疫学11-主要组织相容性复合体.ppt

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1、主要组织相容性复合体,20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。各种哺乳动物都拥有主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC)，人的MHC统称为HLA。MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。,概 述 一、组织相容性抗原(histocompatibility antigen)通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。二、主要组织相容性抗原系统(MHS)能引起较强移植排斥反应的抗原。,三、主要组织相容性复合体(MHC)编码主要组织相容性抗原的具有高度多样性的基因群。四、人类白细胞抗原(human leu

2、kocyte antigen,HLA)人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原 的基因也称HLA。,第一节 MHC的基因组成及特点一、小鼠MHC H-2复合（一）定位 定位于第17号染色体短臂（二）构成 K、I、S、L、D等基因,（三）根据编码分子不同分成三类 1.类基因 K、D、L位点-编码类分子的链 2.类基因 3.类基因 S区（I区与D区之间）-编码C4、C2、B因子及TNF等,Ir基因（免疫应答基因，immune response gene）Ia抗原（I区相关抗原，I region associated antigen）：Ir基因编码产物,二、人类MHCHLA复合体 定位于第6号染色体短

3、臂（6p21,3）,（一）HLA复合体的结构 1.经典的HLA基因 HLA 类基因：A、B、CHLA 类分子 HLA类基因：DP、DQ、DRHLA 类分子 2.免疫功能相关基因血清补体成分编码基因：编码C2、C4A、C4B、Bf，位于 HLA 类基因 抗原加工提呈相关基因：位于HLA 类基因区域 非经典类基因：位于经典HLA I类基因 炎症相关基因：位于HLA 类基因区内 3.免疫无关基因,（二）HLA复合体的遗传特征 1.多基因性:指MHC是由一组位置相邻(或紧密连锁)的基因座位(locus)组成 2.单元型遗传:连锁在同一条染色体上 HLA不同基因座位 等位基因的 特定组合 3.多态性现象

4、:群体中同一基因座位上存在 两个以上等位基因 4.连锁不平衡:两个或两个以上基因座位上的某些等位基因 同时出现于同一染色体上的几率高于随机出现的频率，此现象称为连锁不平衡,北欧白人具特征性的单元型:A1-B8汉族人特征性的单元型：A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23（南方人）A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3(北方人),（1）复等位基因（multiple allele）,位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座位的基因系列称为复等位基因。HLA复合体的每一座位存在为数众多的复等位基因，而且各个座位基因是随机组合的，故人

5、群中的基因型可达1081010之多。,甲（6#）,乙（6#）,（二）HLA复合体的遗传特征,MHC类基因 MHC类基因,（2）连锁不平衡HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率。由于HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁，使得某些等位基因经常（或很少）连锁在一起，从而出现连锁不平衡。,连锁不平衡现象,（3）单元型,单元型(haplotype)是指紧密连锁在同一条染色体上的HLA诸位点上等位基因的组合。通常作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。HLA这一遗传特点在器官移植供者的选择具有重要意义。,A1,A2,B8,B35,A2,A10,B40,B16,父亲,母亲,a b c d,A2,B35,

6、A2,B40,A2,B35,a d b d c b c a,1 2 3 4,单元型遗传,HLA多态性形成的原因主要有：HLA基因结构变异 复等位基因 共显性表达,HLA共显性表达,HLA多态性的生物学意义：1.赋予种群适应多变的环境条件2.实现对机体免疫应答的遗传控制 3.使MHC成为个体的终身遗传标志4.增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。,第二节 MHC分子结构与功能 一、HLA-类分子的分布、结构和功能（一）分布 1.存在于有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。淋巴细胞 肾、肝脏、心脏 神经组织、成熟的滋养细胞 2.存在形式（1）膜结合：有核细胞表面（2）可溶性：存在于血清、初乳和尿液

7、等体液中。,（二）结构 1.链（重链）（1）胞外区 1、2功能区抗原结合部位；3功能区CD8分子结合部位；（2）胞内区（3）跨膜区 2.2-微球蛋白（2m）由15号染色体基因编码。,二、HLA-类分子的分布、结构和功能（一）分布 1.APC B细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞；2.其他 激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。,（二）结构 1.链：1、2功能区 2.链：1、2功能区 1和1：抗原肽结合部位；2：CD4分子结合部位。,peptide-binding cleft(肽结合槽),2m,15号染色体编码,三、抗原肽-MHC分子的相互作用,抗原肽的锚定残基(anchor residue)在抗原肽

8、-MHC复合物中,抗原肽的两个或两个以上专司与MHC分子结合的氨基酸残基,称为锚定残基;MHC分子抗原结合糟中与抗原肽锚定残基相对应的氨基酸残基称为锚定位MHC的包容性(flexibility)特定MHC分子可提呈或识别带有特定共同基序的一群抗原肽,H-2Kd,H-2Kb,Y:酪氨酸 I:异亮氨酸 V:缬氨酸 L:亮氨酸 F:苯丙氨酸 F:苯丙氨酸,以上表明:与同一MHC分子结合的不同抗原肽,其锚定残基往往相同或相似(均显示一个特征性的共同基序),共同基序 xY*xxxxxV/I*xxxxY/F*xxL*,一种MHC分子可以识别并结合带有特征性共同基序一群肽段，由此显示两者相互作用的灵活性。这

9、种灵活性可导致某一个体对不同抗原均出现免疫应答。,MHC分子与抗原肽结合具有低亲和性 二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维持数小时甚至数天，这将确保被T细胞识别。,第三节 HLA分型（一）分型方法 1.血清学 2.细胞学 3.分子生物学,（二）HLA分型法原理及应用,一、MHC与免疫应答及T细胞的分化（一）参与抗原提呈与MHC限制性 MHC限制性（MHC restriction）：TCR对抗原肽和与其形成复合物的MHC分子进行双重识别。即在识别APC或靶细胞表面抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合成复合物的自身MHC分子。（二）参与对免疫应答的遗传控制 免疫应答基因（Ir）：HLA类基因区（三

10、）参与免疫细胞分化 1.MHC抗原参与早期T细胞在胸腺的分化 2.建立T细胞对自身抗原的中枢性耐受,第四节 HLA在医学上的意义,2,受MHC-类分子限制,受MHC-类分子限制,CD4+T细胞,APC,靶细胞,MHC分子参与T细胞限制性识别,A.CD8+T 细胞的TCR识别抗原肽的同时,需识别MHC-类分子,B,A,B.CD4+T 细胞的TCR识别抗原肽的同时,需识别MHC-类分子,Ag肽,CD8+T细胞,24,MHC限制性:指TCR在识别APC或靶细胞表面抗原肽的同时,还须识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子的现象,T 细胞,二、HLA与器官移植 组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。移植

11、成败的关键是供受者之间的HLA型别是否相符。在肾脏移植中，各HLA座位配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。,三、HLA与疾病的关系（一）R.R(relative risk，相对危险率)R.R值越大相关性越强。（二）举例 1.强直性脊柱炎与B27 2.胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）与DR3、DR4,病人（Ag+/Ag-）,对照（Ag+/Ag-）,四、HLA与肿瘤 恶性肿瘤细胞 HLA-类分子表达减少或缺乏肿瘤细胞逃逸免疫监视。IFN-促进肿瘤细胞HLA-类分子表达 增强CD8+CTL细胞的特异性杀伤。五、HLA与法医 HLA具有高度多态性以及单元型遗传的特点，使HLA分型成为

12、鉴定亲子关系的重要手段。,MHC的生物学功能,作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答作为调节分子参与固有免疫应答,对抗原肽和MHC分子的双重识别MHC限制性 诱导T细胞的成熟-功能性T细胞库的形成（T细胞在胸腺内的分化成熟）MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者参与构成种群基因结构的异质性,抗原呈递作用,无论外源性抗原还是内源性抗原都必须经APC加工处理后形成抗原肽，与MHC-I、II类分子结合形成MHC-抗原肽复合物，该复合物经转运表达于APC表面，才能被具有相应抗原受体的T细胞所识别，从而启动免疫应答。具体来说，MHC-I类分子作为Tc细胞识别标志之一，参与内源性抗原的递呈；MHC-II类分子作为Th细胞识别标志之一，参与外源性抗原的递呈。,思考题,1MHC、HLA的概念2HLA复合体的定位结构及其编码的产物。3比较MHC I类分子和II类分子在结构、组织分布和抗原肽相互作用等方面的特点。4.选择同种肾移植合适的供体来源及其依据。5.HLA在医学上的意义。,HLA I类分子,返回,HLA II 类分子,返回,