物理有机化学第2章立体化学.ppt

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1、第 2 章,立体化学原理,有机化合物的异构现象 异构体：具有相同的分子式的不同化合物,异构现象：由化学键的刚性和方向性引起的,构造：分子中各原子间相互结合的顺序（连接顺序）构型：原子或基团在空间的排列方式 对映异构体：互为镜象的两种构型异构体。分子的手性是存在对映异构体的必要和充分条件。手性：一个物体若与自身镜象不能叠合，叫具有手性。不能与镜象叠合的分子叫手性分子；手性分子都具有旋光性。旋光性物质（光活性物质）：能使偏振光旋转的物质。光学活性的物质总是成对出现，一个左旋，一个右旋，互为对映体；,手性(Chirality)实物与其镜像不能完全重合的特性,生活中的手性现象,手性分子,(S)-(+)

2、-乳酸,(R)-(-)-乳酸,具有手性特征的分子,(一).分子的对称性,对称要素：,对称轴(Cn)：,分子围绕通过分子中心、并且垂直于分子所在平面的直线旋转一定的角度后，同原来的分子重合，此直线为一般对称轴。,一.分子的对称因素和手性,n重：当分子旋转360时，已经重复了 n 次围绕 对称轴的旋转操作。,对称平面():,1.所有的原子共同处于的平面,2.通过分子中心，且将分子平均 分成互成实物与镜象关系的 两部分的平面,请你各举一例。,对称中心(i)：,点,分子中心,等距离,相同的原子,交替对称轴(Sn):,反射,重合,通过反射的操作，上、下方的基团交换位置，基团的构型改变。,垂直于对称轴的镜

3、面,S4,-古柯间二酸,对称分子(Symmetric Molecules)：,具有、i、Sn 分子。,非对称分子(Dissymmetric Molecules)：,仅具有Cn的分子。,请各举一例,不对称分子(AsymmetricMolecules)：,不含有任何对称要素的分子。,=+42.9,=-42.9,非对称分子不对称分子,手性分子(Chiral molecule),手性分子一定不含有,i,Sn,(二)手性分子的几种类型 判断分子具有手性的充分必要条件：分子既没有对称面，没有对称中心，也没有四重交替对称轴。一般情况下，只要分子中既没有对称面也没有对称中心，即可判断它是手性分子。分子含有手性

4、中心即不对称碳原子（连接四个不同取代基的碳原子）非碳手性中心（Si,N,S,P As以及B等）；非碳原子所形成的不对称四面体（或三角锥体）化合物也有对映异构现象。如手性膦、手性氮与手性砜类化合物：,四级铵盐不能翻转,可分出对映体,3含手性轴的化合物：,。a.丙二烯衍生物（具手性轴）b.联芳基型化合物（具手性轴）(R)-(+)(S)-(-)-2,2-二 氨基-6,6-二甲基联苯,联苯型,丙二烯型,下列哪些化合物为手性分子,手性分子,手性分子,非手性分子,非手性分子,判断下列是否为手性分子?,4手性面分子（分子中无手性中心，无手性 轴）,取代对苯二酚双环醚衍生物。,二.含两个（或多个）手性中心的分

5、子,赤（藓型(ery-)：,Fischer 投影式：氧化态高的基团在上端。,苏（阿型(threo-):,非对映体(Diastereomers)和内消旋体(mesomer):,不是对映体的立体异构体称非对映体。,结构特征：,至少在一个不对称中心上具有相同的结构，至少在一个不对称中心上具有不同的结构。,物理性质、化学性质不同,如：(I)与(III)、(II)与(IV),内消旋体(meso)：,同一分子两个相同的手性中心，构型相反。,(V)、(VI)为内消旋体的两种表示,非对映异构体之间不是物体与其镜象的关系的立体异构体。,当分子中有n个手性碳原子时，则最多有2n个立体异构体。酒石酸分子中有两个相同

6、的手性碳。如果按照2n规则，最多可有四个立体异构体。但实际上酒石酸分子只有三个立体异构体.,内消旋酒石酸的两个邻位交叉式构象，相互对映，不 能重合，有手性。但由于它们的能量相同，存在的几率相同，室温下又不能分离，所以相互抵消了旋光性，整体表现不具旋光性。,L.Pasteur(1848),对映异构体的物理性质旋光性,酒石酸盐,酒石酸立体异构体的物理性质,含n个手性碳原子化合物的对映异构,紫杉醇是一种全新的光谱抗癌药，副作用小，国际医疗界认为紫杉醇是近10年来发现的最有希望的抗癌药物。,C47H51NO14 Taxol,一般说来，含有n个不同的手性碳原子，理论上有（2n）个异构体。,11个手性碳2

7、112048个对映异构,环状化合物的对映异构:环中的键不能自由旋转，产生顺反异构；也可能出现对映异构体。,非对映异构体,非对映异构体,内消旋体mp:130,反式(+)异构体mp:175,反式(-)异构体mp:175,对映体对,内消旋体,楔形式,透视式,Fischer投影式,Emil Fischer(18521919)德国 1902年获奖,“横前 竖后”横线纸面上竖线纸面下,代表手性碳原子,Fischer投影式,Fischer投影式书写规则,碳链竖写，氧化态较高的基团写在顶端；水平线与垂直线交叉点代表C*；水平线上基团伸向纸前面，垂直线上基团伸向纸后面；4多个手性碳以重叠式进行投影。,例如：(+

8、)-酒石酸,其它表示立体异构的方法,透视式与费歇尔投影式之间的转换,费歇尔投影式与纽曼投影式之间的转换,三.外消旋体 1 外消旋化,一个纯的光活性物质，如果体系中的一半量发生构型转化，就得外消旋体，这种由纯的光活性物质转变为外消旋体的过程称为外消旋化。如果构型转化未达到半量，就叫部分外消旋化。,含有手性碳原子的化合物，若手性碳很容易形成正碳离子、负碳离子、自由基等中间体时，常会发生外消旋化。,经形成正碳离子、负碳离子、自由基等中间体发生外消旋化。,H+,-H+,-H+,H+,-H2O,-H2O,H2O,H2O,60-70oC4小时,（+）-肾上线素（无药效）,（-）-肾上线素（有药效）,H+,

9、D-(-)-麻黄素有生理活性，易结晶,L-(+)-假麻黄素生理活性只有麻黄素的1/5。,碳正离子,含手性碳的化合物，若手性碳上的氢在酸或碱的催化作用下，易发生烯醇化，在烯醇化的过程中常会发生外消旋化。,经烯醇化发生外消旋化。,D-(-)-乳酸,L-(+)-乳酸,除了考虑基团的大小，还要考虑基团的形象,反应温度：118。,X=CH3 NO2 COOH OCH3,消旋化 t1/2,1.50 1.92 1.56 1.45179分 125分 91分 9.4分,半衰期越短，说明旋转的阻力越小。,IBrCH3ClNO2COOHNH2OCH3OHFH,阻转能力下降,旋光异构体在适当的条件下会发生消旋。,含多

10、个C*的化合物，使其中一个C*发生构型转化的过程称为差向异构化。如果是端基的C*发生构型转化，则称为端基差向异构化。,2 差 向 异 构 化,外消旋体（racemic mixture 或racemate）：一对对映体的等量混合物，常用（）或dl表示。外消旋体是否显旋光性？为什么？不显旋光性。因为对映体间旋光角度相 等，而其方向相反，正好相互抵消。,外消旋体的拆分:,基于非对映体的物理性质的差别，设法制成非对映体。用常规分离手段分开，再经一定方法处理使其转换回原来的对映体。拆分试剂：人工合成的；天然产物。光学纯度100%。,3 外消旋体的拆分,例：外消旋酸拆分,外消旋体的化学拆分实例：,酶法动力

11、学拆分实例,生物化学法 利用微生物或酶在外消旋体的稀溶液中生长时破坏其中一种对映体比另一种快的方法，分离出其中一种对映体。例如，在LD-氨基酸中加入酵母，因酵母易与L-氨基酸作用而剩下D-氨基酸。又如：1-（-呋喃）乙醇的外消旋体在脂酶催化下进行酰基化，其中（S）构型异构体未作用，这样所得2种产物极性不同，很容易通过柱层析分离纯化。,四.前手性关系（一）前手性中心 非手性分子CX2Y2 如 CH3CH2CH3 C-2上的两个H地位相等,（立体化学环境相同）等位（homotopic）关系。,另一非手性分子如丙酸：(R)(S)C-2的两个H地位并不相等。象CX2YZ分子中的碳原子被称为前手性中心(

12、prochiral center)；分子中的X被不同于X,Y,Z的基团取代后形成的对映体时，两个基团(X)称为对映异位基团；两个基团的这一关系称为对映异位关系。,对映异位基团的标记：,应用基团顺序规则：X伸向观察者方面相当于R构型标记为pro-R，反之则为pro-S。习惯上是在相应原子的下角标记上R或S。对映异位基团和非手性试剂作用时，产生等量对映异构体；但与手性试剂作用时却表现出非等同行为，此为不对称合成的基础。,前（潜）手性碳和前（潜）手性氢,被取代后，成为手性碳 pro-C被D代后，得S-构型Hs被D代后，得R-构型HR,（二）前手性面(prochiral face)具有对称面的不饱和键

13、经过加成得到一对对映体，可说明另一种前手性关系，即 Prochiral face.,从左侧看，OCH的顺序，其转向是顺时针的，称为R面；从右侧看，称为S面。R面与S面，对映异构关系，称为对映异位面；特殊试剂可辨认。Eg.,五.手性分子的生物作用,手性分子的立体结构与受体的立体结构(受体靶位)有互补关系时，其活性部位才能进入受体的靶位，产生应有的生理作用。而一对对映体只有其中一个适合进入一个特定受体靶位，产生生理活性效应。,手性分子与手性生物受体之间的相互作用,例如：,(+)-多 巴（无生理效应）,(-)-多 巴（抗帕金森病）,六.对映异构体的合成及化学,1.手性中心的产生 非手性分子转化成手性

14、分子 如：正丁烷的氯代，控制条件可得到主要产物2-氯丁烷，该分子存在手性碳，但产物不旋光。为什么？因为得到的是等量的左旋体和右旋体的混合物外消旋体。,2.对映异构体与手性试剂及非手性试剂的反应,一对对映体与非手性试剂反应时，反应速度完全相等。因过渡态也呈对映关系。如：,当与手性试剂反应时，反应速度不相等。,当反应得到不等量的对映体或非对映体时，可用对映体过量百分率或立体选向百分率来表示,3、断裂与手性碳所连的键，随反应机理的不同而不同。可有三种情况：,构型保持；构型翻转；外消旋化。如:,C-2空间构型保持不变 C-2空间构型反转另：SN2反应中的瓦尔登翻转（构型翻转）。,例如：（+）-2-碘辛

15、烷与放射性128I-的反应,又如；2-溴丁烷的碱性水解,七.动态立体化学(一)立体选择反应（stereoselective reaction）定义：同一反应物能够生成两种以上的立体异构物时，其一异构体生成较多的反应。,一般为反式消除,60%20%20%,2-碘丁烷的消除反应：较稳定的构象得到较多的消除产物。,某些立体选择性反应,(二)立体专一反应(stereospecific reaction)定义：一定立体异构的原料在某种条件下只取得一定构型产物的反应。eg.,某些立体专一反应,对烯的立体专一加成反应：如环氧化反应 亲核取代反应,立体化学为反式消除,消除反应：如脱卤化氢反应氧化胺的热解反应,

16、立体化学为反式加成,符合事实的机理,反式加成（antiaddition）,亲电加成反应(electrophilic addition reaction),练习,反-2-丁烯与溴加成如经碳正离子中间体的历程，将会产生怎样的立体化学结果？,反应是立体选择的，而非立体专一的,凡立体专一性反应都是立体选择性反应，而立体选择性反应并不一定立体专一性反应。,(三)手性合成技术(即不对称合成技术)。,不对称合成即分子整体中的一个对称的结构单位被一个试剂转化成一个不对称的单位，从而产生不等量的旋光异构体产物。它属于立体选择反应。自19世纪Fischer进行了氢氰酸和糖的反应，得到了不同比例的氰羟化物异构体，开

17、创了不对称合成研究领域的100年来，不对称合成反应的发展历程经历了四个阶段：手性源的不对称反应S*T*手性源S*（如天然的D-葡萄糖、L-氨基酸等手性碳原子）经不对称反应进入了新的手性化合物T*中.手性辅助剂的不对称反应借助于手性辅助剂S*与反应底物A作用而成为手性中间体AS*，经不对称反应得到新的反应中间体S*T*，回收S*后，得到新的手性产物T*。,如乳酸的制备：,外消旋体,为什么（-）的乳酸过量？Prelog从分子构象分析进行解释：假定能谷的构象体中两个羰基共平面且处于反位。首先将（-）薄荷醇的结构用简式代表：SMLC*OH，即：,丙酮酸（-）薄荷酯相对稳定的构象体可用透视式表示：,因最

18、大基团处于纸平面的前方，还原剂从后方进攻有利。,Prelog规律：应用类似（-）薄荷醇空间构型的 试剂为光活性辅助试剂时，其-酮酸酯的主要 还原产物为R构型。,应用手性辅助剂是合成光纯化合物的一个有效方法，它是在分子内引入一个手性辅助部分，用这个部分来控制反应中心的立体化学，生成的产物是非对映体异构体，通常可用柱色谱分离，最后去掉这个手性的辅助部分。现在最常用的辅助剂是美国哈佛大学Evans开发的噁唑啉酮（Oxazolidinone）和瑞士日内瓦大学Oppolzer开发的樟脑磺内酰胺（Camphorsultam）。噁唑啉酰酮作为重要的手性辅助试剂。在酰胺的-位可以借助碱进行不对称烃基化反应。,

19、David Evans,Evans has made fundamental advances in the design of stereoselective reactions and the applications of these reactions to natural products synthesis.Evans chiral auxiliaries and chiral catalysts for enantioselective bond constructions are widely used in both industrial and academic labor

20、atories throughout the world.,手性诱导不对称合成实例,手性试剂的不对称反应底物A在进行不对称反应中加入手性试剂S*，得到反应产物为新的手性化合物T*，而手性试剂能部分回收。不对称催化反应在底物A进行不对称反应时加入少量的手性催化剂Cat*，使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中间体催化剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物T*，而Cat*在反应中循环使用，达到手性增殖或手性放大效应。是产生大量手性化合物最经济和实用的技术。,例如，美国孟山都公司在20世纪70年代中期就成功地用不对称催化氢化合成了治疗帕金森病的药物L-多巴。,98%ee,手性

21、试剂或手性催化剂直接合成出具有旋光性的物质的方法，叫做手性合成或不对称合成(asymmetry synthesis),(S)-萘普生,BINAP,1980年Sharpless报道用手性钛酸酯及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行氧化，成功地实现了不对称环氧化的过程。后在分子筛的存在下，四异丙基钛酸酯Ti（OPri）4和酒石酸二乙酯（DET）的用量为5-10mol%，实现了催化的不对称环氧化反应。这一反应很快便用于药物心得安（S-propanol）的合成。,不对称合成的程度可用对映体过量百分数（%e.e.）和光学纯度百分率（%O.P.）表示,所有的立体专一性反应和立体选择性反应均为不对称合成反应。,%.e.

22、e是指一种对映体超过另一种对映体的百分数,%O.P.为实测产物比旋光度与光学纯对映体的比旋光度之比,光学纯(R)-苯基乳酸D20=-36.6，实测合成产物 D20=-6.6,八.构象和构象分析 构象：由单键旋转所形成的分子中基团在空间不同排列的立体形象。(一)饱和烃及有关衍生物（sp3-sp3键的旋转）1、乙烷的构象,锯架式(sawhorse formula)：,重叠式 交叉式,纽曼(Newman)投影式：,重叠式 交叉式,在交叉式中，两个碳原子上的氢原子间的距离最远，相互之间的作用力最小，内能最低，这种构象叫优势构象。,在重叠式中，两个碳上的氢两两相对，距离最近，相互作用力最大，因而内能最高

23、，是不稳定的构象。,交叉式和重叠式是乙烷的两种极端构象，其它构象介于这两种构象之间。,2、丁烷的构象,对位交叉式 部分重叠式 邻位交叉式 全重叠式,四种极限构象的稳定性次序：对位交叉式邻位交叉式部分重叠式全重叠式,构象异构体：在各种构象中，那些能量处于极小值的构象。注意：并不是任何化合物都是对位交叉构象所占比例大于邻位交叉构象。,下图各构象的稳定性顺序为：abc。,因a、b中存在氢键，且a中甲基与乙基相距较远。但如果把乙基换成体积很大的苯基或叔丁基，其稳定的构象则为对位交叉式。,(三)环状分子的构象（角张力）环烷烃及其衍生物的燃烧热 小环（环丙烷和环丁烷）的内能，比其它环烷烃高得多，说明存在很

24、大张力；环己烷张力最小。（1）小环 环丙烷：最大角张力，其次扭转张力较高。（2）普通环和环己烷衍生物 环戊烷：平面构象几乎没有角张力；但扭转张力较高。环己烷：最稳定构象椅型；船型构象不稳定。,(1)环己烷椅式(Chair Form)构象的画法,锯架式,纽曼式,环己烷的椅式构象,*1.有6个a(axial)键，有6个e(equatorial)键。(已为1H NMR 证明)*2.有C3对称轴。（过中心，垂直于1,3,5平 面和2,4,6平面，两平面间距50pm）*3.有构象转换异构体。（K=104-105/秒）,*4.环中相邻两个碳原子均为邻交叉。,(2)环己烷椅式构象的特点,桥环化合物的构象,稳

25、定性：反式十氢化萘顺式十氢化萘,异头效应,当吸电子取代基（如卤素、烷氧基）在吡喃糖的C(1)位时，这个糖的稳定性在取代基为直立式定向时比平伏式定向时要高。这种倾向在2-取代四氢吡喃这样简单的环体系中也存在。,当取代基为平伏式时，各C-O键和取代基之间不利的偶极-偶极相互作用比取代基为直立式时的要大。平衡位置与介质介电常数的依耐关系是符合这种解释的。由于平伏式异构体的偶极矩较大，它在高介电常数的溶剂中的浓度应当比直立式异构体为高。,另一种说法认为，直立式取向比平伏式取向之所以稳定，是因为氧的孤电子对给予了C-X键的反键轨道。这种给予作用可以用价键术语表示为双键-无键式对共振杂化的贡献：这种电子离

26、域作用在取代基为直立式时由于有关的轨道重叠较好而应当比平伏式时更为有效。这种稳定的程度随溶剂极性的增加而降低，因为溶剂极性增加时孤电子对的溶剂化作用增加,正常的碳-氯键的键长为1.79，实测的平伏式C-Cl键长几乎正好就是这么长。但直立式C-Cl键却要长得多1.82，这与电子释放到反键轨道使C-Cl键减弱是一致的。而且，碳-氧键的键长依赖于碳上氯原子的定向，当与氯为平伏式时相比，氯为直立式时的电子离域作用较为重要，碳氧键具有较大的双键特性，所以键长较短（1.39比1.43）。电子离域作用的解释比只用偶极作用力的解释更正确。,(四)构象分析 通过研究分子的构象来分析分子的物理和化学性质。在环己烷

27、体系中，取代基在a键与在e键的能量差，称为该取代基在环己烷中的构象能，构象能越大，表示a-取代基的构象越不稳定，而易于通过环的翻转变成e-取代基的构象。,二溴芪PhCHBr-CHBrPh在碘化钾-丙酮溶液中脱溴时，内消旋体比旋光体约快100倍,内消旋体的优势构象有利于反式消除,铬酸酐氧化4-叔丁基环己醇，顺式反应速度为反式的3.23倍,4-叔丁基环己醇，反式乙酰化速率为顺式的3.7倍。,(五)空间效应定义：分子内各基团之间，或两分子相互接近时不同分子的基团之间，通过空间直接相互作用所引起的取代基效应。空间效应的大小与相互作用基团的大小和形状密切相关。一般总是将空间张力分解为角张力，扭转张力和非

28、键张力，用以定性地解释空间效应对分子性能的影响。空间效应一般具体化为位阻效应。,关于位阻：1位阻可使分子产生手性轴或手性面，从而拆分为对映体。2位阻可表现在化合物分子间的相互作用方面。这是由原子或 基团相处在他们的范德华力半径所不允许的范围之内时所发生的一种相互作用。3某些情况下，位阻还会改变电子效应的大小。eg.,位阻影响硝基的-C效应,PKa 5.80 6.83,4空间效应对反应性能的影响，常有以下规律：在没有相反因素（如电子效应）的情况下，一个试剂倾向于沿着位阻最小的途径接近反应中心。eg.赤型（较多）苏型（较少）,3、下列反应中，-NHCOCH3显示为间位定位基，为什么（3分）,高等有机化学1-2章 课堂测试（15分钟）,2将下列式子改写为标准的Fischer投影式，并指出它们的相互关系（同一物、对映体、非对映体）（3分）,指出以下化合物中3个氮原子 的碱性大小，并说明理由。(4分),