环核苷酸磷酸二酯酶PDE作为药物靶点的研究进展.ppt

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1、Advances in targeting cyclic nucleotide phosphodiesterases环核苷酸磷酸二酯酶作为药物靶点的研究进展,三组,原文题目及作者,主要内容,环核苷酸信号通路(cAMP cGMP)磷酸二酯酶（PDE）PDE信号转导体（signalosome)PDE抑制剂（PDE inhibitor),一、环核苷酸信号通路,环核苷酸信号通路(cAMP cGMP),cAMP,cGMP,环核苷酸信号通路(cAMP cGMP),cAMP cGMP 可作用于：蛋白激酶（PKA PKG)环腺苷酸门控离子通道cAMP激活的鸟苷酸交换因子（guanine nucleo-tide

2、 exchange factors，GEF）PDE家族的部分酶,环核苷酸信号通路(cAMP cGMP),影响cAMP cGMP 合成的药物 1.通过激活G蛋白偶联受体（GPCR)沙美特罗、exendin-4 2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP 三硝酸甘油、奈西立肽,信号分子,GPCR,Gs,AC,ATP,cAMP,PED,PKA,1.通过激活G蛋白偶联受体（GPCR),沙美特罗、exendin-4,2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP,2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP,三硝酸甘油,平滑肌舒张,二、磷酸二酯酶（PDE）,磷酸二酯酶（PDE）,PDE通过降解cAMP cGMP调节环核苷酸信号

3、通路,磷酸二酯酶（PDE）,11种哺乳动物PDE家族的结构(PDE1PDE11),底物结合于PDE活性位点,肾上腺素,咖啡因,咖啡因可抑制PDE,引起cAMP增多，增强肾上腺素的作用,PDE,三、PDE信号转导体（signalosome),PDE信号转导体(signalosome),最新研究表明，环核苷酸信号转导是区域化的(compartmentalization)，即形成信号转导体（signalosome),PDE信号转导体(signalosome),信号转导体,PKA EPAC蛋白环核苷酸门控离子通道PKG,PDE亚群,支架蛋白,环腺苷酸效应物,包含PDE的信号转导体介导CAMP-PKA信

4、号通路引起的心肌收缩,L型钙离子通道复合体，包含PDE4B,肌质网上PDE4D信号转导体调节Ca释放,肌质网上PDE3信号转导体调节Ca回收入肌质网,四、PDE 抑制剂,PDE 抑制剂,1、临床上的PDE抑制剂如PDE3抑制剂米力农、西洛他唑 2、最新的关于PDE抑制剂研究,PDE3抑制剂,米力农 用于充血性心衰。抑制PDE对cAMP的降解，使心肌细胞内CAMP浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。可导致远期死亡率升高，已不再应用。西洛他唑 抑制PDE对cAMP的降解，增强cAMP介导的血管扩张，缓解因缺血引起的间歇性陂行,最新的关于PDE抑制剂研究,新的研究表明西洛他唑（PDE3抑制剂）具有抗炎、抗血小板聚集、抑制平滑肌细胞增殖的作用，因此可应用于血管重塑后的再狭窄。PDE4抑制剂对于治疗异常免疫应答的疾病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等）或许有用。实验表明PDE4B敲除的小鼠没有TH2细胞因子的产生及嗜酸粒细胞的浸润。所以PDE4B选择性抑制剂将有可能成为过敏性炎症及哮喘的治疗药物。,Thank you!,