杂环化合物药学专升本陆涛.ppt

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1、第十四章 杂环化合物,“杂环”就是组成环的原子除C外，还含有其它元素的原子，这些非碳原子统称为杂原子。原则上二价以上的元素都可以成为杂原子，但最常见的是O、S和N。,前面学过的内酯、内酰胺、环氧化合物、环状酸酐等:,因其性质与相应的脂肪族化合物较相似，因此并入脂肪族化合物中讨论，而不列为杂环化合物。,第十四章 杂环化合物,本章讨论的杂环化合物主要指环系较稳定，包括杂原子在内的环是平面型，环内有4n+2个p电子处于环闭共轭体系中，统称为芳(香)杂环化合物。,吡啶 呋喃 噻吩 吡咯,其它不具芳香性的杂环化合物，统称为非芳香杂环化合物或杂脂环化合物。,哌啶 四氢呋喃,（一）分类,一、分类和命名,1）

2、按含杂环原子数目分为含一个、两个或多个杂原子的杂环；2）按环的形式可分为单杂环和稠杂环，3）是按环的大小分为五元杂环和六元杂环（更有意义）。4）按杂环上碳原子的电子云密度分为多电子芳杂环化合物和缺电子芳杂环化合物。,（二）命名,按IUPAC(1979)原则规定，保留45个杂环化合物的俗名并以此作为命名的基础。我国则采用音译法，并以此为基础，对这之外的杂环化合物进行命名。这些保留的俗名主要有：1）含一个杂原子的五元杂环，含两个杂原子的五元杂环；2）含一个杂原子的六元杂环，含二个杂原子的六元杂环。,1、特定杂环的命名规则,单杂环及稠杂环母核的编号如下：,（1）对于单杂环母核，一般从杂原子开始，顺着

3、环编号。若环上有取代基，编号时使带有取代基的碳原子的位次保持最小。若同一环上有多个杂原子，应使杂原子所在位次的编号最小，并按O、S、一NH一、一N=的顺序决定优先的杂原子。,4 35 1 2,4 35 1 2,4 35 1 2,呋喃 噻吩 吡咯 噻唑,N,咪唑 吡唑 噁唑,4 35 1 2,4 3(b)5 1 2(a),4 35 1 2,3 42 1 5,五 元 杂 环,si,zu,5 36 21,5 36 21,5 36 21,5 36 21,吡啶 吡喃 哒嗪,六 元 杂 环,嘧啶 哌嗪 吡嗪,pi,qn,d,qn,（2）有特定名称的稠杂环有其固定的编号顺序，通常是从一端开始依次编号，共用的

4、碳原子般不编号；编号时还要注意使杂原子尽可能取较小的编号，并遵守杂原子的优先顺序；嘌呤是个特例，不仅共用碳参与编号，而且编号顺序也很特别。,其固定的编号顺序,5 46372 8 1,4536 12 7,5 46372 8 1,稠杂环,吲哚,苯并咪唑,异喹啉,喹啉,咔唑,kzu,6 1 5 7 2 4 9 8 3,稠杂环,嘌呤,蝶啶,吖啶,吩嗪,吩噻嗪,pio lng,呋喃-2-甲醛a-呋喃甲醛,3-溴吡啶b-溴吡啶,N-甲基吡咯,4 3(b)5 1 2(a),4 3(b)5 1 2(a),例如：1.单杂环的编号从杂原子开始。,2-乙酰基呋喃,3-甲基吡啶,CH3,3-吡啶甲酸,4 35 1 2

5、,CH3,5 36 21,4 35 1 2,2-巯基-5-氯咪唑,1-甲基吡唑,C2H5,2-乙基嘧啶,Cl,SH,5-羟基噻唑,2.有多个杂原子时，按O、S、NH、一N=顺序编号。,OH,吲哚,NH2,嘌呤,8-羟基喹啉,-3-羧酸,6-溴,6-氨基,3.有特定名称的稠杂环母环的编号，大都按照稠芳环规则编号，但个别的另有编号顺序（如嘌啉）。,1,3,7-三甲基嘌呤-2,6-二酮,标H和无特定名称的稠杂环母环的命名规则 略,第二节 六元杂环化合物,六元杂环化合物包括环中有1个杂原子的六元杂环(如吡啶等)；环中有多个杂原子的六元杂环(如嘧啶等)；以及稠杂环(如喹啉、嘌呤等)。其中最重要的是吡啶。

6、,吡啶是具有特殊臭味的无色液体，bp115.5，可与水、乙醇、乙醚等混溶。吡啶分子本身在自然界中并不存在，其衍生物广泛存在于自然界。工业上主要从煤焦油的轻油部分提取吡啶。,（一）吡啶(C5H5N),吡啶分子式为C5H5N，结构似苯，也是平面六边形分子(但不是正六边形)。分子中 CC键长139pm(与苯的相等)，CN键长137pm，介于一般的CN单键(147pm)与C=N双键(128pm)之间。,1.吡啶的电子结构和芳香性,PyridineBenzine,环中的N和C都以sp2杂化轨道相互以s 键相连。每个原子余下的p轨道相互平行重叠，形成环闭共轭体系，p电子数为6，具有芳香性。,N原子的处于s

7、p2杂化轨道上的一对未共 用电子，与环共平面，未参与环的共轭体系.,p电子云向电负性较大的N原子转移，使N带部分负电荷，C带部分正电荷，p电子云出现的几率密度如下：,2.吡啶的水溶性,吡啶氮原子上的一对未共用电子能与水形成氢键，吡啶能与水互溶，但吡啶环上引入羟基或氨基后，化合物的水溶性却明显降低，且引入的羟基或氨基数目愈多，水溶性愈差，主要原因是溶质分子间缔合（分子间氢键等），抑制了与水分子间的缔合。,吡啶环N原子的一对孤电子对处于sp2杂化轨道上，它并不参与环上的共轭体系，因此可能和质子结合或给出电子，呈现弱碱性。吡啶中氮原子上的未共用电子对处于sp2杂化轨道中，s成分较大，受N的束缚力较强

8、，给出电子倾向较小，与 H+的结合力较弱，所以碱性较弱。,3.碱性：,4.化学反应,氮 原 子 上 的 反 应,通过氮原子上的未共用电子对，吡啶可以与酸及其它亲电试剂发生反应。,与许多质子酸生成结晶的盐，可用作碱性溶剂和脱酸剂(缚酸剂)。,吡啶盐酸盐,4.化学反应,氮 原 子 上 的 反 应,吡啶与路易斯酸作用，形成盐。,N-磺酸吡啶,N-铬酸吡啶,4.化学反应,氮 原 子 上 的 反 应,吡啶具有亲核性，和卤代烷反应，可生成相应的吡啶季胺盐；也能与酰卤等反应生成盐。,碘化N-甲基吡啶,氯化N苯甲酰基吡啶,吡啶与酰氯或酸酐生成N酰基吡啶盐的反应是可逆的，由于吡啶是一个很好的离去基团，所以N-酰

9、基吡啶盐做酰化剂时比酰氯和酸酐更好。,4.化学反应,氮 原 子 上 的 反 应,吡啶与硝鎓盐很容易发生作用生成盐：,4.化学反应,氮 原 子 上 的 反 应,吡啶盐的吡啶环其环状封闭共轭体系没有被破坏，因此也具有芳香性。可作为温和的磺化、硝化、酰基化、烷基化等试剂。,比苯难得多。与硝基苯相似,吡啶不发生付-克反应。亲电取代主要发生在b-位上。,3-溴吡啶(39%),(20%),吡啶-3-磺酸(70%),(2)亲电取代,吡啶环上有给电子基团，能增强吡啶环的反应活性。,吡啶环亲电取代变难，且取代基进入-位，同苯的亲电取代反应一样，可以从中间体相对稳定性来说明吡啶的这一定位作用：,进攻-位没有特别不

10、稳定的极限式存在，其活性中间体比进攻-位或-位的稳定，所以有利于在-位取代。,(3)亲核取代反应,由于环碳原子上电子云密度降低，吡啶易发生亲核取代反应。吡啶上的氢是一个比较差的离去基团，故常需用强碱性的亲核试剂(如NaNH2，RLi等)。取代反应主要发生在-位上。,齐齐巴宾反应，若-位被占据，则取代-位，但产率低。,当吡啶位或位具有优良的离去基团时，较弱的亲核（如NH3、H2O等）就能反应。,吡啶环对氧化作用较苯环稳定，当吡啶环上有烷基或芳基侧链时，总是侧链先氧化而吡啶环不被破坏。,(4)氧化与还原,还原反应,吡啶因环碳电子云密度较低，加氢还原比苯容易，可被催化加氢及化学试剂还原。,P458,

11、(四)吡啶及其衍生物,烟酸,烟酰胺,异烟肼,(四)吡啶及其衍生物,烟碱,吡虫啉,吡哆醇,(四)吡啶及其衍生物,吡哆醛,吡哆胺,(二)喹啉和异喹啉,喹啉,异喹啉,1.结构,（1）喹啉和异喹啉分子中苯环与吡啶环上的所有电子形成一个相互重叠的含有10个电子的芳香大 体系，其结构为平面型分子。,（2）喹啉与异喹啉分子中氮原子上的未共用电子对均位于 sp2 杂化轨道，碱性与吡啶相近。,喹啉和异喹啉的亲电取代反应比吡啶容易，主要发生在苯环上。,2.化学反应,喹啉和异喹啉的亲核取代反应也比吡啶容易，主要发生在吡啶环上。,喹啉和异喹啉的其氧化反应苯环较易，吡啶环则较易被还原。,(1)亲电取代反应,喹啉和异喹啉

12、在强酸条件下进行亲电取代反应时，杂环氮上接受质子带正电荷，亲电取代反应发生在较为活泼的苯环的C-5与C-8位上：,以硝化、磺化、卤化为例，喹啉主要发生在C-5与C-8位，而异喹啉以C-5产物为主。,异喹啉以C-5产物为主,(2)亲核取代反应,喹啉取代主要发生在C-2位上，异喹啉主要在C-1位上。,2-卤代和4-卤代喹啉，亲核取代比喹啉容易进行。,上述取代反应，在同样反应条件下，吡啶不能发生反应。,（3）氧化反应,喹啉与异喹啉与大多数氧化剂不发生反应，与高锰酸钾能发生反应，也可和过氧酸或H2O2作用形成N-氧化物。,（4）还原反应,喹啉与异喹啉可在催化剂存在下加氢，或用化学还原剂还原，反应条件不

13、同，产物也不同。,（三）喹啉与异喹啉衍生物,许多具有重要的药用价值。,（三）喹啉与异喹啉衍生物,许多具有重要的药用价值。,(三)含两个氮原子的六元杂环,含有两个氮原子的六元杂环体系称作二嗪类，因两个氮原子在环中的相对位置不同，二嗪类有三种异构体：,哒嗪,嘧啶,吡嗪,胸腺嘧啶,尿嘧啶,胞嘧啶,嘧啶，又叫间嗪，是这个环系中最重要的一个。了解：,（1）二嗪类化合物属于芳杂环化合物，其键长介于单键和双键之间，芳杂环都是平面型分子。,（2）二嗪类化合物为一元碱，碱性比吡啶弱。,（3）哒嗪、嘧啶、吡嗪，由于两个氮原子的强吸电子作用，与吡啶比较，亲电反应更难发生（发生在5-位），而亲核取代反应则易于发生（发

14、生在2,4,6-位），也难被氧化。,嘧啶的硝化、磺化都很难进行，但可发生卤化反应。,发生在5-位,当嘧啶环上的2,4,6-位连有强活化基团，如-OH，-NH2时，则硝化、磺化、重氮偶合等亲电反应可以进行。,(二)化学性质1.碱性,一元碱,碱性小于吡啶当一个氮原子与酸作用质子化变成氮正离子后,则使另一个氮原子电子云密度大大降低,很难再质子化,故为一元碱.,(二)化学性质2.亲核性,二嗪类化合物与卤代烷发生亲核反应，生成单季铵盐，较难生成双季铵盐。,二嗪可以与亲核试剂发生反应，亲核取代反应主要在2，4，6-位上进行。,当2，4，6-位为卤素时，亲核取代反应更容易进行。,(二)化学性质3.亲电取代反

15、应,三种二嗪类化合物(以嘧啶为例),由于两个氮原子的强吸电子作用,与吡啶比较,更难发生亲电反应,而5位对两个氮原子来说都是间位,电子云密度的降低相对最少,是唯一有可能发生亲电取代反应的位置,如卤代反应.但硝化、磺化都很难进行。,(二)化学性质3.亲电取代反应,当嘧啶环上连有强活化基团，如OH,-NH2等时，则硝化、磺化等亲电取代反应可以进行。,(二)化学性质3.氧化反应,二嗪类不易被氧化。,嘧啶环是生理及药理上都非常重要的环系。在合成中，嘧啶环的形成主要途径是1,3-二羰基化合物与二胺缩合。,常用的二胺有尿素、硫脲、胍、脒等。,1,3-二羰基化合物有丙二酸酯、酮酸酯、-二酮等。,(四)含氧原子

16、的六元杂环,最简单的含氧六元杂环是吡喃。具有烯醚结构，很不稳定。吡喃及其衍生物没有芳香性。,-吡喃,-吡喃,2H-吡喃,4H-吡喃,-吡喃酮,-吡喃酮,自然界中常见到的是它的羰基衍生物，称为吡喃酮。,-吡喃酮是一个不饱和内酯，-吡喃酮可视为插烯内酯，它们不具有羰基的典型性质，例如不能与羟胺、苯肼等反应生成肟、腙等。但在碱性条件下可发生酯的水解反应而开环。,成盐后的结构类似于酚，故可发生类似苯酚的反应，如甲基化：,三、五元杂环化合物,（一）吡咯、呋喃、噻吩,所有成环原子都以sp2杂化轨道重叠形成s键；碳原子未参加杂化的p轨道有1个电子，杂原子则有2个p电子，p轨道互相平行重叠形成6电子环状共轭大

17、p键。与苯环的6原子共6p电子比，呋喃、噻吩、吡咯为5原子共用6个p电子，故环上p电子密度比苯环大，属于“富p芳杂环”。,吡咯 噻吩 呋喃,1.结构,吡咯环 N 的1个sp2杂化轨道上有1个电子与 H 的1s电子配对形成NH s 键。,环状离域的大p键,5个原子共用6个电子,为富p电子体系。,sp2,S,2.吡咯的酸碱性,吡咯N上孤对电子因环的共轭，故碱性极弱，比苯胺(kb=3.610-10)还弱得多。另一方面，吡咯N上的H却变得较为活泼，显示出微弱的酸性(ka=10-15),比醇强，而比酚弱。,Kb:210-4 3.610-10 2.510-14,吡咯能与固体KOH加热生成盐：,Ka:1.3

18、10-10 10-15 10-18,3.化学反应,三个五元芳杂环属于多芳杂环，因此亲电取代反应比苯容易，其反应活性为：,吡咯 呋喃 噻吩 苯,除亲电取代反应外，在与强酸作用时，吡咯和呋喃会发生水解，聚合等反应，表现出环的不稳定性。噻吩比较稳定。,环稳定性顺序为：苯噻吩 吡咯 呋喃,在吡咯和呋喃的化学反应中，不能直接采用强酸条件进行硝化、磺化等反应，需要控制在非酸性条件、或加入脱酸剂进行反应。通常使用较温和的非质子性试剂。,(1)卤代反应,(2)硝化反应,常使用较温和的非质子性试剂硝乙酐，在低温条件下进行硝化：,非质子的硝化试剂-硝乙酐有爆炸性，需临用现制。方法是：将硝化的物质溶于乙酐中，充分冷

19、却，控制温度下滴入硝酸，生成硝乙酐，并立即发生硝化反应：,(3)磺化反应,常用温和的非质子的磺化试剂，如用吡啶与三氧化硫反应生成的盐作磺化剂。,由于噻吩比较稳定，可以直接用硫酸进行磺化，但产率不如使用上述试剂。,五元芳杂环进行傅克酰基化时，可以得到一元取代的酰基产物，由于其活性不同，使用的催化剂和反应条件不同。,（4）傅克酰基化,吡咯的性质与苯酚的性质很相似，如可以发生瑞默尔一梯门反应和与重氮盐偶合反应。,呋喃、噻吩、吡咯的亲电取代反应比苯容易进行，且-位比-位活泼，取代主要在-位进行，这一点与亲电试剂和反应物形成的中间体的稳定性有关：,呋喃的离域能较小，环的稳定性较低，所以呋喃具有明显的共轭

20、二烯性质，可以发生Diels-Alder反应。P471,90%,呋喃、噻吩、吡咯均可进行催化氢化反应，得到饱和杂环化合物。,由于噻吩能使催化剂中毒，需使用特殊催化剂。,（二）吲哚,吲哚具有苯并吡咯的结构。吲哚的许多衍生物具有生理与药理活性。如：,5-羟色胺（5-HT）,褪黑素,（2）吲哚的亲电取代反应活性比苯高，反应易在-位上发生，而不是-位。,（1）吲哚是比吡咯还弱的碱，其pKa=-3.5。,(三)含两个杂原子的五元单杂环,含二个杂原子的五元单杂环主要有吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑。通称为“唑”。,根据环中两个杂原子的位置不同，又可分为1,2-唑与1,3-唑两类。,1,3-唑：,噻唑 咪唑

21、 噁唑,1,2-唑：,吡唑 异噁唑 异噻唑,1.结构与芳香性,唑类可以看做是吡咯、呋喃、噻吩环上2位或3位的 CH 换成了氮原子，这个氮原子电子构型与吡啶中的氮原子是相同的，有一个p轨道中的电子参与形成环状共轭体系，而增加的氮原子的sp2轨道中有一对未共用电子，未参与成键。,以咪唑为例：,咪唑,处于N的sp2杂化轨道上的孤电子对可作为质子受体，能形成氢键，可增加化合物的碱性及水溶性。,2.物理性质,唑类化合物的碱性比吡咯强，比吡啶弱。其中咪唑的碱性最强。,（四）嘌呤,可看成是由一个嘧啶环和一个咪唑环共用2个碳原子稠合而成。,嘌呤在水溶液中可发生酮式-烯醇式互变异构。在晶态时以7H-嘌呤存在。,9H-嘌呤,7H-嘌呤,许多重要的具生理活性的物质含嘌呤环系如腺嘌呤、鸟嘌呤、咖啡因等。,作业,2.(1)(2)(4)(7)(12)(13)8.9.(2)。,THE END,