灶。但是需要一定的手术指针。药物治疗可以针对弥散，转移等全身性治疗。放射治疗适用于局部病灶，原发转移均可。三种主要治疗方式之间有配合，满足彼此的适用指针。,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,主要适用药物,化疗药物：抑制快速增殖的肿瘤细胞。但是也同时影响正常增殖的细胞，引起副作用。,健泽(吉西他滨),氟尿嘧啶类，（5-FU,希罗达(卡培他滨)）,紫杉类和长春碱类药物（紫

4、杉醇，多西紫杉醇，长春碱，长春瑞滨）,铂类药物（卡铂，顺铂，奥沙利铂等）,靶向药物：针对肿瘤发生的推动基因，定向缩减肿瘤的生长而不影响正常细胞。,易瑞沙(吉非替尼)，肺癌,特罗凯(厄罗替尼)，肺癌,赫赛汀(曲妥珠单抗)，乳腺癌,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,药物配套检测,化疗药物：优化化疗方案，判别药物毒副作用。基因表达水平：ERCC1，RRM1，beta-tubulin 3，TS等基因多态性：DPD，CYP2D6等,靶向药物：明确药物作用靶点是否存在于病人的组织中，以确定药物的适用人群。必须配套检查相关项目EGFR（肺癌），HER2（乳腺癌），KRAS（大肠癌）,一级标题文字为20号方正

5、兰亭黑体,靶向药物相关检测在中国开展的前景,复旦肿瘤医院搜集的无烟史的肺腺癌病人52例中，41例包含EGFR突变，3例包含EML4-ALK融合基因，2例含HER2突变，1例含KRAS突变，5例含未知突变。（BRAF,TP53,LKB1,PI3KCA的突变也检测但未检出）Sun Y et.al.J Clin Oncol.2010 Oct 20;28(30):,东亚人群是靶向药物和分子肿瘤检测发展至今最佳的受益者。因为有机会被靶向药物治疗的患者比例大的多,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,靶向药物配套检测已经进入NCCN临床路径,针对TKI和ALK抑制剂药物的相关检测EGFR和 ALK已经进入临床

6、指南，做为一线治疗前的检测项目。,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,EGFR和Iressa疗效,EGFR突变阳性病人，靶向疗法明显高于化疗,EGFR突变阴性病人，靶向疗法疗效几乎为0。,EGFR突变阳性病人，即使只能用化疗，预后也较好,易瑞沙,化疗,化疗,易瑞沙,临床反应,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,EGFR和Iressa疗效,EGFR突变的患者使用易瑞莎较好,应优先使用.而EGFR未突变患者优先使用化疗,没有EGFR突变却使用了易瑞莎,患者死亡风险增加185%所以凡是靶向药物都必须送检对应的靶基因检测！,EGFR突变的患者使用吉非替尼其药物反应率能达到71.2%,而阴性患者是1.1%.

7、,EGFR突变阳性病人，靶向疗法明显高于化疗。实线之间比较。,EGFR突变阴性病人，靶向疗法疗效比化疗还差。虚线比较。,易瑞沙,化疗,无进展生存,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,EGFR突变,最有效的是E19/E21药物敏感性突变,占到了总突变的90%，其次是E20耐药突变.,E19 突变对于疗效的预测作用优于E21 突变，但是均不可少。,虽然主流研究认为E20上的T790M是抗一代TKI药物的主要原因，但是目前的观点是T790M实际上普遍存在，对TKI的反应是“惰性”：即TKI缓解效果不佳，但也不会爆发，比普通化疗效果好。,药物不敏感突变,药物敏感突变,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,肠

8、癌中KRAS野生型适用于爱必妥,对于使用爱必妥联合FOLFIRI治疗的患者，KRAS野生型患者相较突变型患者，其中位PFS显著较长9.9个月对7.6个月，RR也显著增加59%对36%。,Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2008;26,爱必妥加化疗，无突变病人,爱必妥加化疗，突变病人,无进展生存,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,胃肠道间质瘤中cKIT基因和格列卫的疗效指导,European Journal of Cancer 2004,KIT基因外显子11突变及外显子9突变的患者中位生存期明显优于其他位点突变或未突变的患者。（66个月vs44个月vs26个月）,

9、Blanke CD,et.al.J Clin Oncol.2008;26:620-625.,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,赫赛汀和乳腺癌HER2 FISH检测,European Journal of Cancer 2004,FISH,赫赛汀,0,1+,2+,3+,IHC,FISH是定量指标，认为是金标准。IHC和FISH存在一定比例的不符合度。建议阳性IHC结果的患者均开展FISH复查。,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,肺癌化疗优化方案的相关检测,多个分子标志物同时进行检测：a)单药治疗很少,大多是联合药物方案 b)只有多个标志物的检测能将患者更细更准确地进行区分,通过ERCC1和RRM

10、1mRNA表达水平将患者分为四个组,分别给予相应的联合药物方案.,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,肺癌化疗优化方案的相关检测,与ECOG1594研究比较的时候发现,它的中位生存期提高了很多,达到了13个月之多.（Vs 7.9个月）,绿色:MADeIT,优化方案 其他:ECOG1594 随机双药方案,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,肺癌化疗优化方案的相关检测-报告中的临床推荐,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,目前通常采用的方法,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,标本类型,肿瘤组织,新鲜组织,石蜡包埋组织,石蜡切片,两种类型四种样本,EDTA 抗凝全血,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,标本

11、类型,手术蜡块组织最佳,穿刺组织可能会不够,白片-烤片FISH，IHC等可接受,白片-未烤片多给几张，也较理想,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,病理诊断对检测质量的巨大影响,包埋/新鲜组织,肿瘤组织的异质性,炎症细胞和非肿瘤间质细胞,非肿瘤细胞在检测中会提高检测的背景，干扰检测数据的结论，必要时必须实施组织切割。不合格标本可能退检。,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,常见退检情况,一级标题文字为20号方正兰亭黑体,标本类型简述,基因突变及表达量水平：新鲜组织：10%中性福尔马林固定蜡块组织：包埋蜡块石蜡切片：手术组织3-5um 5-10片；穿刺组织玻片数量3 张，每张玻片6个切面 基因多态性检测：血液：EDTA 抗凝全血2-3ml,基因扩增（FISH）检测：新鲜组织：10%中性福尔马林固定蜡块组织：包埋蜡块石蜡切片：厚度2-3 um 3-5片，须经防脱片处理,