缺血性卒中的抗血小板治疗.ppt
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1、缺血性卒中的抗血小板治疗,仁济医院神经内科 徐 群,Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration,A.T.BMJ 2002;324:71-86,抗血小板治疗研究,Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration,A.T.BMJ 2002;324:71-86,Absolute effects of antiplatelet therapy on vascular events(myocardial infarction,stroke,or vascular death)in
2、 five main high risk categories.,动脉(高流速)、静脉(低流速)下血栓形成机理,血小板,血流,动脉,T M,PGI2,血小板在血栓形成中的作用,止血时血小板被激活,形态由圆盘状变为圆球形,伪足突起,血小板膜糖蛋白IIb/IIIa由纤维蛋白原介导发生互相粘附、聚集,此为血小板第一相聚集。激活的血小板发生释放反应和花生四烯酸代谢,其中血小板的ADP等物质,可加速血小板的聚集、变性成为不可逆的“第二相聚集”,形成白色血栓,构成了初期止血的屏障。,血小板在血栓形成中的作用,由血小板释放和激活许多促凝物质参与血液凝固反应;血小板膜磷脂表面提供了凝血反应的场所;血小板第3因
3、子在凝血过程多个环节中发挥重要作用;血小板合成释放的TXA2和5-HT促使进一步收缩;血小板收缩蛋白则最终可使纤维蛋白收缩(血块收缩),使血栓更为坚固,止血更加彻底。,血小板的粘附和激活,血小板,内皮细胞内皮下腔,血小板粘附到内皮下腔,血小板血栓,血小板是血栓形成的关键因素!,血小板是血栓形成的关键因素,vWF凝血酶胶原蛋白纤维结合素,膜改变颗粒分泌GPIIb/IIIa 表达多重激活反馈环路,GPIIb/IIIa介导纤维蛋白原vWF,粘附,损伤,切变力,vWFADP-受体,血栓,激活,聚集,血小板,斑块破裂血小板粘附,血小板激活GP IIb/IIIa表达,血小板聚集,纤维蛋白原,抗血小板药物的
4、机制,第一代的抗血小板药物如aspirin,是藉抑制血小板内的cycle-oxygenase-I(COX-1),以减少血小板分泌thromboxaneA2(TXA2),减少内源性ADP的释放,达到防止血小板凝集的作用。,阿司匹林作用机制,抗血小板药物的机制,第二代抗血小板药物为thienorpyridins类药物,如ticlopidine和clopidogrel。可抑制血小板表面的ADP受体,而防止血小板凝集。,通过选择性与ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集的进程,氯吡格雷阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,氯吡格雷,氯吡格雷,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,抗血小板药
5、物的机制,第三代抗血小板药物为血小板Glycoprotein llb/IlIa receptor blockers,如静脉注射用药abciximab,eptifibatide和tirofiban 等。血小板表面的GplIb/IIIa receptor负责与血中纤维蛋白原联结,形成网状凝集的血小板血栓。此为血小板凝集反应的最终通路。,抗血小板药物的机制,其他:双嘧哒莫(潘生丁):抑制血小板磷酸二酯酶对CAMP的降解作用,使血小板中的CAMP浓度增高产生抗血小板作用。奥扎格雷钠:抑制TXA2合成酶。,卒中抗血小板治疗的总体原则,非心源性卒中或TIA(动脉粥样硬化性;腔隙性;隐原性)抗血小板治疗心源
6、性卒中或TIA抗凝或抗血小板治疗(抗凝治疗不适用的情况下),抗血小板药物&卒中二级预防循证依据,*versus placeboAntithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.,*versus placeboAntithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.,Antiplatelet therapy significantly reduces the risk of nonfatal stroke,*versus placeboTIA,transient ischae
7、mic attackAntithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.,reduction in the risk of nonfatal stroke(p0.0001),23%,0,5,10,15,20,25,30,All patients,Previous stroke or TIA,Acute stroke,Risk reduction of nonfatal stroke(%)*,p0.0001,p0.0001,p=0.0003,Antiplatelet therapy for prevention of vascular
8、 events,*versus placebo.2p0.00001 for all outcomes.Antiplatelet Trialists Collaboration.BMJ 1994;308:81106.,reduction in the risk of vascular events in patients with previous stroke(2p0.00001),22%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,MI,stroke or vascular death,Nonfatal MI,Nonfatal,stroke,Vascular,death,Risk re
9、duction(%)*,迄今为止,有4个抗血小板药物因在临床研究中被证实有确切作用而被FDA批准使用于预防卒中和TIA:AspirinTiclopidineClopidogrel双嘧哒莫(潘生丁),阿司匹林治疗急性缺血性卒中循证医学证据,International Stroke Trial 国际卒中研究(IST)19435例发病48小时内的缺血性卒中患者随机接受阿司匹林300mg/dX14天安慰剂主要终点14天死亡、6个月死亡或残疾,Chinese Acute Stroke Trial 中国急性卒中研究(CAST)21106例发病48小时内的缺血性卒中患者随机接受阿司匹林160mg/dX4周安
10、慰剂主要终点4周治疗期内死亡、出院时死亡或残疾,International Stroke Trial Collaborative Group,Lancet 1997;349;1569-81CAST(Chinese Acute Stroke Trial)Collaborative Group,Lancet 1997;349;1641-49,复发性缺血性卒中,1.6%2.3%,二次卒中和死亡,8.2%9.1%,1.0%0.8%,出血性卒中,每1000例患者受益例数 7 SD1 9 SD3-2 SD1 P 0.000001 0.001 0.07,International Stroke Trial
11、Collaborative Group,Lancet 1997;349;1569-81CAST(Chinese Acute Stroke Trial)Collaborative Group,Lancet 1997;349;1641-49,n=40541,ASA 325mg/d 或 160mg/d,0,8,6,10,4,2,阿司匹林组,安慰剂组,发生率(),IST、CAST研究荟萃分析阿司匹林显著降低缺血性卒中死亡率和复发率,Aspirin的剂量,500-1500mg/天,75mg/天,75-150mg/天,160-325mg/天,13,32,26,19,严重血管事件降低(),Antithrom
12、botic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86,荟萃分析显示:小剂量阿司匹林安全性最好,605040302010 0,ASA100mg13337,ASA100-325mg43489,ASA325mg1409,双嘧达莫3304,氯吡格雷18574,IV GPIIb/IIIa22501,口服 GPIIb/IIIa20529,Victor L et al.Am J Hematol.2004,75:4047,.,患者数,共纳入51个随机临床试验,338191例患者,出血事件发生率,Aspirin的剂量,75mg/d以上和75mg/d以下的剂量在预防卒中
13、/TIA的疗效上没有显著差别;75-150mg/d最为广泛研究,证据最多;没有发现特别的量效范围;没有发现高危人群中增加剂量有更强的保护作用;在325mg/d的剂量下颅外的出血率相近。,Ticlopidine3项RCT研究:,The Canadian American Ticlopidine Study(CATS)与安慰剂对照,降低了23%卒中、心梗和血管性死亡事件(250mg/d);Ticlopidine Aspirin Stroke Study(TASS);500/d与aspirin650mg/d对照,3年内降低21%的卒中风险,但总的卒中、心梗和血管性死亡事件没有显著差别;African
14、 American Aspirin Stroke Prevention Study(AAASPS);500mg/d与aspirin650mg/d对照,2年内总的卒中、心梗和血管性死亡事件没有显著差别。,Ticlopidine副作用:,腹泻(12%)及其他胃肠道反应;皮疹;出血(与aspirin相近);白细胞减少(2%左右)及血小板减少等。,Clopidogrel,Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events(CAPRIE):75mg/d与Aspirin325mg/d对照,治疗心梗、卒中和周围血管病患者,总的卒
15、中、心梗和血管性死亡事件减少8.7%(P=0.043);合并糖尿病的卒中或心梗患者受益更多;但单纯卒中的预防与对照相似。,CAPRIE 研究,0 随访期 36月,缺血性卒中、MI或有症状的动脉粥样硬化性外周动脉疾病患者,随机化分组,阿司匹林组:n=9,586;325mg/天+安慰剂,氯吡格雷组:n=9,599;75mg/天+安慰剂,迄今唯 阿司匹林和氯吡格雷的直接对照RCT,1,CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:132939.,亚组结果显示:对MI和卒中患者阿司匹林/氯吡格雷疗效无差异,CAPRIE研究亚组分析,-40-30-20-10 0 1
16、0 20 30 40,MI人群,卒中人群,PAD人群,P=0.66,P=0.26,P=0.0028,有利于阿司匹林,有利于氯吡格雷,相对危险降低(),亚组间疗效具有显著差异(p=0.042)MI人群无统计学差异,且阿司匹林有 优于氯吡格雷的趋势卒中人群无统计学差异近80差异源于PAD人群(周围动脉 疾病),CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:132939.,阿司匹林与氯吡格雷出血风险无差异,CAPRIE:氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较研究,发生率(%),P=NS,P=NS,CAPRIE Steering Committee.Lancet 1
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