碳氧键和碳硫键的合成.ppt
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1、第三章 碳-氧键和碳-硫键的合成,有机合成药物中除碳-碳键和碳-氮键外,还有许多以醇、醚、酯以及以羰基等官能团形式存在的碳-氧键和碳-硫键。这些化学键的存在,既可以构成药物的基本骨架,也可以改变药物的亲酯性能或亲水性能。比如有些碳-氧键是药物分子结构必需的(如醚键),也有的碳-氧键是为了改变药物的吸收、分布或消除,优化药物的生物利用度(如酯键或羧基等)。,例:酯化反应:氯霉素 酯化 氯霉素棕榈酸酯(无味氯霉索)羧苄青霉素易被胃酸分解,不能口服。而其茚满酯不被胃酸分解,可口服。乙酰水杨酸和水杨酸正己醇酯在消化道中吸收,到血液中再分解成水杨酸,发挥药效。,3.1 碳-氧键的合成 一、醇键的形成 在
2、一个化学合成药物或者中间体中经常含有羟基。羟基可以增加药物的极性,改变药物分子在体内的分布。药物合成中间体通过引入羟基形成各种其他的官能团。例如:形成羟基再消除可以改变双键在分子中的位置;也可以通过引入羟基再氧化使相应的碳转变为羧基;还可以通过引入羟基而形成手性分子等。本章只讨论通过形成新的碳-氧化学键而形成羟基的情况,不讨论对于通过含氧原子官能团转换形成羟基的情况。,1卤化物的水解 醇类化合物通过卤置换反应可以转变成相应的卤化物,反过来卤化物也可以被羟基置换生成羟基化合物,这是合成醇的重要方法之一。卤化物与水作用可生成醇,在反应中,卤代烃分子中的卤原子被水分子中的羟基所取代,这个反应也称为卤
3、代物的水解。该反应进行比较缓慢,而且是可逆的。如果用强碱的水溶液来进行水解,反应可较顺利进行,原因是在反应中产生的卤化氢被碱中和掉,而有利于反应向水解方向进行。工业上一般多不用此法制备醇。仅当一些复杂分子难以引入羟基时,才先引入卤原子,再水解制醇。,降压药物肼屈嗪(hydralazine)中间体羟基苯酞的合成,是先将苯酞用氯气氯化,再水解得到。,肼屈嗪,2含氮化合物的脱氨基 芳香胺与亚硝酸钠作用生成的重氮盐很容易分解,在酸性溶液中加热重氮盐,重氮基可以被羟基取代,常用的重氮盐是硫酸氢重氮盐,分解反应一般在硫酸溶液中进行。这个方法广泛使用于制备酚类化合物,特别是制备定位关系不易得到的酚。例如间硝
4、基苯酚 的合成。,此反应一般在4050%的硫酸溶液中进行,否则,生成的酚与未起反应的重氮盐发生偶合反应。重氮盐酸盐不适用于这个反应。有机合成中常通过生成重氮盐的途径使氨基转变成羟基,以此制备一些不能由芳香族磺酸盐碱熔而制得的酚类。,对氨基-甲基苯丙氨酸用亚硝酸钠进行重氮化,水解得到消旋的甲酪氨酸,经拆分得抗高血压药物甲酪氨酸(metirosine)。,L-甲基酪氨酸,3羟基加成到烯烃 烯烃加水是合成醇的常用方法,具有非常重要的工业价值。不对称烯烃加水时,羟基都是连在双键中含氢较少的碳原子上。,肩并肩重叠形成p键.p键重叠程度较小,键较不牢固 不能自由旋转.,p电子云分散,流动性大,易受外电场影
5、响而变形,致使p键极化度较大。这就是烯烃分子中的双键易发生反应的缘故。,再比如合成抗病毒药物茚地那韦(indinavir sulfate)的关键起始原料(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-2-茚醇的制备,以1H-茚为原料与溴和水反应得到中间体,然后再经环合保护构型转换生成。,例如强心药辛胺醇(heptaminol)的制备。,(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-2-茚醇,1H-茚,(1)过氧化氢 特点:过氧化氢具有弱酸性,是一种缓和氧化剂。优点:反应后不残留杂质,产品纯净。,4烯烃环氧化开环,烯烃环氧化开环 烯烃用过氧化物进行环氧化,然后开环得到羟基化合物。在氢卤酸存在下开环
6、进行,得到-卤代醇;在格氏试剂存在下开环,得到烃基取代的醇;在特定的试剂作用下,常具有作为药物所需的光学活性。,(2)有机过氧酸及其酯类:有机过酸的应用主要是双键环氧化和羟基化,以及把羧基转化成酯基。常用的有机过氧酸:过氧甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、过氧三氟乙酸等。,2,(3)Grignard反应,MECHANISM,例如甾体激素药物羟孕酮(hydroxyprogesterone)和美屈孕酮(medrogostone)中间体的合成。,降压药甲基多巴的一条合成工艺就是通过烯烃环氧化得到中间体,然后再进一步转化成。,环氧酯,烯烃用过氧酸氧化形成环氧化合物,不经过分离直接进行水解,得到反式1,2-二
7、醇。,臭氧化物,(4)氧化成其它化合物,为避免产物中的醛被H2O2氧化,通常在锌粉醋酸或H2/Pt 存在下分解臭氧化物。,H2O,臭氧氧化,烯烃经臭氧氧化,然后还原水解,是有机物确定双键位置的经典方法,其机理公认的是由Griegee(克里吉)提出的机理:,臭氧氧化不同烯烃生成产物情况:,过氧化物氧化,5其他方法的羟基生成反应(1)烯烃的氧化烯烃用KMnO4或OsO4氧化,例:KMnO4的氧化反应 KMnO4在一般有机溶剂中不溶,多在水溶性介质和与水混溶的有机共溶剂中进行。如乙醇、叔丁醇、丙酮、吡啶和乙酸,有时可加一些乳化剂。还可利用相转移催化剂(PTC)。,在较强的碱性条件下可以生成顺式二醇化
8、合物,再例如环己烯用OsO4氧化生成顺式1,2-环己二醇。糖皮质激素曲安奈德(triamcinoIone acetonide)合成中间体的C16位和C17位顺式二羟基就是由双键用OsO4氧化而得。,(2)烯烃的硼氢化氧化(Brown氢硼化作用)硼氢化合物或二硼烷在温和条件下与重键(C=C,C=O)等加成时,B-H键破裂(氢硼化作用)。烯烃通过硼氢化氧化成羟基化合物,其主要特征是:顺式加成,羟基连在氢原子多的碳上(反马氏规则),加成时碳骨架不发生重排。,烯烃和炔烃的氢硼化作用,氢加到含氢较少的碳原子上:,MECHANISM,由1-甲基环己烯可以合成2-甲基-1-环戊醇。,二、醚键的形成 1醇及酚
9、类的烷基化 O-烃化反应是合成醚的重要方法,醇-醇脱水可以制备对称醚,醇钠或酚钠与卤代烃反应可以合成不对称醚。醇-醇脱水是最简单的成醚方法,适当控制条件并不只限于对称醚的制备。4-氯苯基-苯基甲醇和氯乙醇反应生成中间体,进一步合成镇咳药氯哌啶(chloperastine)。,H,非布丙醇(Febuprol)的制备:用于胆囊炎、胆石症及其术后高脂血症、脂肪性消化不良、肝炎等,也用于胆石症术后以促使胆汁和胆沙的排出,并能促进炎症消失。对急性黄疸肝炎和慢性肝炎也有一定疗效。,治疗皮肤病药物丁苯羟酸(bufexamac)中间体的制备,是将l-溴丁烷和对羟基苯乙酮在碳酸钾存在下醚化。,国产抗癌药嘧啶苯芥
10、(uraphetin)以对乙酰氨基苯酚为原料,首先与氯乙酸乙酯进行酚羟基烃化,得到中间体,然后再经甲酰化、环合、氮原子上羟乙基化和氯化等步骤得到日标化合物。,2醇加成到烯烃 醇在碱性条件下与烯烃加成生成醚,一般情况下加成符合马氏规则。丙烯腈在碱性条件下先与水进行加成得到氰基乙醇(反马氏规则,为什么?),产物再与另一分子丙烯腈加成生成2,2-氰基乙醚,其可用于制备利胆药二羟基二丁基醚(dihydroxydibutylether)。,3醇与环氧化合物作用 环氧化合物容易与醇发生开环反应,生成羟基醚。开环反应可以被酸或碱催化,而且酸及碱催化开环的反应过程是不相同的,因此往往生成不同的产物。2,6-二
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