氨磺必利临床应用.ppt

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1、氨磺必利治疗精神分裂症的药理及临床应用,第四军医大学西京医院心身科谭庆荣 教授 主任医师,精神分裂症-一种慢性进展性疾病,是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂；精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。本病病因尚未阐明。多在青壮年起病，病程迁延，缓慢进展，有发展为衰退的可能,10,20,30,40,50,60,好,功能,精神病理学,差,年龄(年),病前期,前驱期,进展期,稳定期复发,临床表现,精神分裂症-神经病理学,一种神经退行性变性疾病,痊愈,社会功能良好,恶化、衰退,多数症状残留,社会功能损害,1/4,1/4,1/4,1/4,少数症状残留,社会功能较好,精神分裂症的转归,中

2、国精神分裂症防治指南,药物治疗是主要手段全病程治疗是基本理念以回归社会，全面康复为最终目标,精神分裂的治疗,抗精神病药物的发展,经典抗精神病药物,非经典抗精神病药物,典型和非典型药物的比较,氨磺必利-一种新型抗精神病药物,氨磺必利的独特作用机制,氨磺必利是一种选择性多巴胺D2 和D3受体拮抗剂，具有独一无二的治疗作用低剂量时缓解阴性症状高剂量时治疗阳性症状,氨磺必利的独特作用机制,氨磺必利主要作用于多巴胺D2和D3受体亚型。与其它各种抗精分药物不同，氨磺必利对5-HT受体、NE受体、H受体亚型、M受体和sigma受体有较低的亲和力。,D2/D3,Amsulpride,D2/D3,5HT2,Fr

3、om Richelson,1996;Schoemaker et al.,1997;Seeger et al.,1995,Antipsychotic drugs:relative affinities,in vitro,药理作用特点：1.针对多巴胺D3/D2受体拮抗,氨磺必利的独特作用机制,Schoem aker H,Claustre Y,Fage D,etJ Pharmaco l Exp Ther,1997,280(1):83 Cudennec A,Fage D,Benavides J,et al.B rain Rec,1997,768(1-2):257Trichard C,Paillere-

4、M artinot M L.A ttar-L evy D,et a l.Am J Psychiatry,1998,155(4):505,氨磺必利的独特作用机制,生理情况下:多巴胺与两种多巴胺能受体结合。氨磺必利进入体内低剂量时以阻断D3/D2突触前受体为主;高剂量时主要阻断突触后受体，使多巴胺结合位点减少。,药理作用特点：2.双重多巴胺能受体阻断,氨磺必利的独特作用机制,动物体内实验人体研究,药理作用特点：3.对边缘系统有高度选择性,纹状体 边缘系统,10 20 30 40 50,1ED50对D2/D3受体结合数值（mg/Kg）,2SPET扫描，对健康志愿者和服用氨磺必利治疗的精分患者在纹状体

5、、丘脑和颞叶皮层的D2/D3结合123I标记多巴胺受体亲和剂的浓度对比,1Schoemaker H.Claustre Y.Fage D,et al.J Pharmacol ExpThen 1997，280(1):832Rodrigo A.Bressan,M.D.,Ph.D.,Kjell Erlandsson,Ph.D.,et,Am J Psychiatry 160:1413-1420,August 2003,氨磺必利临床应用,适应症:精神分裂症。用法用量:急性期 阳性症状为主 400mg,qd/bid 阴性症状为主 100mg/d,剂量选择,德国剂量调整研究（n=811）Age(SD)=39.

6、9(11.9)男性：女性=1:1,低剂量组，800mg,n=207,25.5%,Linden M,Scheel T,Xaver Eich F.337:Hum Psychopharmacol.2004 Mar;19(2):111-9.,剂量调整,Nuss P,Hummer M,Tesster C.Ther Clin Risk Manag.2007 Mar;3(1):3-11.,氨磺必利 剂量（mg/d）,纹状体D2受体占有率（%）,急性期：,Mller HJ,Boyer P,Fleurot O,Rein.Psychopharmacology(Berl).1997 Aug;132(4):396-4

7、01.,氨磺必利800mg/天,N-95,氟哌啶醇20mg/天,N=96,BPRS减分平均值,一项为期6周的氨磺必利（800mg/d,N=95)和氟哌啶醇(20mg/d,N=96)治疗精神分裂症的对照研究,急性期,Mller HJ,Boyer P,Fleurot O,Rein.Psychopharmacology(Berl).1997 Aug;132(4):396-401.,氨磺必利n=94 800mg氟哌啶醇n=94 20mgP=0.038P=NS,17.3,7.3,9.4,5.1,氨磺必利组PANSS阴性症状评分较基线减分显著高于氟哌啶醇组（37%vs24%),CGI评分有效率比较,p=0

8、.014,1007550250,氨璜必利，800（600）mg(n=94)氟哌啶醇，20（15）mg(n=94),CGI-2评分有效率（%）,Mller HJ.Acta Psychiatr Scand Suppl.2000;400:17-22.,62,44,急性期,*P0.05 versus A100,4个双盲试验A：氨磺必利各剂量（mg）H：氟哌啶醇（mg）F：氟派塞屯(mg)Ri:利培酮（mg）,Puech et al.Mller et al.Wetzel et al.Peuskena et al.1998 1997 1998 1999,Burns T,Bale R.J Int Med R

9、es.2001 Nov-Dec;29(6):451-66,n=113,n=115,n=63,n=61,n=94,n=65,n=94,n=66,n=61,n=62,n=58,不同剂量的氨磺必利与氟哌啶醇等药物治疗精神分裂症的比较研究,急性期,*P=0.01 vs A100*p0.05 vs H 20,80706050403020100,CGI评分改善有效率%,4个双盲试验A：氨磺必利各剂量（mg）H：氟哌啶醇（mg）F：氟派塞屯(mg)Ri:利培酮（mg）,Puech et al.Mller et al.Wetzel et al.Peuskena et al.1998 1997 1998 199

10、9,Burns T,Bale R.J Int Med Res.2001 Nov-Dec;29(6):451-66,急性期,氨璜必利氟哌啶醇氟派塞屯利培酮,BPRS焦虑抑郁评分平均减分值,氨璜必利在急性精分情感症状的效果,Mller HJ.Acta Psychiatr Scand Suppl.2000;400:17-22.,长期治疗,200-800mg/day5-20my/day,Burns T,Bale R.J Int Med Res.2001 Nov-Dec;29(6):451-66,一项为期12个月多中心、双盲、随机对照观察氨磺必利与氟哌啶醇治疗慢性精神分裂症研究,长期治疗,Lecrubi

11、er Y.Curr Med Res Opin.2002;18 Suppl 3:s18-22.,BPRS总分随访变化,长期治疗,Lecrubier Y.Curr Med Res Opin.2002;18 Suppl 3:s18-22.,因无效和失访脱落率比较,长期治疗,Lecrubier Y.Curr Med Res Opin.2002;18 Suppl 3:s18-22.,PANSS阴性症状评分变化,阴性症状优势阶段,Jean-Marie Danion,M.D.,Werner Rein,M.D.,Odile Fleurot,M.D.,and the Amisulpride Study Grou

12、p.Am J Psychiatry 156:610-616,April 1999,n=242 男：女=16：9Age=34.7安慰剂,n=83氨磺必利50mg,n=84氨磺必利100mg,n=75P=0.005p0.04P0.001,一项多中心、双盲、安慰剂对照比较氨磺必利50mg/d和100mg/d治疗以阴性症状为主的精神分症的疗效,阴性症状优势阶段,Jean-Marie Danion,M.D.,Werner Rein,M.D.,Odile Fleurot,M.D.,and the Amisulpride Study Group.Am J Psychiatry 156:610-616,Apr

13、il 1999,P0.01P0.001安慰剂,n=83氨磺必利50mg,n=84氨磺必利100mg,n=74,阴性症状优势阶段,SANS评分平均变化（%）,氨璜必利，100mg(n=69)安慰剂（n=71）,Loo H,Poirier-Littre MF,Theron M,Rein W,Fleurot O.Br J Psychiatry.1997 Jan;170:18-22.,情感冷漠 失语 兴趣缺失 注意力障碍,缺乏反应/情感淡漠,阴性症状优势阶段,Storosum JG,Elferink AJ,van Zwieten BJ,van Strik R,Hoogendijk WJ,Broekma

14、ns AW.Schizophr Bull.2002;28(2):193-201.,阴性症状优势阶段,氨磺必利低剂量,对阴性症状的改善是独立于阳性症状的改善,提供了对阳性症状加重的保护,Jean-Marie Danion,M.D.,Werner Rein,M.D.,Odile Fleurot,M.D.,and the Amisulpride Study Group.Am J Psychiatry 156:610-616,April 1999,荟萃分析采用BPRS评分比较氨磺必利与传统抗精神病药物治疗效果荟萃分析,Leucht S.Int J Neuropsychopharmacol.2004 M

15、ar;7 Suppl 1:S15-20.,荟萃分析氨磺必利及其他非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物对阴性症状作用的荟萃分析,Leucht S.Int J Neuropsychopharmacol.2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.,荟萃分析氨磺必利与典型抗精神病药物合用抗帕金森药物荟萃分析,Leucht S.Int J Neuropsychopharmacol.2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.,不良事件,Curran MP,Perry CM.Drugs.2001;61(14):2123-50.,氨璜必利100-1200（平均670）mg/d氟哌啶醇5-3

16、0（平均16mg/d）利培酮8mg/d*p0.01vs 氨璜必利,不良事件,Curran MP,Perry CM.Drugs.2001;61(14):2123-50.,约87%的治疗量300mg/d,EPS,EPS发生率1,1.Coulouvart C,Dondey-Nouvel L.Int Clin Psychopharmacol.1999 Jul;14(4):209-18 2.Colonna L,Ssleem P,Dondey-Nouvel L,Rein W.Int Clin Psychopharmacol.2000 Jan;15(1):13-22.,EPS发生率2,EPS发生率1,EPS

17、,Burns T,Bale R.J Int Med Res.2001 Nov-Dec;29(6):451-66,内分泌问题及性功能障碍,Coulouvart C,Dondey-Nouvel L.Int Clin Psychopharmacol.1999 Jul;14(4):209-18Curran MP,Perry CM.Drugs.2001;61(14):2123-50.,心脏安全性,使用氨磺必利（400mg/d），奥氮平（20mg/d）,氯氮平（100mg/d）治疗达到稳定状态时的前后平均QTc间期（SD）。,Agelink MW,Majewski T,Wurthmann C,Lukas

18、K,Ullrich H,Linka T,Klieser E.J Clin Psychopharmacol.2001 Feb;21(1):8-13.,达到稳定状态时QTc间期的平均变化,硫利达嗪 齐哌西酮 奎硫平 利培酮 奥氮平 氟哌啶醇,Adapted from:Pfizer Inc.Study Report of Ziprasidone Clinical Pharmacolgy Protocol.Rockville,Maryland:FDA Center for Drug Evaluation and Research Division of Cardiorenal Drug Product

19、s Consultation;June 14,2000.Moss AJ,American Journal of Cardiology 1993;72(6):23 B-25 B.Winston W.Shen,M.D./12-2001,体重及糖脂代谢,氨璜必利800mg(n=114)利培酮 8mg(n=110),Lecrubier Y.Curr Med Res Opin.2002;18 Suppl 3:s18-22.,体重及糖脂代谢,天,体重增加（kg）,氨磺必利组，n=198,200-800mg/d,奥氮平组,n=188,5-50mg/d,超过6个月的治疗，体重变化的平均值显现出非常显著的不同P

20、=0.0004,Peuskens J,De Hert M,Mortimer A;SOLIANOL Study Group.Int Clin Psychopharmacol.2007 May;22(3):145-52.,体重及糖脂代谢,基线，2个月，6个月的平均空腹血糖值,Peuskens J,De Hert M,Mortimer A;SOLIANOL Study Group.Int Clin Psychopharmacol.2007 May;22(3):145-52.,体重及糖脂代谢,Peuskens J,De Hert M,Mortimer A;SOLIANOL Study Group.In

21、t Clin Psychopharmacol.2007 May;22(3):145-52.,在6个月的研究中，不同BMI，空腹血糖值的变化,体重及糖脂代谢,1.Allison DB,Mentore JL,Heo M,Chandler LP,Cappelleri JC,lnfante MC,Weiden PJ(1999).Am J Psychiatry 156:1686-16962.Leucht S,Wagenpfeil S,Hamann J,Kissling W.Psychopharmacology(Berl).2004 Apr;173(1-2):112-5.,一个综合研究：使用治疗剂量治疗1

22、0周时，相对基线体重增长变化1,43210,氨磺必利(50-1200mg),氨磺必利(400mg),10周,氨磺必利(400mg),1年,n=1392n=874n=548,一个德国随机对照试验2结论：1.体重变化与剂量无关 2.低体重变化,95%CI for weight change(Kg),体重及糖脂代谢,体重增加（kg）,Leucht S.Int J Neuropsychopharmacol.2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.,体重及糖脂代谢,氯氮平 奥氮平,氨磺必利 阿立哌唑 齐拉西酮,体重增加及糖脂代谢风险,非典型抗精神病药的代谢相关问题：07年比利时代谢会议共识,

23、De Nayer A,De Hert M,Scheen A,Van Gaal L,Peuskens J.Encephale.2007 Mar-Apr;33(2):197-202.,社会功能和生活质量,社会功能和生活质量,A(n=370)200-800mg/dH(n=118)5-20mg/d,Saleem P,Oli JP,Loo H.Int Clin Psychopharmacol.2002 Jan;17(1):1-8,和奥氮平对比,为期6个月的随机，双盲，多中心对比实验。,Mortimer A,Martin S,Lo H,Peuskens J;SOLIANOL Sudy Group.Int

24、Clin Psychopharmacol.2004 Mar;19(2):63-9.,和奥氮平对比,200-800mg/d，n=1895-20mg/d,n=188,在体重上显示了非常显著的统计学差异*P0.0001,Mortimer A,Martin S,Lo H,Peuskens J;SOLIANOL Sudy Group.Int Clin Psychopharmacol.2004 Mar;19(2):63-9.,和利培酮对比,为期6个月的随机，双盲，多中心对比实验,400-1000mg/d,n=1524-10mg/d,n=157,氨磺必利临床应用,急性期,初始剂量=足量：800mg/d(对住

25、院病人可加至1200mg/d),初始剂量：400mg/d,200mg/d滴定，至足量800mg/d,初始剂量：600mg/d足量：800mg/d,剧烈&复发治疗过的病人,中度病情门诊病人,首发病人未经治疗的病人,Lecrubier Y,Azorin M,Bottai T,Dalery J,Garreau G,Lemprire T,Lisoprawski A,Petitjean F,Vanelle JM Neuropsychobiology.2001;44(1):41-6.,氨磺必利临床应用,短期治疗后的调整用量（3个月）,根据症状变化,恢复正常剂量200mg/d滴定,同治疗剂量,增加剂量200

26、mg/d滴定,维持期,根据症状调整阳性症状消失或病情稳定剂量每2-3个月减少100-200mg/d,维持剂量：400mg/d,如阳性症状出现回复原剂量,如存在阴性症状剂量调整至100-300mg/d常用剂量100mg/d,Lecrubier Y,Azorin M,Bottai T,Dalery J,Garreau G,Lemprire T,Lisoprawski A,Petitjean F,Vanelle JM Neuropsychobiology.2001;44(1):41-6.,对急性及慢性精分的使用剂量调整,急 性 期,400-800mg/d,bid,特殊病例可增加至1200mg/d,1

27、00mg/d,qd,晨起服用,维 持 期,阳性症状为主,阴性症状为主,根据主要症状调整剂量 无需滴定,mg/d,Lecrubier Y,Azorin M,Bottai T,Dalery J,Garreau G,Lemprire T,Lisoprawski A,Petitjean F,Vanelle JM Neuropsychobiology.2001;44(1):41-6.,换用氨磺必利,换用氨磺必利：,原治疗药物效果不理想或难以耐受其副作用,换用氨磺必利时逐渐减少原治疗用药，直至氨磺必利至治疗剂量时停药,根据主要症状选择恰当剂量使用氨磺必利治疗 以 以,复发 住院或自发中断治疗,Lecrubier Y,Azorin M,Bottai T,Dalery J,Garreau G,Lemprire T,Lisoprawski A,Petitjean F,Vanelle JM Neuropsychobiology.2001;44(1):41-6.,总结,氨磺必利能迅速控制急性期症状氨磺必利对阴性症状疗效显著心脏安全性高对体重影响及糖脂代谢低,