现代生物技术与制药.ppt

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1、02 现代生物技术与制药,S1 生物技术的发展阶段及特点S2 生物技术制药的关键技术S3 生物技术制药行业S4 生物技术药物的分类及特点,S1 生物技术的发展阶段及特点,生物技术的概念及内容生物技术的发展阶段及特点现代生物技术与制药,生物技术的概念,生物技术（biotechnology）生物工程（bioengineering）,是以生命科学为基础，应用工程学原理，目的地设计、构建具有预期性状的新个体或新型生物制品的一种综合性技术体系。,生物技术的内容,主要包括：,基因工程、发酵工程、细胞工程、酶工程；蛋白质工程、抗体工程、代谢工程；基因治疗、基因芯片技术；反义药物、基因疫苗 等。,还包括：分离

2、纯化技术和分析鉴定技术,下游技术,约有70%的成本都花费在下游工艺,生物技术的发展阶段及特点,1、传统 生物技术阶段2、近代 生物技术阶段3、现代 生物技术阶段,传统生物技术阶段,-1930S，以酿造技术为代表公元前几千年，酿酒、制醋1680年，显微镜微生物巴斯德1857年，证明酒精发酵是活酵母所引起1897年，酶的发现，发酵的本质19世纪末-1930S，工业发酵 开创了工业微生物的新世纪,产品及生产特点,产品的化学结构比较简单，属于微生物的初级代谢产物：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、柠檬酸等 生产规模小，生产过程简单，多为厌气发酵或表面培养浅盘培养生产设备的要求也不高技术发展比较缓慢,近代生物技术

3、阶段,1940S-1970S，以微生物发酵为代表1928年，Fleming发现了青霉素，至1941年已经掌握了搅拌发酵的生产技术给发酵工业带来了革命性的变化随后，发酵新技术诞生（无菌技术、控制技术、补料技术等），抗生素工业50年代，氨基酸工业60年代，酶制剂工业,产品及生产特点,产品类型多：初级代谢产物、次级代谢产物（如抗生素）、酶制剂等产品质量要求严格生产技术要求高生产设备规模巨大：常用的搅拌通气罐可达500立方米技术发展速度快,现代生物技术阶段,1970S-，以DNA重组技术和转基因技术为主导1953年，Watson&Crick，DNA双螺旋结构模型 开创了生命科学的新纪元一系列新发现和新

4、技术DNA重组技术诞生1973年，Boyer&Cohen，首次在实验室实现了转基因，基因工程诞生1982年，第一个基因工程产品人胰岛素投放市场其他基因工程药物也陆续上市,现代生物技术的概念,现代生物技术：以DNA重组技术为核心的高新技术综合体系，不仅与其他许多基础学科相互渗透，而且还与信息、智能、生态等领域密切相关。（分子生物学、生物化学、遗传学、微生物学、细胞生物学、发育生物学等）,生物技术制药的概念,采用现代生物技术，借助某些微生物、动物或植物来生产医药品，这些医药产品也就叫作生物技术药物，其用途包括预防、诊断和治疗三个方面。,S2 生物技术制药的关键技术,基因操作技术*蛋白质工程技术 0

5、4蛋白质工程制药动植物生物反应器 07转基因动植物制药生物信息学技术基因芯片技术 11基因诊断人类基因组计划*,基因操作技术,基因克隆技术基因表达技术基因测序技术基因合成技术*基因扩增技术*基因转移技术,噬菌体展示库技术*多肽合成与测序技术*,基因合成技术,合成100bp左右长度的基因片段已经常规化,采用制备用的DNA合成仪可大量合成治疗用的反义核酸等寡核苷酸药物基于9-15肽的基因库技术也已相当成熟,基因扩增技术（PCR）,PCR（聚合酶链式反应）的思路始于1971年，正式问世始于1985年。这是发展最快、普及最广、影响最深的基因操作技术,可用于一般的基因操作、基因克隆、基因诊断还用于单个精

6、子分析、分子考古学和古DNA、法医鉴定、传染病诊断和流行病学分析、研制新药等方面的研究,噬菌体表面展示技术,噬菌体面展示，将外源DNA与特定的噬菌体衣壳蛋白基因融合，通过两者的融合表达展示于噬菌体表面,如果结合的是随机肽，则构成噬菌体展示库，如抗体库等,多肽合成与测序技术,人工合成多肽不仅可用于各项研究，还可用于多肽药物、多肽疫苗、诊断试剂的生产,N端15个氨基酸序列测定已成为新药质控的常规要求,人类基因组计划（HGP）,人类基因组计划的进展人类基因组计划的影响对新药研究的影响,人类基因组计划的进展,1986年，美国科学家提出人类基因组计划（Human Genome Project,HGP）,

7、1988年，美国国会批准；Watson出任HGP的负责人,1990年，在美国正式启动，随后英、法、德、日、中五个国家也积极加入,人类基因组计划的进展,1998，塞莱拉公司成立,2001年2月16日，完成全部测序工作，公布更为准确的人类基因组图谱，至少92%的序列已组装得准确无误，预计有3-4万个基因，并发现一大批具有重要价值的基因,2000年6月26日，联合宣布人类基因组工作框架图完成,人类基因组计划的进展,2003年4月4日，正式公布有关资料,13年，27亿美元，已经完成了99.99%,30亿碱基对，5%编码蛋白质，2.5-3万基因，人与人之间99.9%的序列相同，变异仅为1/1000,人类

8、基因组计划的进展,进入后基因组时代（post-genome era），工作重心转入基因的功能研究,2006年，人类元基因组（metagenome)计划,预计能发现100万个新基因阐述一些疾病的发生机制研究新的药物控制药物毒性 等,人类基因组计划的影响,1、带来一系列重大的技术进步：如自动化测序、原始序列数据的快速处理技术、序列的快速组装技术、通过ORF快速鉴定基因,2、推动其他物种的基因组工程：如已完成全基因组测序的有100多种病毒，数十种微生物，以及模式生物拟南芥、粮食作物水稻,人类基因组计划的影响,3、促进多种派生学科的诞生与发展：如生物信息学、蛋白质组学、基因组学、功能基因组学、比较基因

9、组学、药物基因组学、分子病理学,4、促进现代生物技术产业的发展：如生物信息产业、生物芯片产业、生物技术制药业等,HGP对新药研究的影响,1、基因诊断：基因图谱最大最直接的用途就是医疗诊断，探知病灶基因芯片技术,2、基因治疗：知道病灶之后就可以通过替代缺陷基因、修正错误基因、对抗异常基因或调节基因产物的表达方式来治疗遗传病,HGP对新药研究的影响,3、药物基因组学：这方面的研究可以达到合理用药的目的，减少治疗失败的病例,4、开发新的蛋白质和多肽类药物：估计有5000个基因与人类疾病相关，每个具有200-300亿以上的开发价值,5、提供大量药物作用的新靶点：这些新靶点可以用于新药的筛选与研究,S3

10、 生物技术制药行业,生物技术制药行业研究报告生物技术制药行业发展的特点,生物技术制药行业研究报告,2000年:全球生物技术药品总销售额约300亿美元，占药品总销售额的8%。2004年:全球生物技术药品销售总额超过450亿美元。欧美销售额占全球总额的93%。2004年:全球有4000余家生物技术公司从事基因工程药物研发，欧美公司占全球总数的76%。上市公司613家，上市基因工程药物200种，研制2200种，其中有1700种进入临床研究。,生物技术制药行业研究报告,2005年:全球生物技术药品销售达540亿美元。2006年:全球销量超过10亿美元的生物技术药物有12种，其中重组蛋白有9种,销售额占

11、全球生物技术药物市场份额的81.2%。2006年:重组促红细胞生成素(EPO)的销售额为119亿美元,生物技术制药行业研究报告,十几年来，我国的生物制药产业从无到有，发展很快。生物技术的产值从1986年的2亿元上升到2000年的近200亿，年均增长率达38.9%。其中基因工程药物产值达到72亿。2004：我国有现代生物制药企业114家，其中疫苗生产企业28家，可以生产27种基因工程药物和26种病毒的41种疫苗。目前主要有重组人干扰素、重组人红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素、重组人生长激素等追踪仿制。,1、研发费用增加2、新药数量增加3、产业发展迅速4、投资回报凸现5、结

12、构发生变化,国际生物技术制药行业发展的特点,5年翻一番美国：1996年：79-100亿美元2025年：预计投入成本2万亿美元,1、研发费用增加2、新药数量增加3、产业发展迅速4、投资回报凸现5、结构发生变化,国际生物技术制药行业发展的特点,至2002年2月，FDA已批准上市的生物技术药物达76个（欧美共84个）全球研制中的生物技术药物已超过2200种,Food and Drug Adiministration,1、研发费用增加2、新药数量增加3、产业发展迅速4、投资回报凸现5、结构发生变化,国际生物技术制药行业发展的特点,带动了生物信息、基因芯片产业；2004年基因芯片产业达33亿美元,1、研

13、发费用增加2、新药数量增加3、产业发展迅速4、投资回报凸现5、结构发生变化,国际生物技术制药行业发展的特点,一个生物技术药物的开发需要投资2.5亿美元，花费12年（6年临床期）；成功率仅为5-10%；上市2-3年收回成本2001年市场资本总额达到3300亿美元；在近300家上市公司中，过去赢利的仅25家，但仅2001年就增加25家。,1、研发费用增加2、新药数量增加3、产业发展迅速4、投资回报凸现5、结构发生变化,国际生物技术制药行业发展的特点,产品重点从治疗一般疾病转向治疗疑难病症；从治疗儿童和成人疾病转向老年疾病；从治疗疾病转向提高人的生活质量；从制造药品转向防病治病的功能性食品。,市场上

14、销售状况较好的药品,1、单克隆抗体2、疫苗3、反义药物4、基因治疗药物5、可溶性蛋白质类药物,主要集中在以下五类,单克隆抗体药物已经成为生物制药中最为重要的一类，2007年销售规模最大的7种抗体药物的销售额达到了265.4亿美元，占整个生物制药市场份额接近40%。,市场上销售状况较好的药品,1、单克隆抗体2、疫苗3、反义药物4、基因治疗药物5、可溶性蛋白质类药物,主要集中在以下五类,全球疫苗行业正在快速增长,1999年全球疫苗的销售额是36亿美元,到2005年达到105亿美元左右,增长了将近300%。近年来非典型肺炎和禽流感在全球范围内的爆发和流感、甲肝等在局部地区的爆发都促进了疫苗行业的飞速

15、发展。,S4 生物技术药物的分类及特点,生物技术药物生物技术药物的分类生物技术药物的特点,生物技术药物,生物药物：泛指包括生物制品在内的生物体的初级代谢产物、次级代谢产物或生物体的某一组成部分，甚至整个生物体也能用作诊断和治疗疾病的医药品。可按化学性质和化学特性分类，如氨基酸、维生素等，也可按来源分人、动物、植物来源的等。生物技术药物：是采用现代生物技术（重组DNA技术为核心及其他生物新技术），借助某些微生物、动物或植物来生产出来的医药品。可以是在药理上具有高度活性，也可以是在免疫或其他生理系统上具有活性的。基因工程药物：主要是指重组蛋白药物,生物技术药物的分类,现代生物药物已经形成四大类型：

16、,（1）利用重组DNA技术制造的重组蛋白质、重组多肽（2）基因药物（基因治疗剂、基因疫苗、反义药物等）（3）来自动物、植物和微生物的天然生物药物（4）合成与部分合成的生物药物,生物技术药物的分类,按照功能用途：,（1）治疗药物（2）预防药物（控制感染性疾病的发生与传播，疫苗）（3）诊断药物（用于疾病的临床诊断，如单克隆抗体）,生物技术药物的分类,现代生物药物已经形成四大类型：,（1）利用重组DNA技术制造的重组蛋白质、重组多肽（2）基因药物（基因治疗剂、基因疫苗、反义药物等）（3）来自动物、植物和微生物的天然生物药物（4）合成与部分合成的生物药物,生物技术药物的分类,重组蛋白质药物，核酸药物重

17、组蛋白质药物1、细胞因子类 干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）各种集落刺激因子（CSF）促红细胞生成素（EPO）,生物技术药物的分类,重组蛋白质药物2、可溶性细胞因子受体类 IL1受体、TNF受体,4、导向毒素类 细胞因子导向毒素（如 IL2导向毒素）单克隆抗体导向毒素（如 蓖麻毒蛋白）,3、激素类 胰岛素、生长激素,生物技术药物的分类,重组蛋白质药物5、重组抗体 人源化抗体、多价抗体,6、基因工程疫苗,生物技术药物的分类,重组蛋白质药物7、治疗心血管及血液病的活性蛋白类 血凝因子 溶解血栓类 促红细胞生成素（EPO）,8、治疗和营养神经的活性蛋白类 神经生长因子（NCF）,生物技术药物的分

18、类,核酸药物1、反义核酸：与mRNA的一段序列互补，因而能与之配对结合，一方面能阻断mRNA的翻译，另一方面可经RNase H水解DNA/RNA杂交双链中的RNA链，从而阻断其表达。,2、抗基因核酸：能嵌入双链DNA的大沟形成DNA三股螺旋，抑制DNA结合蛋白（如转录活化因子）和RNA聚合酶的结合，从而抑制DNA的复制，或抑制基因的转录。,生物技术药物的分类,核酸药物3、基因药物：将具有治疗疾病的功能基因与真核表达载体重组，导入人体细胞，表达出活性蛋白或多肽，产生治疗作用。,4、DNA疫苗：将具有预防疾病的功能基因与真核表达载体重组，导入人体细胞，表达出活性蛋白或多肽，产生免疫作用。,生物技术

19、药物的分类,核酸药物5、核酶：一种具有催化活性的RNA，能识别、结合并催化水解靶RNA，阻断基因的表达。,6、脱氧核酶：具有酶活性的DNA分子，特异切割RNA，抑制基因的表达。,生物技术药物的分类,核酸药物7、适体（aptamer）药物：能结合到蛋白质或其他小分子上的单链或双链的寡核苷酸序列。,比如：与转录因子结合，就可以阻断基因的表达。,适体是正在研究的具有治疗作用的药物，目前还未用于临床研究。,生物技术药物的特点,1、分子结构复杂：具有较大分子量和复杂分子结构 2、具有种属特异性3、治疗针对性强、疗效高：活性强、用量极少，且副作用较小、毒性低、安全性较高4、受体效应：与受体结合，信号传导，药效反应快5、多效性和网络性效应：一种药物作用于多种组织或细胞，在人体内相互诱生，相互调节，形成网络性效应，可具有多种功能，发挥多种药理作用。,基因工程药物,基因工程药物的特点,6、稳定性差、易污染：活性蛋白或多肽较不稳定，易变性、易失活，也易为微生物污染和酶降解7、免疫原性8、体内半衰期短：会迅速降解，而且在体内降解的部位广泛9、基因稳定性：工程菌或细胞的稳定性和生产条件的稳定性非常重要，它们的变异将导致生物活性的变化或丧失10、检验的特殊性：生产系统复杂，致使它们的同源性、批次间一致性及安全性的变化要大于化学产品，故对生产过程的检测和质量控制的要求就更为重要和严格,