肝胆疾病的生物化学检验.ppt

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1、第八章肝胆疾病的生物化学检验,教学目标和要求,掌握：黄疸的发生机制和各型黄疸的代谢特点及实验室鉴别诊 断要点；肝胆疾病实验室主要生化检查指标以及在肝胆 疾病诊断和鉴别诊断中的临床应用及其评价。熟悉：肝脏主要生物化学功能及其在肝细胞损伤时的代谢变 化；胆汁酸代谢及在肝胆疾病诊断中的应用。了解：肝脏功能实验室检查项目筛选的原则。,2,3,第一节 肝脏主要生化功能及其代谢紊乱,血管丰富门静脉和肝动脉双重血供，且有肝 静脉和胆道系统排泄,肝脏解剖结构特点,2.微细结构3.化学组成-含众多酶系,物质的转运基础-大量微绒毛 物质交换的基础-较高通透性能量保证的基础-线粒体丰富物质代谢的基础-亚细胞结构丰富

2、,故肝脏有“物质代谢中枢”之称！,肝脏解剖结构特点,一、肝脏的主要生物化学功能,1.合成与分泌功能,6,合成血浆蛋白质（除-球蛋白以外），如 白蛋白、纤维蛋白原、凝血因子、转运 蛋白质等。合成并分泌胆汁酸，调节体内胆固醇水 平并促进脂类和脂溶性物质的消化和吸收,2.加工与储存功能,7,将营养物质进行加工，变成人体内 自己的成分供应全身，并将多余的 物质加以储存；对从动脉血带来的代谢物进行加工利用。,3.生物转化功能(biotransformation),8,机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化。,生物转化可对体内的大部

3、分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,4.激素的灭活(inactivation):,9,多种激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,主要方式：生物转化作用,肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质；肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。,肝在血浆蛋白质代谢中的作用,二、肝胆疾病的主要代谢紊乱,（一）蛋白质代谢异常,肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。

4、,肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。,肝也是胺类物质的重要生物转化器官,肝在氨基酸代谢中的作用,肝的另一重要功能是解氨毒。,蛋白质代谢异常急性肝损害时，血浆蛋白质浓度变化不大；慢性肝病时-血浆清蛋白降低，-球蛋白升高，出现清蛋 白与球蛋白（A/G）的比值降低，甚至倒置。-血浆尿素水平呈低值，血氨增高。-支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。,12,肝内主要进行那些糖代谢途径,糖异生 肝糖原的合成与分解糖酵解途径 糖的有氧氧化磷酸戊糖途径,（二）糖代谢异常,肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,磷酸戊糖途径和糖酵解途径

5、相对增强，糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常，血中丙酮酸含量可显著上升血糖浓度难以维持正常水平，糖耐糖曲线异常，可呈低平型、高峰型、高坡型等异常曲线 血清半乳糖浓度增高,14,糖代谢异常,脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apo C)；脂蛋白的降解(LDL),肝内进行的脂类代谢途径,（三）脂类代谢异常,在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,甘油三酯,产 物,食物中的脂类,2-甘油一酯+2 FFA,磷 脂,溶血磷脂+FFA,胆固醇酯,胆固醇+FFA,微团(micelles),脂类的消化,脂类代谢异常,1.脂类消

6、化吸收异常,脂类的吸收,中链及短链脂酸构成的TG,乳化,吸收,脂肪酶,甘油+FFA,门静脉,血循环,肠粘膜 细胞,长链脂酸及2-甘油一酯,肠粘膜细胞（酯化成TG）,胆固醇及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成CE）,溶血磷脂及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成PL）,脂类代谢异常,2.脂质分解、合成和改造的异常肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障碍，不能有效合成脂蛋白输出，脂肪在肝细胞内沉积而形成脂肪肝糖代谢异常，脂肪动员增加，导致酮血症血浆胆固醇酯/胆固醇的比值下降血浆脂蛋白电泳谱异常，出现低密度脂蛋白（LDL）积累（降解能力下降）慢性胆汁淤积可出现异常的脂蛋白X（Lp-X）,19,（四）胆红素

7、代谢紊乱,1.胆红素(bilirubin)来源与生成,体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成250350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。,胆红素来源,1）衰老的RBC破坏、降解,2）无效红细胞生成,3）非血红蛋白的血红素蛋白质（细胞色素、过氧化物酶、肌红蛋白等）分解,分流胆红素（20%）,主流胆红素（80%）,返回节,胆红素的生成过程,衰老的RBC,Hb,胆红素a,CO和铁,胆绿素,氨基酸,血红素,珠蛋白,血红素加单氧酶,胆绿素还原酶,O2、NADPH,肝、脾、骨髓（微粒体、胞液）,网状内皮系统,胆红素

8、的性质：亲脂疏水，对大脑具有毒性作用。又称为间接胆红素。,胆红素的生成过程,+,+,+,+,C10,胆红素空间结构示意图,24,胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质,易自由透过细胞膜进入血液。,2胆红素转运,运输形式,竞争结合剂,意 义,胆红素1-球蛋白（少部分）,如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等,胆红素清蛋白复合体（主要）,增加胆红素在血浆中的溶解度，便于运输,限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用,3.胆红素在肝细胞内转变,1）摄取-胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞。,肝内运输,胆红素摄取的 有效性取决于,肝细胞膜上特异的载体蛋白,肝细胞内Y蛋白和Z蛋白两种受体蛋白,以“胆红素Y

9、蛋白”(胆红素Z蛋白)形式送至内质网。这是一个耗能的可逆的过程。,2）转化,部位：滑面内网质反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸,UDPGA)催化酶：葡糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄 糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素 一种根本性的生物转化解毒方式。,胆红素+UDP-葡糖醛酸,胆红素葡糖醛酸一酯+UDP（10%20%）,胆红素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸,胆红素葡糖醛酸二酯+UDP（80%90%）,葡糖醛酸胆红素的生成,UDP-葡糖醛酸基转移酶,胆红素葡糖醛酸二酯的结构,C10,29,3）排泄,结合胆红

10、素通过毛细胆管膜上的主动转运载体，从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。转运形式：逆浓度梯度的能量依赖的主动转运过程。,30,结合胆红素与未结合胆红素的区别,31,4.胆红素在肠管中的变化及其肠肝循环,32,胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原,胆 素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素,结合胆红素,胆素原,肠 菌,葡糖醛酸,还原,胆素,游离胆红素,胆素原与胆素的生成反应,33,胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation),肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。,34,（

11、1020%）,25%,胆素原肠肝循环的过程,胆红素代谢通路,36,5.胆红素代谢紊乱与黄疸,1）黄疸（jaundice）的概念：凡能引起胆红素生成过多、或肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄过程发生障碍等因素均可使血中胆红素增高，而出现高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。胆红素是金黄色色素，当血清中浓度高时，则可扩散入组织，组织被染黄，称为黄疸。隐性黄疸：34.2 mol/L，外观看不出。显性黄疸：34.2 mol/L，有黄染的现象。,37,2）黄疸的类型,根据肉眼可否见到黄染现象分为：-显性黄疸和隐性黄疸。,38,根据发病原因可分为：-溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。,根据病变部

12、位可分为：-肝前性、肝性和肝后性黄疸。,根据血中升高的胆红素的类型分为：-高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸。,3）黄疸的成因与发生机制,胆红素形成过多肝细胞处理胆红素的能力下降 胆红素在肝外的排泄障碍,39,（1）胆红素形成过多-溶血性黄疸,成因溶血性：先天性的红细胞膜、血型 不合输血、脾亢等溶血。非溶血性：如恶性贫血、珠蛋白生 成障碍等无效造血。,40,代谢特点血中未结合胆红素含量增高；总胆红素升高，结合胆红素仅为总胆红素的20%。未结合胆红素不能由肾小球滤过，故尿中无胆红素排出。肝最大限度地处理和排泄胆红素，因而肠道中形成的素原增多，粪便排出的胆素原也增多，粪便颜色加深。尿中排出的

13、胆素原也相应增加，胆红素阴性。-高未结合胆红素血症,41,（2）肝细胞处理能力下降-肝细胞性黄疸,成因胆红素摄取障碍 胆红素结合障碍 胆红素转运障碍胆红素排泄障碍,42,临床上可见于新生儿生理性黄疸，肝内胆汁淤滞、感染、化学试剂、毒物、肿瘤等导致的肝病以及先天性遗传缺陷如Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征等。,Gilbert综合征,Gilbert综合征又称为体质性肝功能不良性黄疸，属一种较常见的遗传性非结合胆红素血症，1901年Gilbert首先报告。Gilbert综合征临床表现特点为长期间歇性轻度黄疸，多无明显症状。Gilbert综合征为常染色体显性遗传性疾病，病人主要

14、为青少年，男性多见。发病率大约为5%左右。,Crigler-Najjar综合征（克里格勒-纳贾尔综合征）,又称为先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症、先天性非梗阻性非溶血性黄疸。首先由Crigler 等于1952 年报道。是一种少见的，发生于新生儿和婴幼儿的遗传性高胆红素血症，又称先天性葡萄糖醛酰转移酶缺乏症、伴有胆红素脑病（核黄疸）的先天性非溶血性黄疸等。,代谢特点血中两种胆红素含量都增高。总胆红素升高，结合胆 红素占总胆红素的35%以上。结合胆红素可由肾小球滤过，尿中出现胆红素。结合胆红素在肝内生成减少，粪便颜色变浅。尿中胆素原含量变化不定。一方面是从肠吸收的胆素 原不能有效地随胆汁排出，使血中胆

15、素原增加，尿 中胆素原增加；另一方面是肝实质性损伤及炎症、肿胀等造成肝、胆管阻塞，结合胆红素不能排入肠 道，尿中胆素原减少。-高未结合和结合胆红素血症,45,（3）胆红素排泄障碍-阻塞性黄疸,成因 胆道梗阻致胆红素排泄 障碍。如胆结石、胆道 蛔虫或肿瘤压迫以及 Dubin-Johnson综合征 等所致的胆道梗阻,46,Dubin-Johnson综合征,又称为慢性特发性黄疸，为遗传性结合胆红素增高型，1954年Dubin等首先报告。Dubin-Johnson综合征临床表现特点为长期性或间歇性黄疸。多数研究表明Dubin-Johnson综合征血缘相近比率很高，属常染色体隐性遗传性疾病，一家可多人发

16、病，病人是Dubin-Johnson综合征致病基因的纯合子，但也有些病人并无家族史。常见于青年人，世界各地均有病例报告。,代谢特点血中结合胆红素含量增高，总胆红素升高，结合胆红 素占总胆红素的50%以上。结合胆红素能被肾小球滤过，尿中出现胆红素。胆红素不易或不能随胆汁排入肠道，因而肠腔胆素原 很少或缺失，粪便颜色变浅或呈灰白色。尿中排出的胆素原也相应变少，胆红素阳性。-高结合胆红素血症,48,新生儿生理性黄疸的成因（icterus neonatorum）,生下后，血液内原来过多的红细胞被破坏，未结合胆红素生成过多。肝细胞内载体蛋白Y蛋白少，肝细胞摄取未结合胆红素的能力不足。肝细胞内胆红素葡萄糖

17、醛酸基转移酶生成不足，结合胆红素生成少。肝细胞胆汁分泌器发育不完善，对肝胆汁分泌的潜力不大。母乳中含有孕二醇，对葡萄糖醛酸基转移酶有抑制作用。,49,4）黄疸的实验室检查,胆红素代谢实验（见表1）血清酶学检查 血脂分析 血液学检查（见表2）,50,表1 三种类型黄疸的实验室鉴别诊断,51,项 目 肝细胞性黄疸 梗阻性黄疸血清蛋白电泳图谱 Alb减少，球蛋白 球蛋白明显脂蛋白X 多为阴性 明显血清酶学 ALT 肝炎急性期 正常或增高 ALP 正常或轻度增高 明显升高 LAP 可增高 明显升高-GT 可增高 明显升高其他方面 凝血酶原时间 延长，VitK不能纠正 延长，VitK可以纠正 胆固醇 降

18、低，尤其CHE明显降低 增高 CA/CDCA 1 1,表2 肝细胞性黄疸和梗阻性黄疸实验室鉴别诊断,52,（五）胆汁酸代谢及其异常,胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。,1.胆汁酸的类型,按结构分,游离胆汁酸-CA,CDCA,DCA,LCA,结合胆汁酸-与甘氨酸或牛磺酸结合,55,按来源分,初级胆汁酸-CA,CDCA,次级胆汁酸-DCA,LCA,初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成 的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘 氨酸或牛磺酸的结合产物。次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位羟基脱 氧

19、生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括 脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸 或牛磺酸的结合产物。,初级胆汁酸,概念：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸类型：胆酸(CA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)及相应结合型胆汁酸。部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路,56,次级胆汁酸,概念：在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟 基脱氧后生成的胆汁酸类型：脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)及相 应结合型胆汁酸部位：小肠下段和大肠,57,2.胆汁酸代谢,58,1）初级胆汁酸形成,还原、侧链修饰,胆酸（3，7，12 三羟胆固烷酸，CA）,脱氧胆酸（3，7二羟胆固烷酸

20、，CDCA）,7，12二羟 4胆固烯3酮,7羟4胆固烯3酮,7羟胆固醇,胆固醇,12羟化酶,氧化异构,7羟化酶,2）次级胆汁酸形成,59,7-脱羟酶,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,概念：胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环。意义：将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要，促进脂类的消化吸收。,3.胆汁酸肠肝循环(enterohepatic circulation of bile acid),60,61,胆汁酸肠肝循环的过程,4.胆汁酸代谢异常,肝胆疾病时的代谢异

21、常肠道疾病时的代谢异常 高脂蛋白血症时的代谢异常胆汁酸代谢遗传性缺陷,62,肝胆疾病与TBA,1.肝胆疾病患者，血清胆汁酸水平无区别升高2.对肝功能评估具有较高的诊断灵敏度，可作为检测慢性肝炎中肝损伤的一个敏感指标，用来区分活动性与非活动性肝炎。3.TBA检测可用来区别高胆红素血症和胆汁淤积4.CA/CDCA比值可作为胆道梗阻性病变和肝实质细胞性病变的鉴别指标。比值，见于胆道梗阻性病变；反之，见于肝实质细胞性病变。,肠道疾病与TBA,在小肠疾病时，可引起胆汁酸代谢异常，如回肠切除、炎症或分流（如造漏）等，因胆汁酸的肠肝循环受阻，粪便胆汁酸排出量升高，胆汁酸回到肝脏的量减少，血清胆汁酸水平降低；

22、同时，由于胆汁酸返回肝脏减少，反馈抑制减弱，致肝脏胆汁酸的合成加速，血清胆固醇浓度减低。可见血清胆汁酸水平降低是回肠功能紊乱的一个反映。,64,高脂蛋白血症与胆汁酸代谢,胆汁酸的生成是内源性胆固醇的主要代谢去路，而胆汁酸的合成又依赖自身的负反馈调控。肝细胞依靠胆汁酸的乳化及其形成的混合微团作用而随胆汁分泌排泄胆固醇，因此胆汁酸的合成和分泌必然影响胆固醇的排泄。胆汁酸协助食物胆固醇的吸收，而吸收的胆固醇可直接调控肠壁细胞及肝细胞内胆固醇的合成。因此，高脂蛋白血症时的代谢紊乱必然涉及胆汁酸的代谢异常。,65,第二节 肝病的生物化学代谢紊乱,一、肝硬化的临床生物化学,二、乙醇性肝脏疾病的生物化学,四

23、、胆石症的临床生物化学,三、肝昏迷的临床生物化学,五、肝癌的临床生物化学,一、肝硬化的临床生物化学,1.肝硬化的生物化学机制 缺氧和炎症刺激，导致胶原纤维合成增强。以I型及型为主。机体免疫机能不足，肝细胞反复遭受HBV破坏，以及肝细胞结节状再生，纤维组织不断增生，导致肝硬化。跟Kuffer细胞分泌多种细胞因子及胶原酶等生物活性物质以及储脂细胞产生胶原等有关。涉及许多遗传因素，这已成为肝细胞对损伤反应的独立病原因素。肝细胞和胆管上皮细胞内角蛋白的表达异常等都与肝纤维化有关。,2.肝纤维化的生物化学诊断,1.血清蛋白质检测-TP,ALB,A/G,球蛋白2.血清胆红素与胆汁酸-两者呈不同程度升高 3

24、.血清酶类-ALT，AST，MAO等4.凝血酶原时间延长，且VitK不能加以纠正,肝功能实验其他生物化学检查-透明质酸（HA），层黏连蛋白（LN），型胶原前肽（PIIIP），IV型胶原等均不同程度增高。对肝硬化的确诊及疗效观察目前仍依靠穿刺肝组织活检。,二、乙醇性肝脏疾病的生物化学,部位：肝脏（90%98%），2%10%随尿及呼气而排泄,1.乙醇脱氢酶氧化体系 2.微粒体乙醇氧化体系 3.NADPH氧化酶过氧化氢酶体系 4.黄嘌呤氧化酶过氧化氢酶体系,1.乙醇在机体内的代谢,代谢通路,2.乙醇代谢对机体的影响,代谢物的毒性效应 NADH/NAD+比值改变对糖、氨基酸、水盐、维生素D及药物代谢的

25、影响,乙醛的毒性效应主要表现,可引起肝细胞线粒体损伤-能量供应降低，同时降低乙醛代谢率，进一步导致恶性循环-导致肝损害。乙醛与儿茶酚胺缩合形成与吗啡前身物质结构近似的四氢异喹啉-形成酒瘾。乙醛具有使内源性儿茶酚胺释放的刺激交感神经作用-乙醇性心肌病。能抑制脑内辅酶A、Na+-K+-ATP酶活性。慢性饮酒者可引起VitB6缺乏症。能引起乙醇戒断症状等。,2.乙醇代谢对机体的影响,NADH/NAD+比值改变-NADH/NAD+比值增大 肝脏中乳酸的利用降低，同时，丙酮酸还原成乳酸增加，乳酸性酸中毒,对糖、氨基酸、水盐、维生素D及药物代谢的影响-酒后血糖有降低倾向：NADH/NAD+比值增大，导致糖

26、的分解、脂肪酸氧化、三羧酸循环等过程障碍，乳酸生成增加而丙酮酸减少；此外乙醇抑制糖异生反应，加之饮酒者摄食不足，造成糖原储备减低。-有负氮平衡倾向：乙醇抑制氨基酸氧化和氨基酸相脂蛋白的掺入作用。,对糖、氨基酸、水盐、维生素D及药物代谢的影响-水电解质紊乱倾向：垂体抗利尿激素分泌抑制，导致利尿作用增强，并伴有脱水症状。乳酸、乙酸、酮体等增加导致pH降低、重碳酸盐减少，酸中毒倾向。-血清中25-（OH）-VitD降低倾向：维生素摄入不足、乙醇作用于肠道二引起吸收不足、肝中25-（OH）-VitD降低及分泌较少等。-影响或改变药物的效果：,3.乙醇性肝损伤与胎儿性乙醇综合征(1)乙醇性脂肪肝原因：大

27、量摄取乙醇，占长期饮酒者的7080。形成机制：1）脂肪动员增强，同时伴有高脂血症的发生。2）NADH/NAD比值，肝细胞内脂肪合成，脂 肪酸氧化 3）脂蛋白的合成与分泌减少等。可见，脂肪增加和氧化减少可能是慢性乙醇摄取致脂肪肝的病因。,(2)乙醇性肝炎病理：以肝细胞坏死为主，伴有透明小体的形成。机制：1）肝内蛋白质分泌障碍及贮留、肝内脂肪增加。2）乙醇和乙醛可造成线粒体损伤，导致肝细胞坏死。3）代谢亢进使耗氧量，进一步加重肝细胞坏死。4）乙醇在微粒体氧化时氧自由基增加细胞膜或 亚细胞结构膜上的脂质过氧化，引起肝损伤。5）有IgA，白细胞粘附力降低等免疫功能异常。,(3）胎儿性乙醇综合征概念：由

28、于孕妇饮酒过量而导致胎儿发育异常，这是一种包含智能障碍的中枢神经系统的功能障碍，以出生前开始的发育障碍及特有容貌和畸形为特征的综合征。胎儿体重、大脑重量均较低。其异常的程度与母亲饮酒量呈正相关。发病机制：尚未完全阐明，可能与脑内蛋白质合成受抑有关。,4.乙醇性肝病的生物化学检测酶学检测AST/ALT比值增高，通常大于2ALP活性增高，约为正常参考范围的24倍-GT显著上升 转铁蛋白异质体（90%）。血液乙醇浓度测定。其他：如血清高尿酸、血清高乳酸、血清高甘油三酯和低血糖等。,三、肝昏迷的临床生物化学,1.概念 即肝性脑病，是各种严重的肝病（如：严重的肝功能不全）的并发症或终末表现，是以代谢紊乱

29、为基础、临床以意识障碍和昏迷为主要表现的中枢神经系统功能紊乱的综合征。,2.发病机制(1)氨中毒学说(2)假性神经递质学说(3)胰岛素、血浆氨基酸失衡学说(4)短链脂肪酸中毒学说,氨中毒学说,基本论点：肝功能受损时，清除氨的能力大大减低，血氨升高。血氨通过血脑屏障进入脑组织，从而引起脑功能障碍。,氨中毒学说,生化机制-干扰能量代谢氨可抑制丙酮酸和-酮戊二酸脱氢酶系的活性乙酰辅酶A和ATP生成。氨与-酮戊二酸结合形成谷氨酸既消耗NADH，影响线粒体内氧化磷酸化，又消耗-酮戊二酸，使乙酰胆碱生成减少，可导致脑功能抑制。氨和谷氨酸合成谷氨酰胺-既增加ATP的消耗，又消耗谷氨酸中枢抑制性神经递质-氨基

30、丁酸的形成减少。氨可激活神经细胞膜上的Na+-k+-ATP酶，并和K+有竞争作用，影响离子分布和神经传导的正常进行。,假性神经递质学说,基本论点：假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍。,生化机制-干扰正常神经冲动传递 肝功能不全时，经门静脉入肝的酪胺和苯乙胺因解毒功能降低或侧枝循环的形成，胺类直接由体循环通过血脑屏障入脑，经脑内非特异羟化酶作用，分别生成苯乙醇胺和鱆胺（-羟酪胺），其化学结构与儿茶酚胺类递质（多巴胺、去甲肾上腺素）结构相似，释放后，与突触中的正常神经递质产生竞争，影响神经冲动的正常传递，以致神经系统某些部位的功能发

31、生障碍，故称假神经递质。,假性神经递质学说,胰岛素、血浆氨基酸失衡学说,基本论点：支链氨基酸/芳香族氨基酸比值下降，芳香族氨基酸进入脑组织增多，形成假性神经递质和过多的5-羟色胺，CNS功能障碍。,胰岛素、血浆氨基酸失衡学说,生化机制-干扰正常神经冲动传递 肝功能不全，一方面芳香族氨基酸分解代谢障碍，血浆芳香族氨基酸含量增多；另一方面血胰岛素升高，血液支链氨基酸含量减少，结果芳香族氨基酸通过转运系统进入脑组织增多，在脑组织内生成假性神经递质和过多的5-羟色胺，儿茶酚胺生成减少和儿茶酚胺能神经元功能降低，而引起中枢神经系统功能障碍。,短链脂肪酸中毒学说,基本论点：短链脂肪酸增多与肝性脑病的发生有

32、关 生化机制-尚不清楚高浓度的短链脂肪酸对氧化磷酸化有解偶联作用，使ATP生成减少。直接与神经细胞膜或突触部位的某些成份结合，从而影响神经的电生理效应。在突触处与正常神经递质（如多巴胺等）结合，干扰脑的正常功能。,3.肝昏迷的生物化学诊断血清胆红素显著增高。血清清蛋白减低。低胆固醇血症。AST及ALP由高值转为低值。血尿素氮呈低值。血糖降低。凝血酶原时间延长。血浆纤维蛋白原呈低值。血氨增高。血液pH增高，PCO2降低（呼吸性碱中毒）等。,四、胆石症的临床生物化学,1.胆石症的类型 胆固醇结石 胆色素结石 混合性结石,2.胆固醇结石形成机制“致石性胆汁”形成 胆汁中胆固醇，胆汁酸盐及卵磷脂的含量

33、胆汁酸组成改变 胆汁中CDCA明显减低。磷脂 正常磷脂/胆固醇=6.6，结石为2.3。,2.胆固醇结石形成机制胆汁微胶粒电位降低 越大，则微团带电荷越多，稳定性越大；反之，稳定性越小。其他 胆囊干迷走神经切除；未饱和脂肪酸摄入过 多；有遗传倾向。,3.胆色素结石形成机制胆红素负荷增加是胆色素结石形成的基础。胆道感染引起胆汁中细菌性-葡萄糖醛酸酶活性增高，分解结合型葡萄糖醛酸胆红素，生成游离胆红素。胆汁中抑制-葡萄糖醛酸酶的葡萄糖二酸-1，4-内酯含量明显降低。胆汁微胶粒电位降低。这是胆红素融合集结的条件。虫卵（体）及其他异物的存在构成结石核心等。,五、肝癌的临床生物化学,1.肝癌的生化机制,激

34、活,激活,此过程还伴有抑癌基因的缺失或失活,肝C原癌基因,细胞癌变,细胞内基因表达失控,癌基因产物(癌蛋白),点突变，基因易位基因扩增,物理，化学生物等,2.肝癌的生物化学诊断 AFP及AFP异质体：肝C癌、卵黄囊肿瘤、肝硬化、慢肝时，并可对原发性肝癌进行鉴别诊断，阳性率在7080。AFU（岩藻糖苷酶）：原发性肝癌的诊断标志，与AFP联合检测可使阳性率达90左右。-GT及同工酶、5-NT及其同工酶等：联合检测，以最大限度地提高阳性率，减少假阳性及假阴性的产生。,第五节 肝胆疾病的肝功能实验室检查,一、肝脏分泌与排泄功能实验,二、代谢性肝功能实验,三、肝胆疾病的临床酶学,四、肝脏疾病的特殊检查,

35、返回章,一、肝脏分泌与排泄功能实验,1.内源性物质的分泌与排泄 如胆红素、胆汁酸检测等。2.外源性物质的清除能力检测 种类：BSP（磺溴酞钠）、ICG（吲哚绿）、氨基比林和利多卡因清除试验等。临床意义：ICG滞留百分率：在正常人5%（45min），而在肝细胞损伤、胆道阻塞和占位性病变时，则滞留率增高。BSP滞留百分率：正常注射后1小时，血中查不到这种染料，或只是很微量，若注射后30分钟，滞留率在10%40%，表示轻度肝功能损害。滞留50%80%，表示中度肝功能受损；滞留率90%表示严重肝功能不全。BSP及ICG均是外源性色素，试验时应注意过敏反应及休克。,返回节,二、代谢性肝功能实验,返回节,

36、肝病时的血清蛋白质异常,返回节,糖代谢检测指标,返回节,脂类代谢检测指标,返回节,三、肝胆疾病的临床酶学,临床酶学与肝胆疾病定位 反映肝实质细胞损伤为主的酶类，主要有ALT、AST及其同工酶等。反映胆汁郁积为主的酶类，主要有-GT、ALP、5-NT及其同工酶等。反映肝纤维化为主的酶类，主要有单胺氧化酶（MAO）、-脯氨酸羟化酶（-PH）等。,返回节,肝病酶学的临床意义,返回节,梗阻性黄疸和肝炎时血清酶的变异特点,返回节,四、肝脏疾病的特殊检查,1.肝活检-适应症与禁忌证可能的应用价值明确肝肿大、黄疸、腹水、胃肠道出血或异常肝功能或血清酶水平的原因。确诊可能的肝病如慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝或癌肿。识别系统性疾病 如：血源性结核、淀粉沉积和淋巴瘤等评价急、慢性肝炎疗效。相对禁忌证凝血因子缺乏。证实肝后黄疸的临床诊断。重度贫血。细菌感染。2.放射性同位素检测3.血清学检查,返回节,谢谢！,