激素作用的分子机理.ppt
《激素作用的分子机理.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《激素作用的分子机理.ppt(80页珍藏版)》请在三一办公上搜索。
1、激素作用分子机理的最新进展,概念的延伸和扩展,经典激素:特定组织(腺体)化学活性物质血循环靶器官或组织生物学作用付激素:局部作用,分布极其广泛内分泌旁分泌自分泌激素新定义:化学的、非营养性的,微量(umol)细胞间信使物质,激素的新定义,非营养型的nmol或更低浓度就能起作用的细胞间化学信使包括内分泌激素、生长因子、细胞因子神经递质可以通过内分泌、旁分泌、自分泌形式起作用,亲水性和嫌水性激素的比较,特点 嫌水性(Hgdrophobic)亲水性(Hgdrophilic)举例 类固醇和甲状腺激素 肽类或儿茶酚胺合成后贮存 通常 不常,除小肽 半寿期 长(hs or days)短(min)受体 细胞
2、质或核 质膜 作用机制 直接 间接(第二信使),膜受体按结构分类及其相应配体,单跨膜片段膜受体:生长因子、细胞因子、少数肽类激素受体、受体具有内在酶活性或酶偶联四跨膜片段膜受体:神经递质类、配件门控离子通道七跨膜片段膜受体:肽类激素、神经递质等G蛋白偶联受体,单跨膜片段受体的信号转导,分类:酪氨酸激酶型受体酪氨酸激酶偶联受体丝/苏氨酸激酶型受体鸟苷酸环化酶型受体不同类受体其信号转导机制亦各异,具酪氨酸激酶活性的:,最简单,单一穿膜螺旋结构 激素结合位点氨基端-细胞外区 糖基化位点 含酪氨酸激酶活性羧基端-细胞内区 磷酸化位点,I,II,III,IV,V,VI,VII,VIII,IX,九类酪氨酸
3、激酶型受体结构,EGFR2/neu/c-erbB-2RER3/c-erbB-3,InsulinRInsulin relatedRIGF-1R,PDGFRPDGFRMCSF-1Rc-kit,Cys富集区,酪氨酸激酶区,激酶间隔区,FGFR1FGFR2FGFR3FGFR4,Flt 1/VEGFRFlk/KDR,Met/HGFR,TrkATrkBTrkC,EphElkEckEekErkCek4/Mek4/HEKCek5,Axl,跨膜域,纤连蛋白III型区,IgG样区,酪氨酸激酶型受体的信号转导,如生长因子类受体基本途径:H-R结合受体形成二聚体(活化)受体自身磷酸化磷酸化受体或其底物的Tyr-P与某
4、些胞内信号分子的SH2(Src homology2)区相互作用,调控这些分子功能,活化受体,激活Ras信号转导途径:,(ras原癌基因,编码蛋白P21(21K),能与GTP结合,具GTP酶活性,属G蛋白)活化受体GDP-RAS(无活性)GTP-RAS 激活Raf(二聚体)使MAPK/ERK(MEK)磷酸化(激活)使一系列转录因子(P90rsk C.myc和EIK等磷酸化)调节基因转录,GTP,血小板源生长因子受体(PDGFR)表皮生长因子受体(EGFR),Ras,Raf,MEK,ERK 1/2,GDP,P,Sos,SH3Grb2 SH2SH3,Shc SH2,P,质膜,酪氨酸激酶型受体信号转导
5、中的Ras通路,质膜,RasGTP,Raf,MAPKKK,Mek,MAPKK,MAPK,胞质,核,细胞质底物的磷酸化,ERK,P,转录因子,转录,酪氨酸激酶型受体信号转导中Ras-Raf-MEK-ERK途径,酪氨酸激酶偶联型受体的信号转导途径:,如某些细胞因子和肽类激素(如GH、PRC)JAK-STAT信号途径:H-Rc与JAK(Janus Kinase相偶联)结合使JAK分子磷酸化使受体活化,活化受体通过其Tyr-P与STAT分子的SH2域相互作用形成二聚体与靶基因上游的反向重复序列TTCCNGGAA结合特定基因表达,配体,酪氨酸激酶偶联型受体的JAK-STSTs信号转导途径,胞质,受体,其
6、它信号途径,JAK,JAK,P,P,STATx STATy,STATx,STATy,核,S1,S2,G,转录,四跨膜受体的结构四跨膜片段受体信号转导示意图 R-T-E三位一体(trune receptor concept),效应,信号,激素神经递质致味剂光,可形成离子通道的受体:,钠离子通道:肌肉、神经的烟酸乙酰胆碱受体氯离子通道:-氨基丁酸和甘氨酸的受体结构复杂,45亚基组成,G蛋白的分类:,大G蛋白()Gs:激活AcGi:抑制AcGq:激活PLCG12小G蛋白:EF-Tu:延长因子Ras:信号转导Ran:核转运Rac/Rho细胞骨架装配和有丝分裂Rab:囊泡运输,效应器,受体,效应器,膜受
7、体,效应器,受体,1、未受刺激时,GDP,2、配体活化受体,3、受体活化G蛋白,Agonisd,GTP GDP,4、G蛋白-效应器相互作用,5、GTP水解GTP,Agonisd,G蛋白循环,质膜,刺激型受体,抑制型受体,Rs,s,刺激型配体,抑制型配体,35 AMP(cAMP),5AMP,GTP,Gs,+,ATP,i,Gi,GTP,磷脂酶,Ri,无活性,cAMP,磷酸化蛋白,ADP,ATP,Mg+,cAMP,cAMP,cAMP,活性PKA,蛋白质,生物学效应,PKA的活化,腺苷酸环化酶,150 KDa膜蛋白活性受G蛋白调节Ca+钙调素(Calmodulin)的影响,影响腺苷酸环化酶活性C-AM
8、P水平的激素,刺激促激素(LH、HCG、FSH、ACTH、TSH、下丘脑释放激素)MSH-肾上腺素能协同剂glucagonVasopressin(肾中)PTHCalcitonin,某些前列腺素(例如PGE1),抑制2-肾上腺素能协同剂Inslulin蝇覃碱乙酰胆碱协同剂某些阿片肽某些前列腺素(如PGE2),C-AMP通路的各种信号输出过程,H8R8 G8H8R8 G8,C 磷酸化C-AMP-R基因和酶激活,8 Ac C-AMP PKA Ac:引起PLA2:打开K+通道i Ac,(+),(+),(+),(-),(-),蛋白激酶分类和转化,组成:异四聚体R2C2:两个催化亚单位(C)两个调节亚单位
9、(R)活性形式:PKA-C,蛋白激酶,C-AMP依赖的(PKA):不同亚基形成的四聚体(R2C2)C-GMP依赖的(PKG):两个相同的亚基(76 K)两者都需Mg+,和ATP作磷酸供者,类似的基质特异性(丝、缬为底物)PKA1 参与急性反应如分泌或酶的激活PKA PKA2 启动基因转录等 R2C2+4C-AMP(R2,C-AMP2)2+2C(无活性)(活化),PKA-C的生物效应,调节糖原的合成和分解多种离子通道的磷化(开或闭)对GPCR磷酸化,起负调节作用调节基因表达,酶的激活酶的失活水和离子的通透性细胞外吐(分泌)突能传递肌收缩类固醇合成膜电位糖原分解脂肪分解钙代谢基因转录,核转录因子,
10、cAMP,肾上腺素能受体,离子通道受体,结构蛋白,微管蛋白等,PKA,酶,糖原磷酸化激酶,其他,细胞外吐作用,PKA的多种生物学作用,PKA,PKA,PKA对糖代谢的调节,ADP,ATP,phosphatase inhibitor-P,Protein dephosphorvlation-phosphatase cascade,protein phosphatase,glycogen,-decreased dephosphorylation is stimulatory,glycogen phosphorylase-P,glycogen-1-P,-increased dephosphorylat
11、ion is stimulatory,glycogensynthase-P,UDP-glycose,phosphorylase kinase-P,ADP,ATP,ADP,ATP,ADP,ATP,-increased phosphorylation is stimulatory,-increased phosphorylation is stimulatory,Protein dephosphorvlation-kinase cascade,细胞内,PKA对CFTR的调节,CFTR(囊性纤维变性跨膜电导调节因子)为一种氯离子通道,其胞内域有一R区PKA,可使其磷酸化,右侧R区未磷酸化,通道关闭;
12、左侧PKA使R区磷酸化,通道开放DBD为核苷酸激活域,也能调节CFTR的功能,细胞外,H2N,质膜,细胞内,细胞外,ATP,NBD1,Cl-,R区,Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Reglator,NBD2,COOH,ATP,plasma membrane,关闭,开放,R区,PKA,Cl-,ATP,ATP,Cl-,NBD2,Rdomain,G1,GTP,LPAR2AAR,血小板源生长因子受体(PDGFR)表皮生长因子受体(EGFR),P13Kp85/p110p110,Src,?,Ras,Raf,MEK,ERK 1/2,GDP,P,Sos,SH
13、3Grb2 SH2SH3,Shc SH2,抑制性G蛋白的(Gi)的亚单位通过激活ScrGi的亚单位对Ras通路的激活:激活Src,后者激活Shr或酪氨酸激酶型受体,进而激活Ras通路,调控效应器的三种模式1、调节同一种效应器,二者之间无相互作用2、调节同一效应器,二者之间有相互作用3、三聚体共同调节效应器,Leucines,ActivationDomain,ZipperRegion,DNA-BindingRegion,NH2,NH2,COOH,COOH,DNA,CREB-CRE 结合机理cAMP反应元件结合蛋白二聚体及其如反应元件的相互作用,PKA对2受体活性的调节PKA使2受体胞内域磷酸化,
14、使其与G蛋白解偶联,脂类第二信使及其转导途径:进展迅速,第二信使:三磷酸肌醇(IP3)二脂酰甘油(DAG)其它:P胆碱磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PtdIns(3,4,5)P3)花生四烯酸神经酰胺磷酸鞘氨鞘氨醇磷酸胆碱等,途 径:,P3+DAG,激素与其膜受体结合,使其偶联的G蛋白(Gq)活化,激活磷酯酶C-(PLC-),使磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸,水解,1、经磷脂酶C(PLC)催化一磷脂酰肌醇4,5-二磷酸水解产生1,4,5三磷酸肌醇(1,4,5,IP3)和二酯酰甘油(DAG),P,PI(4,5)P2,4,5-二磷酸磷脂酰肌醇,H2O,OPO3-,OPO3-,I-1,4,5-P3,1,
15、4,5-三磷酸肌醇 2M,1,2-DAG,1,2-二酰茎甘油 2M,磷脂酶C(PLC),水解,OPO3-,+,部分脂类第二信使的产生和化学结构,P,O,O,O,O,PCH,磷脂酰胆碱,PhosphocholinePC2 M磷酸胆碱,1,2-DAG,H2O,水解,PC-PLC,+,2、经胆碱磷脂酶(PC-PLC)催化磷脂酰胆碱(PCh)水解为磷酸胆碱和DAG,CH2,CH2,N+,(CH3)3,OPO3-,CH2,CH2,N+,(CH3)3,部分脂类第二信使的产生和化学结构,P,O,O,O,O,PC,磷脂胆碱2 M,choline胆碱,PLdA磷脂酸,H2O,水解,PLD,+,3、经磷脂酶D(P
16、LD)催化磷脂酰胆碱水解为胆碱和磷脂酸,CH2,CH2,N+,(CH3)3,OH,CH2,CH2,N+,(CH3)3,部分脂类第二信使的产生和化学结构,IP3-IP与内质网膜上IP3受体(即Ca+通道结合、使Ca+通道开放)进入胞浆而 钙调素(CaM)一系列生物效应:多种酶性细胞骨架成分分泌依赖Ca+CaM蛋白激酶活性DAG激活蛋白激酶C(PKC或C激酶),PKC有多种亚型(Subtype)和异形体(isoform),寻常PKC(C-PKC)1、II对Ca+和DAG依赖新PKC(n-PKC)对DAG依赖不依赖于Ca+非典型PKC(aPKC):和,对Ca+和DAG均不依赖,PKC活化后的生物效应
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 激素 作用 分子 机理
链接地址:https://www.31ppt.com/p-5782664.html