硝化与亚硝化反应.ppt
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1、第八章硝化反应和亚硝化反应,第一节 概述第二节 硝化反应在药物合成中的应用第三节 硝化反应技术第四节 亚硝化反应学习小结目标检测,学习目的,通过学习硝化反应的基本原理、常用硝化剂的特性、反应条件及影响因素、安全操作等知识,掌握硝化在药物合成中的应用及限制,达到根据制备目的选择适宜硝化剂及反应条件,并能进行安全操作的目的。同时,学习亚硝化反应的特点、应用及安全操作方法。,知识要求,1掌握硝化反应的类型和常用硝化试剂的特性及应用;2理解硝化反应机制,掌握硝化反应的条件和主要影响因素;3熟悉硝化反应的安全操作技术和硝化在药物及中间体合成中的应用及限制;4熟悉亚硝化反应的条件和应用限制,了解亚硝化的操
2、作方法及终点控制方法。,能力要求,1熟练应用硝化反应理论解释混酸硝化反应的机制、反应条件的控制原理以及副产物产生的原因;2学会实验室配制硝化剂,制备邻硝基乙酰苯胺的反应操作及分离纯化技术。,第八章硝化反应和亚硝化反应,一、硝化反应的概念 二、常用硝化试剂,第一节 概 述,一、硝化反应的概念,硝化反应(Nitration Reaction)是指有机化合物分子中引入硝基()的反应。硝基可与有机化合物中的碳原子相连,形成硝基化合物;也可以与氧原子相连,形成硝酸酯类化合物;还可以与氮原子相连,形成硝胺等。,一、硝化反应的概念,1C-硝化反应,应用较多的是芳环上的硝化,以硝基取代芳环上的氢,形成芳香硝基
3、化合物。例如:,除了苯及其衍生物可以发生硝化反应外,其他芳环或芳杂环同样能发生类似的硝化,活性亚甲基上也可以发生硝化反应。如丙二酸二乙酯的硝化。,一、硝化反应的概念,2O-硝化反应,氧硝化反应是指硝基与氧原子相联的硝化反应。硝基通常是与醇羟基的氧原子相连接,形成硝酸酯类化合物。如:抗心绞痛药硝酸异山梨酯的合成。这种硝化反应的本质是无机含氧酸与有机醇在酸性介质中进行的酯化反应。,一、硝化反应的概念,3N-硝化反应,即硝基与氮原子相连的硝化反应,如吗啉的硝化。,因为氮原子上的硝化反应并不多见,氧硝化反应的本质又是酯化反应。所以本章所讨论的硝化反应主要是芳环上的硝化反应。,硝化剂是以硝酸或氮的氧化物
4、()为主体,与强酸(多为硫酸)、有机溶剂(多用醋酸)等物质组成用以硝化反应的试剂。常用的硝化剂及其活性顺序是:硝酸硝酸-醋酐硝酸-硫酸硝酸盐-硫酸工业上首选硝化剂:硝酸-硫酸,应用面最广的硝化剂:硝酸-醋酐。,二、常用硝化试剂,二、常用硝化试剂,1.硝酸 可分为浓硝酸和稀硝酸,(1)浓硝酸,浓硝酸的硝化反应机制是典型的亲电取代反应,反应的第一步是亲电离子的形成。当用浓硝酸、纯硝酸或发烟硝酸作硝化剂时,它们主要以分子状态存在,只有很少的分子按下列方式解离成硝酰离子。,二、常用硝化试剂,1.硝酸,(1)浓硝酸,形成硝酰离子的平衡反应中,水分使平衡左移,不利于硝酰离子的生成。水分较多时,则按下式离解
5、形成硝酸根。,二、常用硝化试剂,1.硝酸,硝化反应的第二步是:解离出的硝酰离子作为亲电离子进攻芳环,形成-络合物,进而形成-络合物,形成-络合物的反应速度最快,是限速步骤。,-络合物-络合物,(1)浓硝酸,二、常用硝化试剂,1.硝酸,硝化反应的第三步是:-络合物消除质子,恢复稳定芳香体系,形成苯型硝化产物。,(1)浓硝酸,二、常用硝化试剂,1.硝酸,单用浓硝酸作为硝化剂时,由于反应中产生的水而使硝酸的浓度降低,随着硝酸浓度的降低,产生了两个后果,一是硝酸的硝化能力大为减弱,甚至失去硝化能力;二是硝酸的氧化活性相对增加。为了保证硝酸有足够的浓度,则需应用大大过量的硝酸,这在经济上是不合算的。所以
6、生产上单纯用硝酸作硝化剂进行硝化的例子并不多。,(1)浓硝酸,二、常用硝化试剂,1.硝酸,稀硝酸主要用于芳环上具有较大电子密度的强活化的酚类、酚醚类、芳胺以及稠环化合物的硝化。硝酸的浓度一般为30%左右,常用水作溶剂,芳烃与稀硝酸的摩尔比为1:1.41.9。当用稀硝酸进行硝化时,硝基主要进入强致活基团的对位;对位被占据时,则进入邻位。,(2)稀硝酸,二、常用硝化试剂,1.硝酸,反应机制:机制与浓硝酸不同,进攻芳环的亲电离子已不是硝酰离子,而是硝酸中存在的痕量的亚硝酸所解离出的亚硝酰离子进攻芳环,生成的亚硝基化合物随即被硝酸氧化成硝基化合物,同时又产生亚硝酸。亚硝酸在此起到的是催化剂的作用。,(
7、2)稀硝酸,二、常用硝化试剂,2.硝酸-硫酸,混酸:浓硝酸(或发烟硝酸)与浓硫酸按一定比例组成的硝化剂俗称为混酸。,混酸的主要优点:(1)混酸的硝化活性强:在混酸中硝酸几乎全部解离成硝酰离子,从而增加硝酸解离成硝酰离子浓度,硝化活性比硝 酸大大增强。,二、常用硝化试剂,2.硝酸-硫酸,混酸的主要优点:(2)硝酸的利用率高:混酸中硝酸的用量接近理论量或过量不多。硝酸以下列方式解离成硝酰离子。,二、常用硝化试剂,2.硝酸-硫酸,混酸的主要优点:(3)降低了硝酸的氧化能力和腐蚀性:硝酸中加入硫酸后,相当于硝酸被硫酸所稀释,氧化能力降低,氧化副反应发生的可能性减少。(4)易于控制硝化进程:硫酸的比热较
8、大,能吸收硝化反应中放出的热量,可避免硝化反应时的局部过热现象。,二、常用硝化试剂,2.硝酸-硫酸,混酸的主要优点:(5)硝化能力可以调节:通过调节混酸中硝酸与硫酸的比例可调节硝化剂的硝化能力。混酸硝化能力的大小可以用“硫酸脱水值”(简称DVS)表示,DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后,废硫酸中硫酸和水的计算质量比。,二、常用硝化试剂,2.硝酸-硫酸,混酸的主要优点:(5)硝化能力可以调节 一般DVS越大,硝化能力越强,通常根据被硝化物的活性和引入硝基的多少选择适宜的DVS。,混酸的最大缺点是:酸度大:某些对酸敏感的化合物如吡咯、呋喃和噻吩等在其中极易遭破坏;极性强:极性小的有机反应物在其中
9、的溶解度差,反应多为非均相反应,要求硝化反应器装有良好的搅拌装置,使酸相与有机相充分接触。,二、常用硝化试剂,3.硝酸盐-硫酸,硝酸盐与硫酸反应生成硝酸与硫酸盐,它实际上相当于无水硝酸与硫酸组成的硝化剂。,常用的硝酸盐有硝酸钾和硝酸钠,硝酸盐与硫酸的配比是(0.10.4):1.0(重量比)左右。按这种比例,硝酸盐几乎全部解离成硝酰离子,所以硝化能力强大,最适合于难以硝化的有机物的硝化和多硝化反应。需要说明的是,使用该硝化剂时反应混合物粘度较大,搅拌条件要求较高。,二、常用硝化试剂,4.硝酸-醋酐,特点(1)硝酸-醋酐硝化剂是硝酸的醋酐溶液,醋酐可起到吸水作用和溶剂作用,硝酸的利用率高。(2)硝
10、化剂的酸性小,极性小,某些不耐酸的有机物可以用硝酸-醋酐硝化。(3)该硝化剂对有机化合物有良好的溶解性,使硝化反应在均相条件下进行,反应缓和,易于操作。,二、常用硝化试剂,4.硝酸-醋酐,硝酸与醋酐作用主要是生成硝酸乙酸,它是有效的硝化剂。,硝酸在醋酐中能以任意比例溶解,常用的浓度是含硝酸10%30%的醋酐溶液,在使用前临时配制:在充分冷却和搅拌下将硝酸缓慢加至醋酐中。,第八章 硝化反应,一、硝酸硝化二、混酸硝化 三、硝酸盐-硫酸硝化四、硝酸-醋酐硝化五、硝化的应用实例乙苯的硝化,第二节 硝化反应在药物合成中的应用,1稀硝酸硝化,一、硝酸硝化,稀硝酸只用于用于含有强的第一类定位基的芳香族化合物
11、的硝化。反应在不锈钢或搪瓷设备中进行,硝酸约过量10%65%。例如:对苯二酚二乙醚可用稀硝酸进行硝化。,2浓硝酸硝化,一、硝酸硝化,浓硝酸进行的硝化往往要用浓硝酸过量很多倍。过量的硝酸必须设法利用或回收,因而使它的实际应用受到限制。例如,邻乙酰氨基苯甲醚用浓硝酸硝化,可制得药物安痢平的中间体。,1均相混酸硝化,二、混酸硝化,是指在浓硫酸介质中的均相硝化。当被硝化物或硝化产物在反应温度下为固体时,常常将被硝化物溶解于大量浓硫酸中,然后加入硫酸和硝酸的混合物进行硝化。特点:这种方法只需要使用过量很少的硝酸,一般产率较高,缺点时硫酸用量大。,2非均相混酸硝化,二、混酸硝化,当被硝化物或硝化产物在反应
12、温度下都是液体时,常常采用非均相混酸硝化的方法。通过强烈的搅拌,使有机相被分散到混酸相中而完成硝化反应。例1非甾类抗炎药甲灭酸中间体的合成,活化的苯环在低温下反应,引入一个硝基。,2非均相混酸硝化,二、混酸硝化,例2三氟甲苯用混酸硝化,因三氟甲基使苯环钝化,反应温度比邻二甲苯的硝化要高一些,硝基进入间位,产物是利尿药苄氟噻嗪的中间体。,2非均相混酸硝化,二、混酸硝化,例3利尿药氯噻酮中间体的合成。分子中有两个苯环,硝基优先进入连有氯原子的苯环,且进入氯原子的邻位,恰巧也是羰基的间位。,三、硝酸盐-硫酸硝化,硝酸盐-硫酸是活性最强的硝化剂,主要用于有吸电子基取代的芳环的硝化或多硝化反应。,例1苯
13、甲酸用硝酸钠-硫酸硝化,生成的间硝基苯甲酸是胆影酸的中间体。,三、硝酸盐-硫酸硝化,例22,4,5-三甲基苯磺酸用硝酸钾-硫酸硝化,分子中引入两个硝基,产物是合成维生素E的中间体。,四、硝酸-醋酐硝化,硝酸-醋酐硝化中醋酐是有机溶剂,用该硝化剂时,硝酸的用量接近理论量。硝化剂中的醋酐也可以用其他有机溶剂代替,常用的有乙酸、二氯乙烷等。例如:抗菌药呋喃唑酮中间体的合成中,原料糠醛若用混酸硝化易被破坏。,五、硝化的应用实例 乙苯的硝化,对硝基乙苯是氯霉素的重要中间体,它是由乙苯硝化制得。由于乙苯是致活的邻对位定位基,用混酸硝化时,反应速度比苯快23倍,主要生成邻硝基乙苯和间硝基乙苯,还有少量间位产
14、物及氧化副产物酚类物质。,%,五、硝化的应用实例 乙苯的硝化,摩尔配比:乙苯:硝酸1:1.05,硝酸的用量接近理论量,混酸中硝酸的含量约32%,硫酸的含量约为56%,DVS控制在2.66左右。,乙苯硝化过程:混酸配制:在混酸釜中先加入硫酸,在搅拌及冷却下,以细流加入水;控制温度在4050之间,加毕,降温至35;继续加入硝酸,温度不超过40,然后冷却至20,测定硝酸与硫酸的含量,使其分别为32%和56%;,五、硝化的应用实例 乙苯的硝化,乙苯硝化过程:硝化反应:在硝化釜中,先加入乙苯,开动搅拌,降温至28,滴加混酸,控制反应温度在3035;加完硝化剂后升温至4050,继续搅拌保温反应1小时,确保
15、反应完全;然后冷却至20,静置分层;后处理:分去下层废酸,用水洗去硝基乙苯中的残留酸,再用碱液洗尽酚类物质(因为温度较高时迅速分解,蒸馏末期易发生爆炸事故),最后用水洗去残留碱液得粗品;,五、硝化的应用实例乙苯的硝化,乙苯硝化过程:分离与精制:将粗品进行减压蒸馏(蒸馏前注意检查防爆膜等防防爆设备),先蒸去未反应的乙苯和水,再减压至所需的真空度95.97kPa(720mmHg),在高效分馏塔中进行分馏,塔顶馏出邻硝基乙苯,塔底流出物再减压蒸馏精制,得对硝基乙苯。由于间硝基乙苯的沸点与对位体相差无几,故所得产品中仍含有少量间位体。,第八章硝化反应和亚硝化反应,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和
16、定位效应二、硝化剂的影响三、反应温度的影响四、催化剂的影响 五、搅拌速度的影响六、副反应的影响七、硝化的终点控制与产物分离八、硝化反应的操作技术,第三节 硝化反应技术,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,1对硝化反应速率的影响,苯环上有供电子基取代基时,环上的电子密度增加,苯环被活化,硝化反应速度加快;苯环上有吸电子基取代基时,环上的电子密度降低,苯环被钝化,硝化反应速度减慢。硝化反应进行的快慢可用“相对速率”表示,即在相同条件下,取代苯的硝化反应速率与苯的硝化速率的比值。,相对速率大,反应进行快;相对速率小,反应进行慢。,2单取代苯的定位效应,含有取代基的苯衍生物,在进行亲电取代
17、反应时,环上原有的取代基对新进入的取代基主要进入位置,存有一定指向性的效应称为取代基定位效应。由于苯环上硝化是亲电取代反应,所以,硝基总是优先进入电子密度最高,立体位阻最小的位置。,(1)羟基、氨基:是强致活的邻对位定位基,因含有的氧、氮原子电负性较大,产生吸电子的诱导效应;但是孤对电子可以通过共轭效应与苯环共轭,共轭效应大于诱导效应,且共轭效应占主导作用,环上电子云密度加大,亲电反应活性较高,尤其是邻对位的电子密度较高。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,2单取代苯的定位效应,(1)羟基、氨基:对于有取代基的氨基和羟基对苯环的影响类似于氨基和羟基,也是致活的邻对位定位基。它们的
18、活性次序如下:,(2)卤素:邻对位致钝定位基 卤素的电负性太大,使环上电子云密度下降,亲电反应活性下降;但在反应过程中可以通过共轭效应将孤对电子共轭到环上而稳定中间体,仍是邻对位定位基。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,2单取代苯的定位效应,(2)卤素:硝化反应的速率(括号中数值是相对速率)有以下顺序:,碘苯(0.18)氟苯(0.15)氯苯(0.033)溴苯(0.03),(3)烃基:烃基是致活的邻对位定位基,使苯环上电子密度增大,烃基苯的硝化速率大于苯;起主导作用的是立体效应,立体效应越大,相对速率越小。硝化速率顺序为,甲苯(27)乙苯(23)异丙苯(18)叔丁苯(15)苯(1
19、),一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,2单取代苯的定位效应,(4)单取代甲基(),多数为邻对位定位基,取代甲基对苯环可产生吸电子诱导效应和给电子的超共轭效应,由于-CH2-的存在下,-X吸电子能力的大对苯环上的电子密度影响较大。当X为弱吸电子基时,硝化反应活性大于苯而小于甲苯;当X为强吸电子基时,苯环钝化,硝化反应活性小于苯。在 中X不同,其相对速率为:,X:相对速率:24.5 6.5 3.75 0.71 0.345 0.122,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,2单取代苯的定位效应,(5)硝基、羰基及其他间位定位基:,这些定位基的特征是:与苯环直接相连的原子上有不
20、饱和键,通过吸电子诱导和吸电子共轭效应均使苯环电子云密度降低,苯环致钝;特别是邻对位降低的程度比间位多,硝基进入电子密度相对较高的间位。下列取代苯的硝化速率依次降低。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,2单取代苯的定位效应,小结:,上述五种情况下,定位基(1)(4)中的定位主要在邻、对位,并且多数能活化苯环(卤素钝化苯环),属于第类定位基;(5)中的定位主要在间位,它们均使芳环钝化,属于第定位基。在硝化产物比例上,还需注意以下几点:,(1)邻位和对位的统计学比例为2:1,因对位的电子密度高,立体位阻小,一般情况下对位硝化产品的得量大于邻位,这在有体积较大的取代基时表现更为明显。,
21、一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,2单取代苯的定位效应,小结:,(2)苯酚、取代苯胺类化合物用稀硝酸硝化时,对位硝化产物占相当大的优势。如苯酚用混酸硝化时邻对位为40/58,而用稀硝酸硝化时则为9/91。因为痕量亚硝酸形成的亚硝化中间体产物中,而对亚硝基酚可形成较稳定的醌式结构,因而得量较多。N-烷基取代苯胺在用稀硝酸硝化时,对位产物占较大优势。,(3)芳醚、芳胺和芳酰胺等取代苯,用硝酸-醋硝化时,邻位硝化产品明显占优势,这种现象称为“邻位效应”。如乙酰苯胺硝酸-醋酐硝化的邻对位产物是63/30。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,3二元取代苯硝化定位,二元取代苯进
22、行硝化时,因苯环上两个取代基影响的结果,使得四个未取代位置显示不同的电子密度和不同的立体位阻,从而表现出不同的反应活性。,如果四个未被取代的位置活性差异较小,硝化产物比较复杂,多是混合物而没有实用价值;当活性差异比较大时,则硝基首先进入电子密度较高,立体位阻较小的位置,硝化产物比较单纯。,二元取代苯硝化的经验规律:,(1)苯环上已有取代基的定位效应具有加和性:,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,3二元取代苯硝化定位,二元取代苯硝化的经验规律:,(1)苯环上已有取代基的定位效应具有加和性:当苯环上已有取代基的定位效应一致时,两者互相增强,硝基进入的位置易于判断。如下列化合物中,硝基
23、进入箭头所指的位置。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,3二元取代苯硝化定位,二元取代苯硝化的经验规律:,(2)苯环上两个取代基的定位效应不一致:在这种情况下,通常定位效应强的取代基起决定作用,即邻对位定位基的定位效应大于间位定位基。邻对位定位基的定位强弱顺序如下:,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,3二元取代苯硝化定位,二元取代苯硝化的经验规律:,(2)苯环上两个取代基的定位效应不一致:间对位定位基的定位强弱顺序如下:,(3)两个取代基处于间位:在这种情况下,硝基进入两基团间的机会非常小。这是因为该位置立体位阻大,基团大时更明显。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的
24、影响和定位效应,3二元取代苯硝化定位,(当然,如果基团本身的体积不大,进入该位置的产品也有一定比例:如:局麻药利多卡因中间体2-硝基-1,3-二甲苯,就是由1,3-二甲苯经混酸硝化制得。),二元取代苯硝化的经验规律:,(3)两个取代基处于间位:,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,3二元取代苯硝化定位,(4)当间位定位基处于邻对位定位基的间位时,硝基进入的位置是间位定位基的邻位而不是对位。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,4联苯和稠环芳烃的硝化速度和定位效应,联苯中两个苯环处于同一环境,由于苯环的流动性大于键,一个环对另一个环表现出供电子作用,因此,联苯的硝化活性比
25、苯强。硝化时硝基进入任一苯环的2位或4位;若继续硝化则因硝基的及电子作用,则硝化活性大大降低,第二个硝基则进入另一个苯环的2位或4位。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,4联苯和稠环芳烃的硝化速度和定位效应,萘分子中的两个苯环也处于同一环境,稠合使萘的活性远远大于苯。单硝化发生在任一环的-位,继续硝化则发生在另一环的-位。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,4联苯和稠环芳烃的硝化速度和定位效应,当萘环上有供电子基时,硝化发应发生在有取代基的环的-位上。如下列反应中硝基进入的是乙酰氨基的邻位,也是萘的-位,因为该位置的电子密度最大。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影
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