肿瘤的化疗和内分泌治疗.ppt

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1、肿瘤的内科治疗,主要内容,肿瘤内科治疗现状肿瘤的化疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤分期肿瘤的疗效评价,肿瘤治疗疗效的演变,治愈率五十年代前：20%六十年代：33%七十年代：36%八十年代后：41-49%,疗效提高的原因,肿瘤生物学基础研究的迅猛发展肿瘤诊断的快速发展新的药物不断出现（化疗药物、分子靶向药物及免疫治疗）治疗新技术应用综合治疗的实施,肿瘤生物学基础研究进展,细胞周期细胞凋亡癌基因与抑癌基因细胞信号转导通路肿瘤的血管生成理论肿瘤免疫,肿瘤诊断的快速发展,影像学发展（PET-CT、CT、MRI）肿瘤标志物分子病理在肿瘤诊断中的广泛应用,肿瘤的化学治疗发展史,1946年 氮芥治疗淋巴瘤，开创化疗

2、新纪元1955年 5-FU、CTX的合成和应用60年代 ADM和DDP应用，拓展了化疗治疗范围70年代 提出辅助化疗概念，多药耐药理论80年代 ABMT，逆转耐药研究90年代 化疗剂量强度、密度的概念，多种新的化 疗药物上市，PBSCT,化疗的地位,治愈某些肿瘤（白血病、淋巴瘤）预防肿瘤的复发和转移（大肠癌、乳腺癌）减轻肿瘤引起的症状，有助于延长病人的生存（肺癌、卵巢癌）,肿瘤化疗药物分类,1.根据作用机制分类 烷化剂类；抗代谢类药；抗生素类 植物类；杂类2.根据作用于不同细胞周期分类 周期特异性药物；周期非特异性药物,肿瘤化疗药物作用机制,烷化剂:通过与细胞中的多种有机物如DNA，RNA或蛋

3、白质的亲核基团（如核酸的磷酸根、羟基、氨基，蛋白质的羧酸根、巯基、氨基）结合，以烷基取代这些基团的氢原子，使这些对生命有重要意义的生化物质和核酸、酶等不能进行正常代谢。代表性药物：CTX、BCNU等。,肿瘤化疗药物作用机制,抗代谢类药 主要通过干扰核酸特别是DNA的合成而杀灭肿瘤细胞。代表性药物：5-FU、MTX、Ara-C等。,肿瘤化疗药物作用机制,抗生素类 多数通过嵌合于DNA而干扰mRNA的形成；而MMC则主要通过与DNA交叉联结而破坏DNA的结构。代表性药物：ADM、MIT等。,肿瘤化疗药物作用机制,植物类有丝分裂抑制剂：作用于有丝分裂期，可与细胞微管蛋 白（tubulin）结合，阻止

4、微小管的蛋白装配，因而干扰 纺锤体的合成，使细胞停止在M期。代表性药物：VCR、VDS、NVB。2.微管聚合稳定剂：通过使微管异常聚合并保持稳定，从 而抑制了有丝分裂时纺锤体形成及微管的其他功能。代 表性药物：Tax、TXT等。,肿瘤化疗药物作用机制,3.拓扑异构酶I抑制剂：通过选择性抑制拓扑异构 酶I，阻止被分裂的DNA单链的联结，发挥抗肿瘤 作用。代表性药物：CPT-11、HCPT。4.拓扑异构酶II抑制剂：通过抑制拓扑异构酶II而 阻止DNA复制。代表性药物：VP-16、VM-26等。,肿瘤化疗药物作用机制,杂类左旋门冬酰胺酶：肿瘤细胞不能自己合成对生长必要的氨基酸门冬酰胺，必须依赖宿主

5、供给。本品能使门冬酰胺水解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺，从而起到抑制生长的作用。顺铂：作用似烷化剂，主要作用靶点为DNA，作用于DNA链间及链内交链，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。,化疗的类型,根治性化疗1.概念：通过化疗达到根除所有癌细胞的化疗。2.实施：对于化疗敏感能根治的肿瘤如急性白血病,恶性淋巴瘤、睾丸癌、绒癌等，首先行诱导化疗，给予足够剂量，多个疗程和强力的联合方案，使肿瘤达到临床缓解，再巩固强化化疗完全杀灭所有肿瘤细胞或细胞数降到106。,化疗的类型,辅助化疗1.概念：根治性局部治疗后实行的化疗。2.理论基础：微小转移灶的存在。3.实施：开始时间:

6、尽早术后2-6周疗程数:4-6疗程间隔时间:3-4周重复4.效果:对乳腺癌,结直肠癌已显示显著作用。,化疗的类型,新辅助化疗1.概念:局部治疗前的化疗，用于局限性肿瘤单用手术或放疗难以完全根除的情况。2.实施:疗程数:2-3个疗程方案:对晚期病人有效的方案效果:保肢和保器官功能,化疗的类型,姑息性化疗1.概念:晚期病人的治疗，已达到减轻症状，改善生活质量和延长生存。2.实施:时机:根据病人的PS状况及肿瘤对化疗的敏感性。剂量:小剂量少联合为主。,化疗的类型,研究性化疗1.概念:探索新药或新化疗方案的临床试验2.实施:依据GCP原则3.意义:已成为化疗的重要组成部分,化疗的新概念,剂量强度1.概

7、念:单位时间内患者所接受的化疗药物的剂量，不论给 药途径和给药方案，均以每周每平方米所给药物剂 量(mg/m2/周)。2.意义:根据量-效关系，提高剂量强度可改善治疗近期疗效，在乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、小细胞肺癌等治疗中已 获得证实。,化疗的新概念,化疗剂量密度1.概念：通过缩短化疗的时间间隙，增加给药频次，在尽 可能短的时间内给予恒定的杀伤作用，以减少残 留肿瘤细胞在化疗间隙期的生长。2.意义：缩短化疗间期，使残留的肿瘤细胞增殖的时间短 暂，有利于杀灭，如NHLCHOP方案每3周重复，可 行每2周重复，显示疗效的改善。,肿瘤化疗与细胞周期,细胞周期的概念 细胞从上一次细胞分裂结束开始到下一次

8、细胞分裂终止的 整个过程。具体分四个时相：G1 S G2 M G0：细胞完成分裂后相对稳定的一段时期。细胞在适宜刺 激下能被触发而进入细胞周期。,肿瘤化疗与细胞周期,正常组织中细胞群分布与细胞周期细胞周期细胞群：处于细胞周期各时相。静止期细胞群：增值周期细胞的后备细胞，具有增值能力。无增值能力细胞群：如成熟的红细胞。,肿瘤化疗与细胞周期,肿瘤组织中细胞群细胞周期的分布增值比率（GF）：1。概念：肿瘤组织中处于增值周期的肿瘤细胞数占肿瘤细胞 总数的比例。2。特点：1）不同肿瘤的增值比率不同。一般增长迅速的肿瘤，GF高，对化疗敏感，化疗效果最好。2）同一肿瘤生长的不同时期GF也不相同。肿瘤生长初期

9、GF 高，晚期GF低。,细胞动力学与化疗药物分类,细胞周期非特异性药物：概念：化疗药物杀灭处于增值周期的各期细胞，甚至包括 G0期细胞。机制：主要是通过直接破坏DNA或影响它们的复制与功能。特点：强而快，对迅速生长和慢生长的肿瘤均有效；疗效 与剂量成正比，呈剂量依赖性；在机体耐受情况下 以大剂量静脉冲击为宜。药物：烷化剂，铂类和部分抗癌抗生素。,细胞动力学与化疗药物分类,细胞周期特异性药物：概念：化疗药物杀灭处于增值周期中的某时相的细胞，包 括G1-M期细胞。特点：较弱而慢，仅对GF较大，迅速生长的肿瘤有效；其 作用受到处于某周期或某一时相肿瘤数目的限制，开始杀伤肿瘤细胞疗效和剂量成正比，达到

10、一定剂 量后疗效不再增加，故以小剂量持续给药方式为佳。药物：抗代谢类及有丝分裂抑制剂。,肿瘤生长特点与化疗,肿瘤体积越小，癌细胞生长越快，一定剂量的化疗可杀灭更高比例的癌细胞。这是肿瘤早期化疗和术后辅助性化疗的理论基础。,肿瘤化疗耐药,Goldie-Coldman理论和化疗耐药癌细胞在接触化疗药物之前，因其固有的遗传不稳定性，发生自发性突变，使肿瘤细胞具有异质性和产生耐药性，成为化疗不敏感和复发的原因。有人提出应在肿瘤负荷较小时同时给予多种有效化疗药物，防治耐药和复发，即交替化疗，已在小细胞肺癌、HD得到应用。,肿瘤化疗耐药,目前对化疗耐药的认识1。药物转运引起的耐药：细胞膜出现MDR蛋白。2

11、。细胞质内多种与代谢相关酶的改变：如Topo、PKC、谷胱苷肽氧化还原系统等酶。3。细胞凋亡耐受：主要与细胞信号凋亡通路和凋亡 相关分子相关。,化疗的副作用,恶心和呕吐便秘和腹泻局部皮肤毒性反应脱发骨髓抑制过敏反应重要脏器损伤不育二发肿瘤,化疗存在的问题,1.杀灭肿瘤选择性不高，缺乏特异性 主要是由于肿瘤细胞和正常细胞在代谢方面差异小所造成，抗肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞同时，不可避免的对正常细胞，尤其代谢活跃的细胞产生毒性。2.抗药性的发生 1）先天性耐药；2）获得性耐药；3）多药耐药,化疗发展方向,开发特异性较强的靶点药物1.分子靶向治疗2.分化诱导治疗,化疗发展方向,克服肿瘤多药耐药1.造血干

12、细胞移植支持下的超大剂量化疗理论基础:量-效关系,烷化剂等化疗药物剂量增加5-10倍,无论对敏感肿瘤细胞还是耐药肿瘤细胞均有杀 灭作用,化疗效果大大提高。存在问题:过高剂量化疗将严重抑制骨髓造血细胞,导致患者可能死于感染、出血等。临床应用:对化疗敏感的肿瘤,如:NHL,并取得成功。,化疗发展方向,寻找高效、低毒的耐药逆转剂。交替使用二种互不交叉耐药方案。综合治疗。,化疗发展方向,进一步加强防治化疗毒付作用的药物研究1。造血细胞刺激因子:G-CSF、TPO、EPO。2。防治恶心和呕吐:5-HT3-R拮抗剂。3。脏器功能保护剂:氨磷汀。,化疗发展方向,探讨新的药物剂型和给药途径1。缓释剂和靶向剂。

13、2。多途径给药:腔内、脊髓腔、动脉内等。,肿瘤分子靶向治疗-概念,分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。它的靶点可能是肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物；针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，所以说它“稳、准、狠”。,肿瘤分子靶向治疗特点,分子靶向治疗 细胞毒药物靶点 高度选择性 无选择性细胞毒性 小 大个体化治疗实施 可行 不可行毒副反应

14、轻 严重,肿瘤分子靶向治疗-分类,作用机制信号转导途径抑制剂新生血管抑制剂药物特点小分子化合物单克隆抗体,肿瘤分子靶向治疗-小分子化合物,小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：如吉非替尼(Gefitinib)；埃罗替尼Tarceva）。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）多酶抑制剂：RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、KIT和FLT-3。代表药物：索拉菲尼、索坦。,肿瘤分子靶向治疗-单克隆抗体,抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab）抗HER

15、-2的单抗，如赫赛汀（Herceptin）血管内皮生长因子受体抑制剂，如贝伐单抗（Avastin）抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）,肿瘤分子靶向治疗-作用机制,影响细胞某个通路的信号转导影响肿瘤血管生成利用免疫机制直接封闭某个受体，影响其功能,肿瘤分子靶向治疗-肿瘤治疗新突破,吉非替尼和埃罗替尼治疗晚期肺癌伊马替尼治疗胃肠间质肉瘤和慢粒利妥昔单抗治疗NHL赫赛汀治疗晚期乳腺癌,肿瘤分子靶向治疗-肿瘤治疗新突破,西妥昔单抗治疗晚期肠癌和头颈部肿瘤贝伐单抗治疗晚期肠癌和晚期非细胞肺癌索拉菲尼治疗肾癌和原发性肝癌Bortezomib治疗多发性骨髓瘤,肿瘤分子靶向治疗给我们带来什么

16、,肿瘤治疗理念的变革肿瘤个体化治疗的实施成为现实肿瘤治疗有效率和生存率进一步提高面临新的与治疗相关的毒付反应及疗效判定问题,肿瘤分子靶向治疗-毒副反应,皮肤腹泻心脏出血骨髓,肿瘤分子靶向治疗-皮肤毒性,肿瘤分子靶向治疗-腹泻,药物类型：吉非替尼、埃罗替尼、索拉菲尼、索坦、格列卫等。发生率：舒尼替尼和索拉非尼中度腹泻发生率分别为 53和43%，34级腹泻发生率分别为5%和2%临床表现：次数增加的稀便，而不是水样便。,肿瘤分子靶向治疗-心脏毒性,药物类型：赫赛汀、恩度。临床表现：LVEF的下降、心功能不全和心律失常。,肿瘤分子靶向治疗-出血,药物类型：贝伐单抗。临床表现：鼻腔、肺及消化道均可出现。

17、预防：有出血倾向者禁用。肺鳞癌患者禁用治疗：止血及对症避免再次使用,肿瘤分子靶向治疗-疗效评价,从肿瘤细胞增殖动力学及抗癌药物的药代动力学规律来考虑，要达到体内肿瘤细胞的完全消灭，几乎是不可能的。临床实践表明，病灶的完全缓解有时并不等于病人有良好的最终结局。因而，传统的以WHO实体瘤疗效评价标准为核心的肿瘤疗效评价体系存在着明显的局限性。癌症治疗已经开始从过去单纯追求生存率转变到生存率与生存质量并重，这是癌症治疗观的一个极其重要的转变。生存质量等观念的引入，有助于对肿瘤治疗的疗效评价更趋于客观和全面。,肿瘤分子靶向治疗-疗效评价,分子靶向治疗的疗效并不只关注肿瘤缩小的变化，更看重能够延长病人的

18、带瘤生存期和总的生存期,尽量少的近远期毒副作用,能够提高病人的生存质量，强调了疾病和病人机体两个方面,最终结果是达到治疗效果和生存质量并重的统一。,肿瘤分子靶向诊疗的基本程序,通过手术活检、穿刺活检、镜下取材、抽取积液收集体液脱落细胞等手段完成取材，然后再运用常规病理、免疫组化、基因突变、Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH等完成组织细胞学检查及会诊，确定肿瘤类型，与此同时，完成有针对性的分子病理指标的检查，确定分子靶向药物是否适合。肺癌组织-EGFR突变点检测-有相关突变位点-TKI使用,重点,根据作用机制，肿瘤化疗药物分类及每一种分类代表性药物。化疗的类型及每一种类型的特点。化疗的剂量强度和剂量密度。肿瘤细胞周期与化疗药物选择、方案的制定。肿瘤的分子靶向治疗与化疗的不同点。,谢 谢,