肿瘤总体治疗新概念.ppt

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1、胃肠肿瘤总体治疗的概念与原则 江苏省中医院消化系肿瘤外科 刘福坤,胃肠道肿瘤的总体治疗是新近提出的一种联合治疗方法联合治疗包括手术、化疗、放疗和生物反应调节治疗，根据患者的病程，肿瘤的分期、生物学特性，以及患者机体的免疫功能状态合理的，有计划的结合在一起的总体疗法,联合治疗的理论基础,肿瘤能否彻底治疗在于能否通过各种治疗方法成功地把残存的癌细胞完全切除或消灭从肿瘤的生物学特性和现代肿瘤外科的概念，除非很早期的癌，否则难以达到此目的,转移和复发是治疗失败的主要原因,转移是肿瘤恶性的特点和本质，播散与转移是患者常见的致死原因所有的治疗手段未能杀灭全部的肿瘤细胞，或者已发生了转移实体癌中2/3 患者

2、在初诊时已发生了癌转移原发癌在形成的早期就会进入血液,根治失败者，因原发灶不能控制者占40微小转移灶不能控制者占60癌症患者在诊断时约50的病例存在微小转移灶，有的病种达100我们的研究，大肠癌的阳性率为50(40例)，胃癌阳性率达76(80例),术前不适当的操作和检查可能会促进癌的转移术前24周活检者，易 发生肺、肝转移，术后2年50 以上因复发转移而死亡乳癌穿刺后一周，癌细胞可转移至第1站淋巴结,其他如手术创伤、胃镜检查活检，术前肠道准备，肿块机械性挤压等多种因素均可引起患者内环境暂时紊乱，体内激素和细胞因子分泌失衡，都有可能促进癌转移,肿瘤的外科手术治疗,手术治疗至今仍是肿瘤治疗中最为有

3、效的治疗方法约60的肿瘤以手术为主要治疗手段90的肿瘤需应用手术作为诊断和分期的工具1894年Halsted在乳癌治疗中奠定肿瘤治疗原则:肿瘤连同周围软组织广泛整块切除,加上区域淋巴结清除,百年间肿瘤外科经历巨大变化,证明外科手术是根治肿瘤的主要手段,但决不是唯一的现在肿瘤治疗的目的不只是单纯提高生存率,而且要注意治疗后的生活质量,表1 肿瘤发展过程与治疗,病 期 诱发期 原位癌期 浸润期 播散期 时间(年)15-30 5-10 1-5 1-5 治疗方法 预防性手术 局部切除 根治性手术 无手术机会 治疗效果 预防肿瘤发生 治 愈 可望根治 失去根治,2.1 肿瘤外科的生物学概念,手术治疗的三

4、种结果：治疗后获得长期生存，即临床治愈肿瘤未能控制,继续发展而死亡术后出现较长的缓解期后再复发,出现新的病灶,外科手术应当遵循的原则：,根据患者个体情况应尽可能施行适当的地根治性切除术遵守整块切除原则，由远及近清扫可疑病灶和可能转移的淋巴结尽早阻断肿瘤和切除器官的血循环，减少术中癌细胞血行扩散强调“无瘤术”，这比无菌术还重要，避免粗暴刺激，癌肿侵及浆膜应用物理、化学方法复盖，勿让胃肠内容物流现出处理脱落的癌细胞和形成的微小转移,局限性肿瘤单用手术可以治愈,早期胃癌5年生存率达90%以上,早期乳癌达85%,Dukes A期大肠癌为90.7%进展期肿瘤5年生存率明显下降,胃癌为2057%,II,I

5、II期大肠癌为69%和31%外科手术技术的进步，手术方法的改进，肿瘤手术治疗效果有所提高，但并不十分明显,肿瘤绝对根治术的概念,近远断端无癌残留清除的淋巴结数应超过阳性淋巴结站数(Dn)邻近结构中无肿瘤残留完全杀灭脱落的癌细胞,目前手术虽然要切除距肿瘤5cm的正常组织，但某些肿瘤呈弥漫性生长，肉眼难予判断正常界限其次目前判断淋巴结阳性有难度，尤其肥胖、脂肪多者如此，多半属于“盲目性”清扫再者邻近结构包括淋巴管、静脉有时有癌残留，往往是术后复发的原因；最后对脱落的癌细胞处理非常棘手,肿瘤穿透浆膜，只要腹腔找到癌细胞，不管施行何种根治手术，几乎均在2年内死亡目前多数手术均属于“相对性”根治术,外科

6、手术与其他治疗联合应用,肿瘤治疗的失败原因主要在于治疗后细胞远处转移和局部复发，很多肿瘤在诊断时已存在亚临床微小转移灶有些手术时残留癌细胞（显微镜下残留）有可能因手术操作不当而造成播散,恶性肿瘤发生在局部,但是全身性疾病的局部表现恶性肿瘤多学科综合治疗是由恶性肿瘤本身特点所决定外科手术只能切除肉眼所见的肿瘤肉眼见不到的亚临床灶或癌周围已出现的分子水平变化手术不能发挥作用目前的观点：各学科联合的总体治疗能使肿瘤获得最佳治疗效果,各种治疗方法的局限性,目前治疗的各种方法均有一定的局限性:手术和放射治疗均为局部治疗，不能防止癌细胞的远处转移，也不能消灭循环血液中的癌细胞化疗虽为全身性治疗，但其选择抑

7、制作用不强，不良反应也较大中药虽可以调整免疫功能，但对杀灭癌细胞的作用不大,治疗方法的局限性,免疫治疗通过提高机体免疫功能来抑制癌细胞的生长或杀灭癌细胞，只有残存癌细胞的量很少时才有效只有将各种治疗方法有机地结合起来，发挥各自的特长，建立有效的综合治疗措施，是提高疗效的关键临床上以外科为主的综合治疗方法，有外科与放疗、外科与化疗、外科与免疫化疗等联合治疗方法,2.4 外科手术与免疫治疗的关系,癌瘤的外科治疗可以认为是最常用的免疫治疗形式病人对肿瘤的免疫防御能力是有限的肿瘤在其生长中通过产生特异与非特异的免疫抑制，能逃避免疫攻击并促进其生长肿瘤不断脱落可溶性肿瘤相关抗原至血循环中，能够抑制淋巴细

8、胞对癌细胞的破坏作用,外科手术与免疫治疗,免疫抑制的程度与疾病的分期及肿瘤负荷量多少相关手术降低肿瘤的负荷量可逆转特异性与非特异性免疫抑制现象改变免疫失衡状态，有利于病人的恢复切除癌瘤手术能有效的去除引起免疫抑制的癌细胞块，并使病人免疫功能得以恢复,一旦主要癌块被切除，机体免疫能力就可处理微小转移灶宿主防御能力能够破坏100万(106-107)到1000万个癌细胞，但对1亿(108)或更多的癌块则作用不大,3.化疗在联合治疗中应用和进展,从单一用药转为联合用药方案根据抗癌药物的作用原理和癌细胞的动力学，选择更好的药物，确定给药顺序从单纯杀伤癌细胞转向调控和防止癌细胞转移方面研究随分子生物学进展

9、有可能使肿瘤恶性程度改变，并逆转为正常细胞由全身用药向局部用药发由术后用药而发展为术前化疗再手术治疗的新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）,3.1 肿瘤化学治疗的局限性,除细胞周期非特异性药物外，其他化疗药物对静止状态(dormant cells)或G0期细胞杀伤不大由于肿瘤细胞增殖期并不同步，因此在一个肿瘤群体内有不同增殖期的肿瘤细胞,肿瘤生长呈Gompertzian曲线生长，开始肿瘤增殖细胞多呈指数生长，肿瘤达到一定体积，引起缺氧、缺血、坏死，增殖细胞数减少，倍增时间延长,曲线趋于平坦肿瘤呈指数生长时，较多细胞处于期。生长缓慢时，较多细胞处于G1甚至G0期，对化疗

10、更不敏感肿瘤越大，处于增殖期细胞比例越少，倍增时间越长，化疗效果也越差,化疗可使肿瘤细胞发生变异产生抗药性肿瘤越大，抗药细胞数也越多肿瘤细胞还具有产生交叉抗药性的能力由于一个实体瘤内细胞存在异质性，单一化疗药物或治疗手段只对其中某一亚群细胞有效，而对另一些细胞群体无效还有不同的转移癌可能对药物的敏感性不同，很多甚至对化疗全无反应,化疗药物的动力学,遵循一级杀伤动力学规律，即某药每次杀伤细胞有一定百分比肿瘤的负荷量与化疗效果呈负相关1克(1cm3)实体瘤或109细胞，常用药物只能杀灭2-3个对数级(99%-99.9)的细胞,此时体内仍残存106-107个细胞化疗在多数实体瘤中，只能使肿瘤缩小，而

11、不能完全消灭，也即化疗可以延长病人的生存而一般不能获得治愈,3.2 术前辅助化疗,80年代以来,先用化疗,随后行手术或放疗治疗实体瘤是综合治疗策略的新进展，称之为新辅助化疗在治疗上理应采用局部与全身相结合的方法临床上肿瘤一旦诊断明确就应立即进行治疗，而不能因等待手术而贻误时机新辅助化疗不同于术后化疗，化疗开始越早，产生抗药性的机会越少,新辅助化疗的优点,控制原发灶，使临床分期降低，有利于手术或放疗避免体内残留病灶在术后由于肿瘤总量减少而加速生长避免残留的肿瘤因术后凝血机制加强及免疫抑制而容易转移使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，不易播散入血,新辅助化疗优点,不因术前准备或等待手术而放任肿瘤

12、生长减少因手术或各种检查操作引起的癌扩散，防止远处转移有利于免疫功能的恢复通过切除标本病检可观察其化疗药物的敏感性早期消灭肿瘤可避免或减少抗药性的产生,我们的治疗模式,在10多年在胃肠道肿瘤治疗中，有计划地按个体化联合方案治疗观察胃癌根治术500例，大肠癌350例胃癌5年总生存率为52.3%II期为83.5%,IIIA期为58.7%IIIB和IV期分别为39.2%和15.9%大肠癌的总体成活率比传统的治疗提高了15%,图1 胃肠道癌肿手术、化学生物学治疗图解,静脉 动脉 口服 门静脉 体静脉 局部或 化疗 介入 化疗 化疗 化疗 腹腔 1周内 12周 23周 3-4 周内,确诊癌肿,新辅助化疗

13、,手术+术中化疗,术后化疗（静脉、动脉）放疗（直肠癌）,重复化疗+生物治疗68次,图5 箭头示贲门下高位小弯癌肿与 图6 经皮腹腔动脉DSA示胃左动脉分布异 巨大溃疡 常，肿瘤区血管染色明显,新辅助治疗 病例介绍 1,图1 21岁女性患者介入治疗前CT示 图2 同一病人二次介入化疗后，胃窦胃窦巨大癌肿，腹主动脉前淋巴 和腹主动脉前淋巴结明显缩小，并结增大 行根性切除术,图 示 介入治疗前胃体和胃窦部巨大癌肿，箭头所示为大的转移淋巴结,术前新辅助治疗 病例介绍 2-1,图 2次介入治疗后，CT平扫和增强扫描转移淋巴结明显，箭头示转移淋巴结和胃肿瘤明显缩小,术前新辅助治疗 病例介绍 2-2,手术操

14、作,图 切除全胃的标本，箭头 图 剖开的胃标本，箭头所 所指处为清除下来淋巴结 示为癌溃疡,病例2 切除之标本,左图为介入治疗前胃体贲门部 右图为二次介入治疗后肿瘤明缩小巨大肿瘤，腹主动脉前界限不清,术前新辅助治疗 病例介绍 3,术前新辅助化疗完全缓解病例介绍,姜某，男，76岁，胃贲门癌患者，“上腹部隐痛不适9月，加重伴进食梗阻感2个月余”入院2003/6/28 行第一次胃左动脉介入化疗，方案为 5-FU 1.0g、表阿霉素60mg、丝裂霉素 10mg 2003/7/15 行第二次胃左动脉介入化疗，方案为 5-FU 1.0g、表阿霉素60mg、丝裂霉素 10mg2003/7/22 行全胃切除胃

15、癌根治术,介入前,介入前,二次介入后第6天,介入前,二次介入后第6天,术后病理,贲门胃体示慢性溃疡伴坏死和周围粘膜水肿、纤维增生变性及炎细胞反应，上下切缘及切圈未见癌组织，小弯侧淋巴结（0/2）、大弯侧淋巴结（0/5）未见癌转移。,术前胃镜病理：低分化腺癌,术后常规病理:贲门胃体示慢性溃疡伴坏死和周围粘膜水肿、纤维增生变性及炎细胞反应,对不能切除的肿瘤化疗后再手术 病例介绍,第1次手术探查结果,肿块上缘位于胃贲门部小弯侧,胃底体完全为肿瘤侵犯,侵犯浆膜，肿瘤范围106cm小弯侧及胃左动脉旁,可触及成团的淋巴结,直径约33cm肿瘤广泛浸润胰腺、脾脏及腹主动脉周围，胃后壁固定，切开胃结肠韧带,探查

16、胃后壁见肿瘤侵及胰腺,并侵犯肠系膜上血管粘连，无法分离,化疗前后CT比较,化疗后,化疗前,375例进展期胃癌进行了术前介入,根治性手术及术后总体治疗73例行2次化疗以上者，手术前又行CT复查肿瘤明显缩小者58例（79%）获得根性根治切除术者39例（54%）相对根治性切除者17例（23%）姑息性手术者6例（8%）剖腹探查肿瘤未切除者11例（15%）,胃癌治疗临床结果,本组全部进行手术手术切除率为94.4%,根治性切除率为85.3%总有效率为76.0%.中度有效44.0%,轻度有效32.0%，无效24.0%356例获得随访，随访率为95%5年总生存率为52.3%II期为83.5%,IIIA期为58

17、.7%IIIB和IV期分别为39.2%和15.9%,术前介入治疗作用机理,1 诱导癌细胞凋亡2 抑制癌细胞增殖3 促进癌细胞的病理性坏死,胃癌介入治疗后病理变化,图3 胃癌介入治疗后示小动脉痉挛，血 图4 胃癌介入化疗后小血管内血栓 管壁水肿，内增增厚，管腔狭窄 形成，血管周围癌细胞变性、（HE*200）坏死（HE*400）,3.4 术中辅助化疗,在手术操作时癌细胞有可能会脱落进入血循环或淋巴管，同时亦可以脱落于腹腔或残留在创面，引起肿瘤的种植转移或血行播散术中全身应用化疗和局部应用抗癌药，甚至低渗或无渗温热水冲洗创面，可以减少全身转移或复发,3.5 术后辅助化疗,目的是在恶性肿瘤根治性切除术

18、后，进一步消灭体内可能存在的微小转移灶常见的实体癌手术或放疗后失败的主要原因与治疗时诱发癌细胞进入血液，尤其在手术时已存在远处微小转移灶有关进入血循环的游离细胞只有0.1%-1的癌细胞有可能生存下来已存在的转移灶如果不加处理势将增殖并危及生命,术后辅助化疗应用的基本理论和目的,遵循Gompertzian定律，肿瘤主体被手术切除以后，身体内残存的转移灶的癌细胞总负荷量大为减少，此时G0期癌细胞回复进入分裂增殖周期，瘤体倍增时间(Td)大为缩短，此时正是化疗药物发挥作用的好时刻癌灶发展到一定程度,癌细胞增殖比例(GF)缩小，将贻误治疗时机，故手术后应尽早开始化疗，有事半功倍的效果,化疗药物对癌细胞

19、的杀伤，遵循一级杀伤动力学规律，即某药每次杀伤细胞有一定百分比，后者随用药量的大小而增减 凡对化疗药物敏感的肿瘤，差不多都表现随药量增高而效果急速提高的现象，术后辅助化疗用药量宜大由于癌细胞群内增殖部分(GF)与癌细胞总数量呈反比，对大型肿瘤不敏感的药物，可能对微小转移灶有效,大肠癌的术后辅助化疗,外科手术仍为结直肠癌的主要治疗手段结直肠癌一旦侵犯肠壁全层和浆膜外无淋巴结转移,预后也不佳 对辅助化疗争议较大,存在许多不同的观点Dukes B期结肠癌是否行手术前后的辅助化疗我们进行了临床对比研究,自l990年l月至l993年l2月间治疗5年以上,并随访的Dukes B期107例男性65例,女性4

20、2例,平均年 龄 51 岁(2670 岁)B1期59例,B2期48例癌灶末侵犯浆膜的B1期59例中4例复发,4例死亡癌灶侵及浆膜者B2期48例中13例复发，9例死亡5年累积DSF和OS均显著低于无浆膜侵犯者,肠癌浆膜无侵犯者,三组生存率之间无显著差异性癌灶侵及浆膜外者,术后辅助化疗组5年生存率显著提高(5年累积DFS73%VS52%，P=0.3062）加用术前辅助化疗则显著提高无病生存率（5年累积DFS 87%VS 52%，P=0.0256）总生存率三组之间虽无显著差异,辅助化疗组均有明显的增高趋势,4 联合免疫治疗的基础与原则,本世纪初Ehrlich提出免疫系统具有抗肿瘤作用.1971年Bu

21、rnet正式提出免疫监视概念，认为机体免疫系统能够识别并通过细胞免疫机制破坏肿瘤细胞据估计正常人每天1014以上的细胞在复制，细胞突变率约10-710-5，这样推算每天每人有107109细胞发生突变如果机体没有识别和清除这些细胞的能力，则肿瘤的发生不堪设想,4.1 肿瘤与免疫的关系,肿瘤的发生、发展与机体免疫功能低下或受抑制相互因果。外科、放疗或(和)化疗不可能杀死每一个肿瘤细胞1983年Oldham提出生物反应调节治疗(biological response modifier,BRM),肿瘤治疗的突破,只能依靠深入研究控制细胞生长的分子调控机制和基因治疗.,临床有许多现象表明肿瘤与免疫之间关

22、系甚为密切先天性免疫缺陷或器官移植后长期应用免疫抑制剂者肿瘤发生率会增高儿童期免疫系统发育不够成熟，或老年期免疫功能减退者，肿瘤发生率也较其他年龄组高有些患者应用化疗药物后抑制免疫功能，并出现致突变和致癌作用，有时可诱发第二肿瘤,肿瘤患者免疫功能普遍低下，当肿瘤切除后或经有效治疗，免疫功能会有不同程度的恢复免疫疗法应与其他治疗手段联合应用，常用于手术前后，以利于病人术后免疫功能的恢复，消灭残留癌细胞，减少复发免疫疗法与化疗联合应用，以减轻化疗对免疫抑制作用，增加病人化疗的耐受性术后应用免疫化疗还能改善骨髓的耐受性，可预防复发，延长生存期,Suga报道应用MFCOK432治疗进展期胃癌，另与单用

23、MFC比较，表明能明显延长生存期，韩国Kim J P博士在有效的胃癌根治基础上加术后早期应用免疫化疗，其目的在于破坏包括微小转移灶在内的残存癌细胞，使机体负瘤量减少到最小限度，术后免疫化疗者较单纯手术或术后化疗者5年生存率达45.3，而对照组只为24，患者免疫状态也得到改善,我们应用LAK、CD3AK细胞治疗，结果表明免疫化疗者CD3+、CD4+(T辅助细胞)明显增高，免疫功能改善明显。CD4+CD8+比值增高，淋转率也由57.25.7增至65.13.2，T 细胞克隆形成率由598.1升至918.6骨髓抑制现象不明显，未出现因血象低而影响化疗的现象,免疫治疗两种情况效果较好，肿块很小的亚临床病

24、人；治疗时无明显症状的患者免疫治疗用于早期肿瘤，由于观察时间太长难以作出明确的结论 晚期肿瘤应用免疫治疗荷瘤量大，可以暂时缓解一下症状，如消除胸腹水，提高精神状态，但难以产生明显的治疗效果,单用免疫治疗只有少数敏感的肿瘤如肾癌、恶性黑色素等部分病人获得较好的缓解率。生物学疗法的剂量效应曲线常呈钟型，剂量过高和过低均为降低效果,免疫活性细胞对癌细胞的杀伤是遵循0级动力学原则，则一定数量的免疫活性细胞可以杀灭一定数量的肿瘤细胞免疫疗法不足以控制较大量的癌细胞，而且一种免疫治疗不能对所有的癌细胞起作用目前尚缺乏明确判断免疫治疗疗效的可靠方法，肿瘤的免疫治疗仍有待深入研究,4.2 肿瘤免疫治疗的局限性

25、,肿瘤与宿主相互影响，相互作用一方面肿瘤细胞具有抗原性、浸润性和转移性肿瘤为弱抗原，可产生大量肿瘤抗原抗体复合物和封闭因子，影响其治疗另一方面宿主具有综合免疫能力，应用治疗手段的及时性和合理性双方在较量中可以导致肿瘤的发展（扩大、转移、死亡），相持（稳定、带瘤生存）或消灭（治愈、自然消退）的不同结局,只能作为综合疗法的辅助手段一般人认为只在体内癌细胞106-107，不超过109时疗效最佳对进展期实体瘤，缺乏免疫应答，应先行手术、化疗、放疗等手段，最大限度地杀灭癌细胞群，然而使用免疫疗法,对肿瘤不能切除或广泛转移者，滥用BMR并无益处将BMR直接局部注入癌灶，邻近体腔其淋巴引流区，副作用小，疗效

26、好应用时必须因人因病选择治疗方案，严密观察临床反应和监测免疫指标，防止肿瘤的免疫促进和免疫抑制的副作用,4.3 肿瘤的免疫治疗,肿瘤的免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对应细胞的敏感性激发、增强机体抗肿瘤免疫应答应用免疫效应细胞和分子配合机体免疫系统达到杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长中医的“扶正”治疗是免疫治疗的重要内容,免疫治疗分主动和被动免疫疗法两类,（1）特异性主动免疫：采用肿瘤细胞或其特异性抗原来免疫病人，使其产生或异性细胞免疫活性由于胃肠道肿瘤抗原有明显的异质性，使胃癌、肠癌疫苗应用陷入困境。特异性被动免疫：是用人癌细胞免疫动物（羊、马、牛等）然后用产生的抗血清治疗癌症

27、患者应用单抗使化疗药物偶联作为治疗肿瘤的生物导弹的研究下方兴未艾,但尚未有实用价值。,(3)过继免疫治疗:给肿瘤患者输入大量抗肿瘤的免疫效应细胞和细胞因子,如CD3AK,DC,LAK细胞,TIL细胞,骨髓干细胞等(4)肿瘤非特异性免治疗:通过增强肿瘤病人总体免功能来达到治疗目的,免疫治疗的临床应用种类较多，也称为生物反应调节剂(BRM),主要有:免疫调节剂（增强剂）细菌类：BCG、CP(短小棒状杆菌)OK-432、N-CWS和乌体林斯等；多糖类：香菇多糖、PSK，其他有左旋咪唑等；干扰素及诱导剂 IFN-a，IFN，IFN 聚IC-I,C、泰络龙；胸腺素-1，胸腺素5肽；,淋巴因子和细胞因子：

28、IL-1 IL-2 IL-3，集落刺激因子(CSF)等，巨噬细胞活化因子(MAF)，转 移因子(TF)，B细胞生长因子(BCGF)，肿瘤坏死因子(TNF)；单克隆抗体：抗T细胞抗体，抗TS细胞抗体，单克隆抗体与药物、毒素或 同位素结合；效应细胞：巨噬细胞，NK细胞，LAK细胞，TIL细胞,骨髓干细胞移植；其他：肿瘤相关抗原，肿瘤疫苗，同种免疫、骨髓移植、血浆交换等。,结 语,对每一例癌症患者应根据具体情况制定合理的治疗计划诊断明确后，立即化疗或放疗，控制病灶，然后用手术或放疗去除癌瘤原发病灶。再用化疗减少残留的癌细胞化疗缺乏特异性选择作用,在杀伤癌细胞的同时，亦能杀伤正常细胞，尤其使机体免疫功能下降，造成两败俱伤的局面。在化疗同时应用免疫调节治疗，进一步消灭残留的癌细胞，并增强自身的抗癌能力这种总体联合治疗计划为攻克癌症提供了新途径,肿瘤病人综合治疗图,