物理药剂学-第10章.ppt

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1、第十章 药物与介质、辅料的相互作用,pH对药物的影响阴、阳离子药物间的相互作用药物的螯合作用药物的络合作用药物与环糊精类衍生物的包合作用药物与蛋白质的结合作用药物与天然辅料相互作用,学习要求,1、掌握配伍时pH值对药物性质的影响；体内pH值对药物吸收的影响，以及非解离型药物质量分数的计算；阴、阳离子药物、辅料间相互作用的现象以及影响因素。2、掌握配位化合物、络合物、螯合物的定义及相互关系；药物金属螯合物结构的特征与类型；药物金属螯合物的稳定常数；影响螯合物稳定的因素及影响规律。熟悉药物金属螯合物的应用。,学习要求,3、掌握药物分子络合物的种类及形成分子络合物的作用力；传荷络合物的定义、组成、常

2、见类型；电子受体与电子供体的定义与种类；氢键络合物的组成及其对药物作用的影响；络合反应的稳定常数。熟悉络合物在制剂中的应用。4、掌握包合物的定义，包合作用的性质，包合物的组成，包合作用力；常见的包合材料的种类，环糊精及其衍生物的结构特征，环糊精包合物的稳定常数；环糊精及其衍生物包合物在药物制剂方面的应用。熟悉环糊精包合作用的特点；包合作用增加难溶性药物溶解度的特点。了解包合物的类型。,学习要求,5、掌握药物与蛋白质的结合作用；蛋白结合作用的平衡常数；药物与蛋白质结合对药物作用的影响。6、了解药物与磷脂、明胶、甲壳质等天然辅料间的相互作用。,辅料,药物,介质,单一药物,复方药物,体外介质,体内介

3、质,天然,合成,药物间相互作用,药物与介质间相互作用,药物与辅料间相互作用,1 药物受pH变化的影响,配伍时pH值对药物性质的影响体内pH值对药物吸收的影响,一、配伍时pH值对药物性质的影响,介质pH值,制剂质量不合格、副作用,eg.1 红霉素适宜的pH6.08.0，当超出此范围时迅速降效，因此不宜用pH值低的葡萄糖作溶媒1。eg.2 头孢菌素类用pH3的溶液配制时会析出结晶，外观和抗菌活性也受影响，故应避免用酸性溶液配制2。,1 许树梧.临床用药精要.北京:人民卫生出版社,2001,201.2 华毛加.注意掌握头孢菌素类抗生素临床配制和投药时间.青海医学院学报,1999,20(3):59.,

4、二、体内pH值对药物吸收的影响,2 阴、阳离子药物、辅料间的相互作用,药物间的配伍变化,eg.1 色氨酸钠与tetradecyl dimethyl ammonium bromide的配伍禁忌和相容范围研究。eg.2 邻氯青霉素钠与氯丙嗪、磷酸可待因、麻黄碱等混合产生沉淀，5 h后抗菌效力降低20%，5 d后降低99%。eg.3 Irvin等研究认为：离子对的形成使电荷消失成为中性物质，药物的物理性质改变，亲脂性增强，形成离子对可促进带电药物的吸收。,3 药物的螯合作用,药物金属螯合物结构的特征与类型药物金属螯合物的稳定常数影响螯合物稳定的因素药物金属螯合物的应用,配位化合物（coordinat

5、ion compound）：简称配合物，也叫错合物、络合物，为一类具有特征化学结构的化合物，由中心原子或离子（统称中心原子）和围绕它称为配位体（简称配体）的分子或离子，完全或部分由配位键结合形成。,螯合物（chelate）：是配合物的一种。由具有一个或多个多齿配位体提供多对电子对与同一中心体（金属离子）通过形成螯合环的化学反应螯合作用而得到的具有环状结构的配合物。,药物的螯合作用：药物与金属原子或离子之间通过相互作用，形成环状配位化合物，亦称金属螯合物，简称螯合物的作用。,一、药物金属螯合物的结构特征与类型,药物金属螯合物的结构特征螯合剂的结构类型,药物金属螯合物的结构特征,分子中都含有几个环

6、，以五元环、六元环最稳定。中心原子以过渡元素为主，它们含有未充满的轨道，能容纳配体供给的电子对。具有配合物的一般共性外，还有一些其他的特殊性质，如特殊的颜色、难溶于水、易溶于有机溶剂、通常比简单配合物稳定等。许多金属离子生成螯合物后，使其性质上的差异更显著，因而使螯合物在金属元素的分析、分离、提取等方面等到广泛应用。,螯合剂的结构类型（按配位原子的种类）,氮,氧,氮和氧,硫,有机胺类：乙二胺丙二胺多乙烯胺含氮杂环：吡啶、喹啉类衍生物,多元酸多元醇羟基羧酸,氨基酸邻氨基酚8-羟基喹啉偶氮类,SSSOSN,螯合作用的应用,金属离子的掩蔽金属离子的沉淀金属离子的萃取金属离子的分离药物分析,二、药物金

7、属螯合物的稳定常数,三、影响螯合物稳定的因素,四、药物金属螯合物的应用,4 药物的络合作用,药物传荷络合物的形成与类型药物氢键络合物络合反应的稳定常数络合物在制剂中的应用,药物分子络合物主要靠分子间力、氢键及电荷转移等分子间的相互作用而形成。种类：传荷络合物 氢键络合物特点：键能较小，属于弱键型的络合物,一、药物传荷络合物的形成与类型,传荷络合物（charge transfer complex,CTC）：在电荷转移体系中，电性差别较大的两个分子间，多电子的分子向缺电子的分子转移电子（或迁移负电荷），这两个分子之间产生电荷迁移力，因而结合成分子络合物，称。络合物形成时有电子供体和电子受体。,电子

8、供体,电子供体（electron donor）：具有结合力较弱的电子，而且具有较高能量轨道的分子或离子、自由基。电离能低，可以作还原剂。种类：具有孤对电子的n-供体：R-NH2，R-I含有不饱和键的-供体：C6H5-CH=CH2 容易受化学环境影响而发生极化的-供体：R-F具有还原性的自由基供体R-供体：Na，H,电子受体,电子受体（electron acceptor）：具有较高电子亲和能的分子或离子、自由基。可以作氧化剂。种类：具有低位空轨道的n-受体：BF3 缺乏电子的苯衍生的和与电子结合很牢的不饱和化合物为-受体：苦味酸 卤素分子、卤代烃以及具有正性碳原子的化合物为-受体：I2，CHCl

9、3 具有氧化性的自由基受体Q-受体：I，O,传荷络合物的类型,醌氢醌型络合物：卡他林苦味酸型络合物卤素分子型络合物：PVP-I2 三类常见的杂环化合物的传荷络合物吩噻嗪 类络合物：如氯丙嗪型络合物咯嗪类络合物：如核黄素型络合物黄嘌呤类络合物：如咖啡因型络合物,二、药物氢键络合物,氢键是分子中原子或基团间相互作用的一种特殊的分子间力，具有方向性与饱和性。在药物与辅料，机体、组织等作用中普遍存在。络合物形成时有质子供体和质子受体。,二、药物氢键络合物,生物体系中的氢键络合物：蛋白质三维结构维持稳定的作用力。氢键络合物与药物作用：增强药效增加药物与受体络合物的稳定性：局麻药稳定性随生成氢键的数目增多

10、而增大。,三、络合反应的稳定常数,四、络合物在制剂中的应用,助溶,生成可溶性络合物,生成难溶性或不溶性络合物,5 药物与环糊精类衍生物的包合作用,药物与环糊精及其衍生物的包合作用环糊精及其衍生物包合作用在药物制剂方面的应用,一、药物与环糊精及其衍生物的包合作用,包合物概述包合材料包合作用的稳定常数包合作用提高药物稳定性的判断包合作用的特点包合作用增加难溶性药物溶解度的特点,包合物概述,包合物（Inclusion compound）：一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内所形成的具有独特形式的复合物。包合作用的性质：不以化学键结合为特征，包合过程是物理过程，不是化学过程，属于一种非键型络合物。,包

11、合物的组成：主分子(host molecule)：具有包合作用的外层分子称。客分子(guest molecule或enclosed molecule)：被包合到主分子空间中的小分子物质，称。包合作用力：范德华力氢键疏水键电荷迁移力,包合物的类型（按主分子形成空穴的几何形状分类）管状包合物层状包合物笼状包合物,包合材料环糊精（Cyclodextrin,CD）,常见的环糊精：-CD(6 Glu)、-CD(7 Glu)、-CD(8 Glu)本品对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定。,淀粉,酶解环合,环状低聚糖化合物,6-12个D-Glu,-1,4糖苷键,CD,水溶性非还原性白色结晶性粉末,手性

12、疏水管腔,亲水性表面,分子构型较特殊：上窄下宽中空的环筒状伯羟基(6-OH)环筒窄边处仲羟基(2-、3-OH)宽边处环筒外面(孔穴开口处)亲水性表面环筒内部具有一定尺寸的手性疏水管腔可依据空腔大小进行分子识别,各种环糊精的一般性质,包合材料环糊精衍生物,甲基,羟丙基,羟乙基,乙基,+-CD,羟基烷基化,-CD衍生物,-CD,7个伯-OH、14个仲-OH,分子内/间氢键,水分子的水化,水溶性,理化性质(水溶性)显著改变(),糖基,羟基羟烷基化,分枝化,包合作用的稳定常数,药物分子D与包合材料CD反应生成包合物：D+CD DCD,Kc越大，包合效率越高，形成的包合物越稳定。,包合作用提高药物稳定性

13、的判断,Kc越大，形成的包合物越稳定，形成的包合物越多。k0/kc越大，CD对药物稳定作用越强。,包合作用的特点,包合物的稳定性与环糊精-药物分子间的几何排列适应状况有关。药物与包合材料之间的相互作用常为多种作用力的协同作用。水分子对包合作用和包合物结晶的稳定性有重要意义。疏水性药物易被包合；非解离型药物易被包合。自身缔合的药物分子先发生解离再以单分子被包合。,包合作用的特点,包合物的组成摩尔比多为1:1（D:CD），但对于体积大的药物分子情况比较复杂，会大于1:1。固体包合物很少受外界影响；溶液中包合物存在包合平衡，所加入的其他药物分子、附加剂或有机溶剂，可对目标药物的包合产生竞争作用。CD

14、的孔穴结构具手性，对光学活性体显示立体选择性的包合作用，可用于手性拆分。,包合作用增加溶解度的特点,当与亲水性CD及其衍生物形成包合物时，药物在水中溶解度越低，药物包合物的溶解度增加越多。对甲基化-CD、-CD衍生物来说，甲基化程度越低，对药物增溶作用越强。对离子型CD衍生物来说，由于荷电基团通过空间架桥远离CD分子空腔，此种CD衍生物对药物的增溶作用较强。且带相反电荷的药物分子增溶作用加强，带同种电荷的药物分子增溶作用降低。,包合作用增加溶解度的特点,可离子化的药物分子与CD形成包合物的稳定性与药物状态有关，以分子形式形成的包合物比以离子形式形成的包合物稳定。CD衍生物对离子型药物的增溶作用

15、受pH影响。加入聚合物PVP等可提高药物-CD包合物的稳定常数和增溶作用；加入羟基酸可提高CD对药物增溶作用。,溶解度增大(前列腺素E2注射用粉末)稳定性提高，刺激性与毒副作用降低(维A酸-环糊精包合物)液体药物粉末化，可防止挥发性成分挥发(陈皮挥发油)降低药物毒副作用（氯丙嗪溶血反应）,二、环糊精及其衍生物包合物在药物制剂方面的应用,掩盖药物的不良气味或味道(盐酸雷尼替丁)调节释放速率(硝酸异山梨醇酯-二甲基环糊精包合物片缓释)提高生物利用度(诺氟沙星环糊精包合物胶囊),二、环糊精及其衍生物包合物在药物制剂方面的应用,6 药物与蛋白质的结合作用,药物与蛋白质的结合药物与蛋白质结合过程药物与蛋

16、白质结合对药物作用的影响,一、药物与蛋白质的结合,游离药物,蛋白质,药物蛋白结合物,产生药效,无药效,白蛋白,二、药物与蛋白质结合过程蛋白结合作用的平衡常数,药物分子D与包合材料CD反应生成包合物：D+Pr DPr,KP越大，蛋白结合率越高。,影响药物吸收影响药物药理作用、药效作用影响药物转运,三、药物与蛋白质结合对药物作用的影响,7 药物与天然辅料的相互作用,药物与磷脂的相互作用药物与明胶的相互作用药物与甲壳质的相互作用,思考题,1、简述配伍时pH值对药物性质的影响。2、简述体内pH值对药物吸收的影响。3、如何计算弱酸、弱碱性药物的非解离型药物质量分数？4、阴、阳离子药物、辅料间相互作用有哪

17、些现象，其影响因素主要有哪些？5、请简述配位化合物、络合物、螯合物的定义及相互关系。,思考题,6、试述药物金属螯合物结构的特征与类型。7、请写出药物金属螯合物的稳定常数的公式，及其与螯合反应Gibbs自由能、焓、熵之间的关系式。8、试述影响螯合物稳定的因素及影响规律。9、试述药物金属螯合物在医药领域的应用。10、常见的药物分子络合物有哪几种，形成分子络合物的作用力主要有哪些？11、请写出传荷络合物的定义、组成、常见类型。12、简述电子受体与电子供体的定义与种类。,思考题,13、简述氢键络合物的组成及其对药物作用的影响。14、请写出络合反应的稳定常数的公式，及其与螯合反应Gibbs自由能、焓、熵

18、之间的关系式。15、简述络合物在制剂中的应用。16、简述包合物的定义与组成，包合作用的性质与包合作用力。17、常见的包合材料有哪些？试述环糊精及其衍生物的结构特征。,思考题,18、请写出包合作用的稳定常数的公式，及其与螯合反应Gibbs自由能、焓、熵之间的关系式。19、根据什么参数可以对包合作用提高药物稳定性进行判断？如何判断？20、试述环糊精及其衍生物包合物在药物制剂方面的应用。21、简述包合物的类型，包合作用的特点，以及包合作用增加溶解度的特点。,思考题,22、试述药物与蛋白质的结合作用，蛋白结合作用的平衡常数的计算公式，以及药物与蛋白质结合对药物作用的影响。23、试述药物与磷脂、明胶、甲壳质等天然辅料间的相互作用。,2010-09,THANK YOU,