生命延续的本质-遗传与变异.ppt

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1、1,第9讲 生命延续的本质遗传和变异（下）,基因的概念基因的表达与调控基因在遗传中的作用生物的变异基因与人类疾病人类基因组计划,2,五、基因与人类疾病,遗传病遗传病诊断与治疗优生学,3,1、遗传病,遗传病：是指遗传物质改变而导致的疾病迄今已记录的遗传病有 3000 多种，找到了 200 多个与遗传病有关的基因。遗传病可分为三类：单基因遗传病多基因遗传病染色体病,第一例遗传病的发现,1902 年英国医生加洛特从家族病史发现并研究了第一例遗传病尿黑酸症，该病在家族中的遗传遵循孟德尔规律，是由单个隐性基因控制的加洛特预测，尿黑酸病病人缺乏一种酶，而正常人有，加洛特把这种遗传病症状称为“先天性代谢差错

2、”。后来的研究证明加洛特的预见是对的,苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病,苯丙酮尿症尿黑酸病白化病,6,单基因遗传病血友病,单基因遗传病：病因明确地在于一对基因的突变或缺陷。其发病率较低，几百分之一至几万分之一。血友病症状：患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血不止。致病原因：位于染色体上的凝血因子 和 之一的基因发生突变，是基因位于 X染色体的隐性基因遗传病。,7,血凝过程级联反应,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血素,8,英国维多利亚女王家族血友病,普鲁士皇室,西班牙王室,俄罗斯王室,9,英国维多利亚女王及其家族,10,多基因遗传病,多基因遗传病：有的病受几对基因控制。这类遗传病发病与

3、否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响，称为遗传易感性。,11,多基因遗传病癌症,癌是细胞生长与分裂失控引起的疾病，其根源是体细胞中调节细胞生长与分裂的基因异常表达。致癌因子包括：化学诱变剂、电离辐射、病毒感染、精神因素等,12,染色体病,染色体病：由于染色体畸变，包括染色体数目或结构改变所致的遗传病，称为染色体病。这种疾病已记录有 500 多种，其中，性染色体异常占 75，常染色体异常占 25。如：先天愚型病。,根据致病基因在染色体上的位置和特性，把遗传病分为三大类,基因在常染色体（隐性）：只有在父母均携带缺陷基因情况下，子女才可能表现病征，如苯丙酮尿症，纤维性囊泡化，镰刀状贫血症基因在

4、常染色体（显性）：父母一方有病症，子女出现病症的概率为50，如亨廷顿氏病，家族性高胆固醇血症基因在X染色体：母/女常常是缺陷基因携带者，病症更多出现在儿子身上。如血友病，红绿色盲，肌营养不良症,15,遗传病的危害,约25%的生理缺陷、30%的儿童死亡和60%的成年人疾病都是由遗传疾病引起的。我国每年出生的1500多万个婴儿中，3%（约36万）出生缺陷，其中80%是遗传因素造成的。智商（IQ）低于70者占总人口的2.2%，其中严重智力低下者约占0.2%（约200多万）遗传病也是造成人类寿命缩短的主要因素。,几种遗传病,苯丙酮尿症：亦是苯丙氨酸代谢紊乱病症。但是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸症。因

5、为脑发育受阻，严重脑力呆滞，智商050。白化病：是苯丙氨酸代谢途径中又一种“遗传病”。也是常染色体隐性遗传。镰刀状贫血症：由于红血球不正常带来严重后果。问题在于血红蛋白-链一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基。（非洲某些地区镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。这些地区恰恰又是一种恶性疟疾流行地区。镰刀状贫血症缺陷基因携带者比正常人对恶性疟疾有抗性。）亨廷顿氏病：是一种神经症状疾病，患者出现不由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死。亨廷顿氏病是第一个被发现的显性遗传病,17,2、遗传病诊断,临床水平细胞水平:染色体、细胞、组织检查分子水平:一是检测基因产物-蛋白质、酶的量和活性。二是检测

6、酶促反应底物或产物的变化。基因水平:核酸分子杂交法、PCR法、限制性内切酶法、核酸测序法等。,遗传病的诊断,检查特征的异常代谢成份，如：镰刀状贫血病血红蛋白，血友病凝血因子调查家族病史，以查明遗传病的遗传特征检查异常基因是遗传病确诊的关键步骤,19,遗传病的治疗,常用病毒作为基因转移的载体：反转录病毒（RNA病毒）和DNA病毒外源基因导入的方法：化学方法用磷酸钙微量沉淀外源DNA，然后与靶细胞混合；靶细胞摄入沉淀物，外源基因进入核内，与染色体发生整合。物理方法主要有显微注射法和电穿透法。电穿透法是借助电流使DNA直接穿过细胞膜，从而转入细胞中。,20,基因治疗,体内基因治疗：通过转移载体将外源

7、性基因直接导入受者体内有关的器官组织或细胞内以达到治疗目的。体外原位治疗：在体外将外源基因导入载体细胞，然后将其回输给受者，使携有外源基因的载体细胞在体内表达治疗产物以达到治疗目的。反义疗法：通过阻遏或降低目的基因的表达达到治疗的目的。核酶疗法：通过载体将核酶转入细胞，特异性地切割有害基因,21,DNA,前体RNA,mRNA,多肽链,反义mRNA序列,核酶,22,严重“免疫综合缺失症”的基因治疗,1990年，世界第一例基因治疗临床试验严重的免疫综合缺失症患者从出生时就要生活在隔离室中。转入腺苷酸脱氨酶（ADA）基因治疗,23,克隆得到正常基因,插入病毒载体,正常基因插入病人骨髓细胞的染色体,再

8、转入病人身体,24,3、优生学,预防性优生学（负优生学）：研究降低产生不利表现型的不利基因的途径。例如：A、开展婚前检查B、禁止近亲结婚C、提倡适龄生育D、开展遗传咨询E、开展产前诊断F、妊娠早期避免接触致畸剂演进性优生学（正优生学）：研究增加产生有利表现型的有利基因频率的方法,25,六、人类基因组计划（HGP）,1、HGP的启动2、HGP的主要任务3、HGP进展与未来4、我国对人类基因组计划的贡献5、HGP对人类的重要意义6、基因组相关的伦理学问题,26,1、HGP的启动,1990年10月1日，美国政府正式启动HGP美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一价值达30亿美元的人类

9、基因组计划。研究内容：为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序；发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置；破译人类全部遗传信息。,27,什么是基因组？,基因组：是指某一种生物全部的遗传物质的总和，分为核基因组、线粒体基因组与叶绿体基因组。人类基因组有两层意义：遗传信息 遗传物质从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。,原核生物的基因组,原核生物的基因组比较小，大小为106bp左右，一般含有一条染色体，呈环状，具有单个复制起始位点（ORI），原核DNA分子的绝大部分是用来编码蛋白质的，只有非常小的一部分不转录，原核生物DNA序列中与功能相关的RNA和蛋白质基因往往聚集在

10、基因组的一个或几个特定部位，形成一功能单位或转录单元操纵子,真核生物的基因组,分子量大：1071011bp，比原核大10倍以上，具有多条染色体，基因组DNA大量为非编码序列，有大量重复序列，多数基因含有内含子，基因编码区是不连续的，具有多个复制起始位点（ORI）,30,人类染色体,31,科学家的胆识,1986 年，R.Dulbecco发表短文肿瘤研究的转折点：人类基因组测序（Science,231:10551056）文中指出，“如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必须关注细胞的基因组。从哪个物种着手努力？如果我们想理解人类肿瘤，那就应从人类开始。人类肿瘤研究将因对 DNA 的详细知识而得到巨

11、大推动。”,32,HGP在争议声中诞生,计划的必要性问题计划的现实性问题科学研究领域的选择问题为什么不选择基因组小的或有经济意义的生物？认为“制图”是在沙漠里建公路，“测序”是把“垃圾”分类，选择“模式动物”是拼凑“诺亚方舟”。,HGP的诞生,1985年6月，在美国加州举行了一次会议，美国能源部提出了“人类基因组计划”的初步草案1986年6月，在新墨西哥州讨论了这一计划的可行性。随后美国能源部宣布实施这一草案1987年初，美国能源部与国家医学研究院（NIH）为“人类基因组计划”下拨了启动经费约550万美元，1987年总额近1.66亿美元。同时，美国开始筹建人类基因组计划实验室1989年美国成立

12、“国家人类基因组研究中心”。诺贝尔奖金获得者J.Waston出任第一任主任1990年，历经5年辩论之后，美国国会批准美国的“人类基因组计划”于10月1日正式启动。美国的人类基因组计划总体规划是：拟在15年内至少投入30亿美元，进行对人类全基因组的分析,34,为什么选择人类的基因组进行研究？,人类是在“进化”历程上最高级的生物认识自身掌握生老病死规律疾病的诊断和治疗了解生命的起源,人类科学史上的三大工程,曼哈顿原子弹计划1942-1945,阿波罗登月计划1961-1972,人类基因组计划,36,2、HGP的主要任务,遗传图谱物理图谱转录图谱序列图谱,37,遗传图谱孟德尔的“新生”,遗传多态性：在

13、一个遗传位点上具有一个以上的等位基因，在群体中的出现频率皆高于1%。遗传学距离：在减数分裂事件中两个位点之间进行交换、重组的百分率，1%的重组率称为1cM遗传图谱：又称连锁图谱，是以具有遗传多态性的遗传标记为“路标”，以遗传学距离为图距的基因组图。作用：遗传图谱的建立为基因识别和完成基因定位创造了条件。,38,物理图谱路标与路轨,物理图谱：是指有关构成基因组的全部基因的排列和间距的信息，它是通过对构成基因组的DNA分子进行测定而绘制的。目的：是把有关基因的遗传信息及其在每条染色体上的相对位置线性而系统地排列出来,39,转录图谱生命的乐章,转录图谱：是在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上绘

14、制的结合有关基因序列、位置及表达模式等信息的图谱。,40,序列图谱重中之重,通过测序得到基因组的序列图谱。DNA序列分析技术是一个包括制备DNA片段化及碱基分析、DNA信息翻译的多阶段的过程。,41,大规模测序的基本策略,逐个克隆法：对连续克隆系中排定的克隆逐个进行亚克隆测序并进行组装（公共领域测序计划）全基因组法：在一定作图信息基础上，直接将基因组分解成小片段随机测序，利用超级计算机进行组装（美国Celera公司）,42,模式生物体的研究,在人类基因组计划中，包括对五种生物基因组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称之为人类的五种“模式生物”通过对进化不同阶段的生物体基因组序列的比较，

15、发现基因组结构组成和功能调节的规律。,人类基因组基本信息,人类基因组草图的基本信息,人类基因组：由30.79亿bp组成；含2.89万基因；与蛋白质合成有关的基因占2%；,人类蛋白质：61%与果蝇同源；43%与线虫同源；46%与酵母同源；,人类基因组计划表明：基因数量少得惊人人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”三分之一为“垃圾”DNA人类基因组计划的不足：还不知道哪些基因在何时何地以何种程度表达新生肽链合成以后还经过多种剪切、拼接、加工和修饰等复杂的过程后，才实现功能,48,3、HGP的进展与未来,2000年6月26日，人类基因组的基本构图由美国总统克林顿与英国首相布莱尔联合宣布完成，这一天也

16、因此成为人类历史上“值得载入史册的一天”。同时发表两套报告Science,Vol.291,5507 Nature,Vol.409,860,49,HGP大事记,1991年，美国建立第一批基因组研究中心。1993年，桑格研究中心在英国剑桥附近成立。1997年，法国国家基因组测序中心成立。1998年，中国在北京和上海设立国家基因组中心。1999年，中国获准加入人类基因组计划。2000年6月26日，中、美、日、德、法、英等国科学家宣布首次绘成人类基因组“工作框架图”。2001年2月12日，六国科学家联合在学术期刊上发表人类基因组“工作框架图”及初步分析结果。2001年8月26日，人类基因组“中国卷”宣

17、告完成。2003年4月14日，6国科学家宣布人类基因组序列图绘制成功，人类基因组计划的所有目标全部实现。,DNA 测序技术飞速提高,人类基因组计划（HGP）1990.102004.10：30亿美元应用生物系统公司基因组测序仪：1000万1500万美元454生命科学公司测序仪：100万美元（测定沃森的基因组）赛莱拉公司为顾客测基因组：50万美元/人基因组测序将成为常规检查项目：1000美元/人,51,人类单倍体基因组特点,全部人类基因组约有2.91Gbp，约有3.9万多个基因。人类单核苷酸多态性的比例约为1/1250bp，不同人群仅有140万个核苷酸差异，人与人之间99.99的基因密码是相同的。

18、在染色体上有基因成簇密集分布的区域，也有大片的区域只有“无用DNA”不包含或含有极少基因的成分。男性的基因突变率是女性的两倍，而且大部分人类遗传疾病是在Y染色体上进行的。,52,功能基因组计划,功能基因组学：从基因组信息与外界环境相互作用的高度，阐明基因组的功能。目前估计，人类基因组中仅5编码蛋白质，95不编码蛋白质“垃圾”DNA？研究内容：人类基因组 DNA 序列变异性研究基因组表达调控的研究模式生物体的研究生物信息学,53,基因组表达及调控的研究,在全细胞的水平，识别所有基因组表达产物：mRNAcDNA 阵列；蛋白质二维电泳，质谱研究生物大分子相互作用：阐明基因组表达在发育过程中的时、空的

19、整体调控网络。蛋白质组学：高通量解析蛋白质的高级结构，是连接基因组功能研究和新药开发的桥梁。,最后一个染色体基因测序完成,2006年，5月18日Nature上发表了人类最后一个染色体1号染色体的基因测序，解读人体基因密码的“生命之书”宣告完成。成功破译1号染色体将为研究和治疗癌症、帕金森氏症和老年痴呆症等350余种疾病提供指引。,54,55,HGP已完成一份人类医学遗传图,中科院北京基因组研究所暨华大基因研究中心执行主任汪建，2006年10月19日在杭州宣布，HGP目前已完成了一份人类的医学遗传图。这是人类基因组计划在人类基因组序列框架图发表5年以来，所做的最重要的一件事情。医学基因组学主要是

20、通过基因研究，探究个体对糖尿病、肿瘤等疾病是否敏感以及个体患上某种疾病的几率。是目前HGP研究的两个最主要的方向之一，同时也是个体化医疗的基础。,后基因组时代Postgenome era,破译基因组的全部遗传信息利用基因组学信息和生物技术改善全人类的健康蛋白质组学和结构基因组学：阐释基因组中全部基因及其编码蛋白质的功能以及结构与功能的关系,人类基因组新计划,单体型图计划人类元基因组计划癌基因组计划千人基因组计划,单体型图计划,人类元基因组计划,人体内共生菌群，种类上千种，总数量高达1 百万亿，比人体自身的细胞总数量还要高10 倍，这种共生菌群的总和基因组就是元基因组美国、巴西、法国、德国、英国

21、、日本和中国等13个国家参加的人类元基因组计划2006年正式启动,癌基因组计划,在基因组水平上研究癌发生发展过程各种结构改变和功能改变的规律的分支学科目前癌基因组学研究的重点主要有：癌基因组不稳定与癌遗传不稳定性,癌易感基因的筛查和鉴定，表基因效应，癌蛋白质组图谱变化以及通过基因组研究发现新的癌标记物等,千人基因组计划,2008年1月22日，由中国、英国和美国的科学家组成的“国际协作组”在深圳、伦敦和华盛顿同时宣布国际“千人基因组计划”正式启动这一宏伟计划将测定选自全世界各地的至少一千个人类个体的全基因组DNA序列，绘制迄今为止最详尽的、最有医学应用价值的人类基因组遗传多态性图谱,62,4、我

22、国对HGP的贡献,1994年，在吴旻、强伯勤、陈竺、杨焕明的倡导下启动，最初由国家自然科学基金会和863高科技计划的支持下，先后启动了“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”和“重大疾病相关基因的定位、克隆、结构和功能研究”1998年在上海成立了南方基因中心1999年在北京成立了北方人类基因组中心1999年7月在国际人类基因组注册，得到完成人类3号染色体短臂上一个约30Mb区域的测序任务，该区域约占人类整个基因组的1。,63,HGP任务分配情况,64,1%HGP对中国意义重大,使我国理所当然地分享“人类基因组计划”的全部成果与数据、资源与技术，拥有有关事务的发言权。建立了我国自己的、接近世界

23、水平的基因组研究实力。为21世纪的中国生物产业带来了光明和希望,炎黄一号和炎黄99,2007年10月11日，我国科学家成功绘制出第一个完整中国人基因组图谱（炎黄一号），这也是第一个亚洲人全基因序列图谱下一步的目标是绘制99个中国人的个体全基因组序列图，构成中国人群的遗传和多态性标准图谱，成为基因与医疗和健康的关键组成部分，简称炎黄99,大熊猫基因组,2008年10月11日，我国科学家成功绘制出大熊猫晶晶的基因组序列大熊猫共有21对染色体，包含2万3万个基因。大熊猫基因组与狗的基因组最接近，与人也有较大的相似性，约6070%，在哺乳动物中与小鼠的差异较大,67,5、HGP对人类的重要意义,HGP

24、对人类疾病基因研究的贡献 人类疾病相关的基因：是人类基因组中结构和功能完整性至关重要的信息。对于单基因病，采用“定位克隆”和“定位候选克隆”的全新思路，导致了亨廷顿舞蹈病、遗传性结肠癌和乳腺癌等一大批单基因遗传病致病基因的发现，为这些疾病的基因诊断和基因治疗奠定了基础。对于心血管疾病、肿瘤、糖尿病、神经精神类疾病（老年性痴呆、精神分裂症）、自身免疫性疾病等多基因疾病是目前疾病基因研究的重点。健康相关研究是HGP的重要组成部分，1997年相继提出：“肿瘤基因组解剖计划”“环境基因组学计划”。,68,HGP对医学的影响,发现新的致病基因发展一些复杂疾病的早期基因诊断方法通过基因治疗解决传统方法无法

25、解决的疑难杂症疾病易感基因的识别及对风险人群进行生活方式、环境因子的干预人类基因组多样性与个体化医学,69,基因组学、生物信息学和新药研制,数据处理和关联分析,发现药物作用对象,确定靶目标分子,针对靶目标进行合理的药物设计,未来的药物研究过程将是基于生物信息知识挖掘的过程,70,HGP对生物进化研究的影响,生物的进化史，都刻写在各基因组的“天书”上草履虫是人的亲戚13亿年人是由300400万年前的一种猴子进化来的人类第一次“走出非洲”200万年的古猿人类的“夏娃”来自于非洲，距今20万年第二次“走出非洲”？,71,对社会经济的重要影响,生物产业与信息产业是一个国家的两大经济支柱发现新功能基因的

26、社会和经济效益转基因食品转基因药物（如减肥药，增高药）,72,HGP带来的负面影响,侏罗纪公园不只是科幻故事种族选择性灭绝性生物武器基因专利战基因资源的掠夺战基因与个人隐私,73,6、基因组相关的伦理学问题,“基因是人类的共同财产”VS“人类基因组是个人的”基因有无好坏之分？致病基因携带者都是病人吗？能不能用于优生？涉及种族问题是否必须进行基因检查？隐私问题,74,HGP伦理、法律和社会影响研究,利用和解释遗传信息时如何保护隐私和达到公正？如何处理“知情同意”等问题？如何保护隐私？原则：防止“遗传歧视”保护个人和家庭基因隐私,75,基因专利热潮已经兴起,人类基因组 DNA 序列数据的自由共享公共领域测序计划的贡献（24小时内释放序列数据）新发现的基因是否可以申请专利？被发现的基因序列，一旦经过分离或者纯化后就成为一种新产品,