疫球蛋白医药免疫学.ppt

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1、第一 节 免疫球蛋白的结构第二节 免疫球蛋白的异质性第三节 免疫球蛋白的功能第四节 各类免疫球蛋白的特性和功能第五节 人工制备抗体,第四章 免疫球蛋白,前 言,1890 年Von Behring、北里柴三郎（抗毒素）母细胞化 分泌 白喉外毒素 机体 B淋巴细胞 浆细胞 抗毒素 特异性结合,（抗体 Antibody，Ab）,1901年共同获得诺贝尔生理和医学奖,1938年 Tiselius 电泳证明抗体活性在球蛋白部分40年代抗体丙种球蛋白,一、抗体的概念抗体(antibody，Ab)是介导体液免疫的重要效应分子，是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白。二、免疫球蛋白的概念及分类1

2、968年和1972年世界卫生组织和国际免疫学会联合会的专门委员会先后决定，将具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）。,概 述（掌握）,免疫球蛋白的分类：（1）分泌型(secreted Ig,SIg)：主要存在于血液及组织液中，发挥各种免疫功能（2）膜型(membrane Ig,mIg)：构成B细胞表面的抗原受体,B Cell,第一节 免疫球蛋白的结构（掌握）,免疫球蛋白分子的基本结构是一”Y”字型的四肽链结构，由两条完全相同的重链(heavy chain,H)和两条完全相同的轻链(light chain,L)以二硫键连接而成。,一、免疫球

3、蛋白的基本结构,（一）重链和轻链重链可分为、和链，据此可将免疫球蛋白分为5类（class），即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。免疫球蛋白轻链含约210个氨基酸残基，分子量约25 kD。轻链分为和链两种，据此可将Ig分为和两型(type)。,（二）可变区和恒定区 免疫球蛋白轻链和重链中氨基酸序列变化较大的区域称为可变区（variable region,V）免疫球蛋白轻链和重链中氨基酸序列较保守的区域称为恒定区（constant region,C）,重链和轻链V区（分别称为VH和VL）各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变，称为高变区（hypervariable region,HVR）

4、或互补决定区（complementarity determining region,CDR），分别为CDR1、CDR2和CDR3。CDR以外区域的氨基酸组成和排列顺序相对不易变化，称为骨架区（framework region,FR）。,绞链区位于CH1与CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。绞链区能改变两个Y形臂之间的距离，有利于两臂同时结合两个不同的抗原表位。IgD、IgG、IgA有绞链区，IgM和IgE则无。,（三）绞链区,（四）结构域（domain),功能区,Ig分子每条多肽链折叠形成几个球形的结构域，具有不同的生物学功能，称为Ig功能区。,轻

5、链包括VL和CL两个结构域，重链含有1个VH和3-4个CH结构域。,二、免疫球蛋白的其他成分（一）J链J链是一富含半胱氨酸的多肽链，由浆细胞合成，主要功能是将单体Ig分子连接为多聚体。IgA二聚体和IgM五聚体均含J链；IgG、IgD和IgE常为单体，无J链。,（二）分泌片（SP）由黏膜上皮细胞合成和分泌，以非共价形式结合到二聚体上，并一起被分泌到黏膜表面。1.使IgA分泌到黏膜表面，发挥黏膜免疫作用；2.保护SIgA绞链区，使其免遭蛋白水解酶降解。,J链和分泌片,木瓜蛋白酶作用于IgG分子重链间二硫键的N端侧，将其裂解为Fab段和Fc段。胃蛋白酶则切在该二硫键之C端侧，产生F(ab)2和pF

6、c段。,（fragment antigen binding，Fab）,（fragment crystaline，Fc),三、免疫球蛋白的水解片段,第二节 免疫球蛋白的异质性,二、外源因素所致抗体异质性免疫球蛋白的多样性,三、内源因素所致抗体异质性免疫球蛋白的血清型,免疫球蛋白的血清型示意图,（一）同种型：同种型（isotype）是指同一种属所有个体的Ig分子共有的抗原特异性标志，为种属型标志。同种型抗原决定基存在于Ig C区，表现在全部Ig的类、亚类、型、亚型分子上。,IgM(kappa),IgG1(kappa),Human Ig,Human Ig,antiserum,(Anti-Human

7、Igantibody),Rabbit,同一个种属，同类免疫球蛋白分子具有相同的免疫原性,（二）同种异型（allotype)：同一个种属，不同个体同类免疫球蛋白分子CH或CL一个或几个氨基酸不同而表现出具有不相同的免疫原性。,Allotype,同种异型,（三）独特型（idiotype，Id）：是指每个免疫球蛋白分子所特有的抗原特异性标志，其决定基又称为独特位(idiotope)。,Idiotype,独特型,IgG1 Person 1anti-A,IgG1 Person 1anti-B,IgG1 Person 1anti-C,免疫球蛋白的独特型示意图,第三节 免疫球蛋白的功能,一、免疫球蛋白V区的

8、功能：免疫球蛋白V区的功能主要是特异性识别、结合抗原。,二、Ig C区的功能（一）激活补体 IgG1-3和IgM与相应抗原结合后，可因构型改变而使其CH2/CH3功能区内的补体结合点暴露，从而激活补体经典途径。IgG4、IgA和IgE的凝聚物可激活补体旁路途径。（二）结合Fc受体1.调理作用 IgG与细菌等颗粒性抗原结合后，可通过其Fc段与巨噬细胞和中性粒细胞表面相应IgG Fc受体结合，促进吞噬细胞对细菌等颗粒抗原的吞噬，此即抗体的调理吞噬作用。图：调理作用,2.抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC

9、）IgG与肿瘤或病毒感染的靶细胞结合后，可通过其Fc段与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞表面相应IgG Fc受体结合，增强NK细胞和触发吞噬细胞对靶细胞的杀伤作用，此即ADCC效应。3.介导I型超敏反应 IgE引起I型超敏反应（三）通过黏膜和胎盘图：ADCC作用 幻灯片 30 图：介导I型超敏反应 幻灯片 30,免疫球蛋白的主要功能 35,图：调理作用 幻灯片 30,图：ADCC作用 幻灯片 30,BACK,图：介导I型超敏反应 幻灯片 30,第四节 各类免疫球蛋白的特性与功能,一、IgG 于出生后3个月开始合成IgG多为单体，半衰期约为23天，占血清免疫球蛋白总量的75%80%IgG1、IgG

10、2和IgG3的CH2能通过经典途径激活补体,二、IgM为五聚体，是分子量最大的Ig，称巨球蛋白。IgM激活补体能力比IgG强天然血型抗体是IgMIgM是个体发育过程最早能产生的抗体，胚胎晚期已能合成，新生儿脐带血中若IgM水平升高，表示该儿曾有宫内感染,三、IgA,分为血清型和分泌型两种：血清型IgA主要由肠系膜淋巴组织中的浆细胞产生。分泌型IgA（SIgA）是由呼吸道、消化道、泌尿生殖道等处的固有层中浆细胞产生。主要作用部位在黏膜。主要存在于初乳、唾液、泪液，以及呼吸道消化道和泌尿生殖道黏膜表面的分泌液中。,四、IgD,IgD是B细胞的重要表面标志B细胞的分化过程中首先出现SmIgM，后来出

11、现SmIgD，他的出现标志着B细胞成熟了。,五、IgE,又称亲细胞抗体CH2和CH3功能区可与肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的高亲和力Fc受体结合，引起I型超敏反应,一、多克隆抗体 在含多种抗原表位的抗原物质刺激下，体内多个B细胞克隆被激活并产生针对多种不同抗原表位的抗体，其混合物即为多克隆抗体。多克隆抗体 多个抗原决定基机体多种抗体的混合物 二、单克隆抗体（monoclonal antibody）只针对某一特定的抗原决定簇，纯度高的抗体。,第五节 人工制备抗体,多克隆抗体产生示意图,图：单克隆抗体的制备,图：杂交瘤技术及单克隆抗体的制备,单克隆抗体应用,单克隆抗体应用：1、作为诊断用试剂：广泛应用 传染病、肿瘤、淋巴鉴定分群等。2、疾病的防治：抑制器官移植排斥 治疗自身免疫疾病 生物导弹等。,（一）人-鼠嵌合抗体（二）改型抗体或称CDR移植抗体（三）双特异性抗体（四）Fab抗体（五）FV抗体（六）单链抗体（ScFV）（七）单域抗体(single domain antibody)（八）最小识别单位(minimal recognition units,MRU),三、基因工程抗体,本章小结,