木脂素类天然产物的结构.ppt

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1、木脂素类的结构修饰和改造,一、药物研究概况,创新药物的研究概况,J.Nat.Prod.2007,70,461-477.,1、“B”：生物制剂，由多于45氨基酸残基2、“N”：纯粹来源于天然产物的药物3、“ND”：由天然产物衍生的半合成药物4、“S”：完全来源于通过随机筛选的全合成和优化的药物5、“S*”：通过全合成生产，但是药效母核来源于天然产物的药物6、“V”：疫苗,创新药物（19812006）,1184,1184,974,小分子药物（19812006）,抗肿瘤药物（19402006）,175,抗肿瘤药物（19502006）,157,二、木脂素类化合物药物研究概况,木脂素类化合物是多样性十分

2、显著的一类天然产物木脂素类化合物活性显著，作为先导物已经开发的药物较多，如鬼臼毒素及其衍生物，联苯双酯等,木脂素骨架:,1、木脂素骨架结构,裂环木脂素骨架:,去甲基或去芳基木脂素骨架:,新木脂素骨架:,新木脂素骨架:,去甲基或去乙基新木脂素骨架:,氧新木脂素骨架:,倍半新木脂素骨架:,双新木脂素骨架:,芳香环上的取代基和取代类型：,2、木脂素类化合物的活性概况,抗肿瘤抗病毒 肝脏保护 中枢神经抑制 血小板活化因子（PAF）受体结合 类激素活性抗真菌、抗病原虫毒鱼、沙虫,三、木脂素类结构修饰改造实例和进展,修饰改造的目的1、构效关系、作用机制、活性位点2、增强活性3、降低毒性4、改善吸收分布5、

3、改善代谢特性6、改善制剂修饰改造的基本思路1、功能团的改变2、结构骨架的改变3、药效团的改变4、与计算机药物分子模拟设计结合,（一）鬼臼毒素类的结构修饰和改造,呼吸道刺激毒性,（1）4位羟基的构型对活性影响不大（2）2,3-反式构型对活性起十分重要的作用（3）4位去甲基能增强活性，降低毒性（4）水溶性增加，毒性降低，活性同等降低（5）为了达到临床应用，进行了大量化学修饰和改造，合成衍生得到600多个衍生物（20多年）（6）糖单元的4和6位与醛的缩合产物，在应用上使得该类化合物取得突破。,1、已上市的鬼臼毒素改造物,Toxicon,44,2004,441.,2、鬼臼毒素衍生物的作用机制和副作用,

4、（1）鬼臼毒素的作用机制：通过与蛋白秋水仙碱结合位点的作用，抑制维管蛋白组装为维管，阻滞纺锤体的形成。（2）上市的鬼臼毒素衍生物的作用机制：通过抑制在DNA复制中必需的解链酶DNA拓扑异构酶II，致使前有丝分裂阻滞在细胞周期的后S期。它们能够结合形成DNA药物蛋白质（酶）复合物，并使其稳定，防止DNA双链断裂的续结，致使细胞死亡。（3）副作用：骨髓抑制导致的贫血、对正常细胞的毒性导致的脱发、呼吸道的紊乱；耐药性的形成。,3、鬼臼毒素衍生物的全合成概况,4、A环修饰改造,形成氮杂环,J.Med.Chem.1996,39,1396.,13和14对拓扑异构酶II的抑制活性很小,4、A环修饰改造,活性

5、降低 IC50：2.3-23.3 M；较鬼臼毒素降低23个数量级,Org.Lett.,2002,4,3187.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,315.,5、C环修饰改造,5、D环修饰改造,C9氧化程度、取代基的大小和取向，对细胞毒活性的选择性有较显著影响C9取代基的自由旋转也对细胞毒活性和选择性有较明显的影响芳香萘衍生物活性低C9烯基化和碳链延伸使得活性和选择性丢失,IC50(M)：缩醛和酯衍生物0.63内脂衍生物0.0135烯衍生物0.222.3其它 0.6320,5、D环修饰改造,IC50 M：亚胺衍生物0.0024.5肟衍生物 0.222.27腙类衍生物0.0

6、0391.9,肟衍生物使得选择性丧失一些亚胺和腙衍生物可增强活性和选择性,6、B和D环修饰改造,IC50:0.1010.4 M,6位甲氧基化后较母体化合物活性降低,7、C和D环的修饰改造,IC50：0.32.5 M,含有氧桥环的醛类衍生物：活性降低，选择性丢失总体C9醛基较醇活性强,J.Org.Chem.1995,60,3938.,串接Pummerer-Diels-Alder反应序列,8、A、CE环的修饰改造,双芳基(偕-二氯环丙烷基)-甲醇的区域控制定向芳环化,J.Org.Chem.2005,70,2667.,9、E环的修饰改造,多杂环体系活性减弱后丢失,9、E环的修饰改造,IC50(M):

7、邻二醌活性丢失喹唑啉和二甲基取代的吩嗪衍生物活性保持乙酰化衍生物 0.118.66,10、CE环的修饰改造,J.Med.Chem.2001,44,180.,E环取向-(3)to(8)：降低100倍.E环少1个甲氧基(9和7)：降低100倍.A环被2个甲氧基取代(3和9)：降低10倍.7位脱取代和D环羰基还原：增加30倍.,7位脱取代和D环羰基还原：多药耐药敏感性增加25倍.,J.Org.Chem.2002,67,9456.,11、环系的修饰改造方法,过渡金属催化的环系修饰方法,12、功能团与活性的关系和影响,7构型（)、E环上甲基的消除：活性降低约23个数量级7 位去羟基和9 酯羰基还原：活性

8、增加，也能使其耐 药性改善2-5倍A环亚甲二氧基被两个甲基取代：活性降低约1个数量级,J.Med.Chem.1994,37,287.,13、7位取代基团的修饰,J.Med.Chem.1996,39,1383.,7位糖基的修饰改造,J.Med.Chem.41,44754485.,3-氨基-2,3-二去氧 或 3-(二甲氨基)-2,3-二去氧糖单元以及 4,6-O-乙叉缩醛糖单元的化合物17,27,28,and 29与etoposide和NK 611相当。但它们对拓扑异构酶II的抑制很弱。,13、7位取代基团的修饰,Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,1283.,鬼臼毒素C7位：脂

9、肪链或芳香酯基的引入，使活性丢失、降低去甲基莰烯的引入可使活性增加2倍以上,4a和5a：IC50(M)0.0040.005,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,5063.,13、7位取代基团的修饰,14、其它,14、其它,细胞毒性,耐药株敏感性,Topo I and II,Topo II抑制更强,设计合成,14、其它,活性相当或更强，对耐药细胞株有效,15、处于临床I，II期研究的衍生物,GL331对耐药肿瘤细胞具有更强的活性,（二）抗病毒木脂素的结构修饰改造,1、鬼臼毒素类衍生物,对多种DNA和RNA病毒均有很好的抑制活性IC50：nM-M,毒性,结构修缮改造衍生物对HIV

10、-1 病毒的抑制活性IC50：M(毒性）,2、双苄基丁内酯衍生物,对HIV病毒良好的效果IC50：0.2-6.0 M抑制病毒的复制,毒性大治疗指数小体外无效代谢物？,J.Med.Chem.1996,39,8695.,3、五味子素衍生物,反转录酶抑制剂：ED50：M,gomisin G 是其中最有效的HIV复制抑制剂EC50 0.006 g/mLSchisantherin D、kadsuranin 和schisandrin C 也有效:EC50 分别为0.5、0.8和1.2 g/mL,3、五味子素衍生物,4、五味子丙素衍生的抗肝炎药物,联苯双酯DDB,双环醇Bicyclol（百赛诺）,5、五味子丙素的合成和结构修饰和改造,联苯双酯,双环醇,