抗炎抗免疫药修改.ppt

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1、1,抗炎免疫药物的临床应用,重庆医科大学附属第一医院杨 辉,2,概述 非甾体抗炎免疫药 疾病调修药 甾体抗炎免疫药,3,第一节 概述,炎症与免疫是一个问题的两个方面！徐叔云教授,4,既往观点认为，炎症与免疫是疾病过程中两个独立的过程，我国学者近年提出，炎症与免疫是疾病的两个侧面，相互重叠不可分割。由此提出抗炎免疫药理学的新观点。,5,炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究，而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义。,6,抗炎免疫药物的分类,按药理作用特点将抗炎免疫药分为非甾

2、体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药 疾病调修药,7,非甾体抗炎免疫药(non-steroid antiinflammatory-immunity drugs，NSAIDs)非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗。,8,甾体抗炎免疫药(steroid anti-inflammatory-immunity drugs，SAIDs)：甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。,9,疾病调修药(disease modifying drugs，DMDs)疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物

3、、中药和天然药物以及生物制剂等。,10,第2节 非甾体抗炎免疫药,11,引言历史回顾非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的不良反应及其机制选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究 及展望合理选用药物及安全监测,12,一、引言,人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs

4、占25。预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！,13,二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾,古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1838年：从柳树皮中提取得到水杨酸1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1964年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛（消炎痛）上市1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双

5、氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶,14,1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制 剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络,15,三、非甾体抗炎药的作用机制,16,膜磷脂的代谢途径环氧酶（COX）的作用机制 NSAIDs对COX的选择性作用 对脂氧酶的影响 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用,17,（一）膜磷脂的代谢途径,细胞膜磷脂,花生四

6、烯酸,白三烯LTS,环内过氧化物PGG2 PGH2,PGI2,血栓素TXA2,（一）,磷脂酶A2,5-脂氧化酶,NSAIDs,环氧酶COX,合成酶,合成酶,抑制血小板凝集 舒张血管,促进血小板凝集 血管收缩,使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛,PGE2,18,（二）环氧酶（COX）的作用机制COX-1和COX-2的特性COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。,19,表 COX

7、-1和COX-2的特性,美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮,20,21,（三）NSAIDs 对COX的选择性,NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。,22,IC50（COX-2/COX-1）,将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。,23,NSA

8、IDs对COX和COX作用的比较（IC50：molL-1）,药 物 COX COX COX/COX 吡罗昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6 277.0 173吲哚美辛 0.028 1.680 68布洛芬 4.8 72.8 15.16氟布洛芬 0.082 0.102 1.25美洛昔康 0.214 0.171 0.08双氯芬酸 1.57 1.10 0.70萘普生 9.5 5.0 0.58萘丁美酮 7.0 1.0 0.143尼美舒利 10 0.07 30 0.007 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。,24,NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下

9、图所示,25,（四）对脂氧酶的影响,当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。,26,（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用,NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5羟色胺的释放。,27,四、非甾体抗炎药的临床应用,28,根据临床对COX1和COX2的选择性不同，将NSAID分为4类：,(1)特异性抑制COX1的NSAID：只针对COX1而对COX-2无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类；（2）非特异性抑制COX的NSAID：传统NSAID，非选择性抑制COX1和COX

10、2，如奈普生、双氯芬酸、芬必得等。他们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用；,29,（3）选择性抑制COX 的NSAID：如美洛昔康、尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治疗剂量时对COX 2的抑制作用明显强于COX1，用人全血法测定这类药物对COX 2的选择性比对COX1大20倍以内。胃肠道的不良反应较少;但当大剂量时，也会抑制COX1，并产生较明显的胃肠道不良反应；（4）特异性抑制COX 2的NSAID：目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，也主要是抑制COX2，而几乎不抑制COX1，体外实验显示，对COX2的抑制作用比对COX1大100倍以上。因此胃肠道的

11、不良反应较少，但又引发了心血管和肾等新问题。,30,抗炎、解热和镇痛作用,解热作用 特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）镇痛作用 中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用 PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。,31,其他方面的临床应用,对肿瘤的防治作用 脑和Aizheimer病（阿尔茨海默病）防治心血管疾病,32,非甾体抗炎药的临床适应证,（1）各种类型的关节炎，特别是骨关节炎(OA)、类风湿关节炎(RA)和强直性脊柱炎。据统计所有NSAIDs处方中

12、的一半被用于缓解与生理退化有关的疼痛，如骨关节炎，另外约15%用于类风湿关节炎，其他关节炎，如脊柱关节炎、痛风等，占35%的用量。,33,（2）各种软组织风湿病，如风湿性多肌痛、肌腱炎、肩周炎、腰肌劳损等也是应用非甾体抗炎药的适应证。（3）各种疾病所致的疼痛，如牙痛、痛经、感冒头痛时，可应用洛索洛芬钠（商品名乐松）能较快的缓解疼痛。又如急性扭伤，用非甾体抗炎药止痛、消肿。（4）近年又发现，阿司匹林等NSAIDs具有预防心、脑血栓，降低心肌梗死和直、结肠癌的发生率及延缓老年痴呆发病等作用。,34,五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制,35,胃肠道损害肾损害肝损害变态反应其他不良反应,36,胃肠道

13、损害传统的非甾体类抗炎药对COX-1和COX-2的抑制作用无选择性,如吲哚美辛等即抑制COX-2，也抑制COX-1，甚至对COX-1的抑制作用比对COX-2的抑制作用还要强许多，因此会引起较严重的肠胃道损伤。,37,有报道在长期服用非甾体类抗炎药的病人中，有12-30%出现胃溃疡，2-19%出现十二指肠溃疡，而原有溃疡病者，症状则会加重。有些病人无自我症状，可突然出现胃出血或胃穿孔。因此，NSAID的胃肠道安全性问题成了一个广泛关注的话题。每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人，其中死亡1.6 万人。,38,机制：主要是抑制前列腺素的合成 PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和

14、粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血,39,白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性NSAIDs一类弱酸性药物,在以非解离方式透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障(trapping of hydrogenion),加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。,40,预防措施,针对NSAID的不良反应尤其是胃肠道副作用，也采取了一些对策。（1）首先是剂型上的改造，如将NSAID改为缓释剂和控释剂，如常见的布洛芬缓释剂；给药方式的改变，设计成局部外用药，

15、如扶他林乳剂，或肛门给要，如莫比可栓剂，避免了口服时直接产生的胃肠道；（2）前体药，如洛索洛芬钠；（3）将传统的NSAID与胃肠道保护剂合成复方制剂，如奥湿克。它是由米索前列醇和双氯芬酸两种药物组合而成。临床试验证明奥湿克与双氯芬酸钠具有同等的抗关节炎效果，而对胃肠道的副作用减少。,41,肾损害临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。,42,NSAIDs的肾脏毒性也一直受到关注，

16、虽然止痛药性肾病偶有发生，但主要见于长期大剂量用药者。在日常用药中，NSAID对肾脏安全性主要在于抑制前列腺素，影响其对肾脏有效血流量的调节作用。因此，对于肾脏灌流有下降或下降趋势者，如心功能不全、低蛋白血症、老年人等，需要慎重用药。对于这类病人，主张选用奈丁美酮，该药在进入肾脏之前被转化为非活性代谢产物，因此对肾脏的前列腺素合成较少影响。,43,昔布类药物上市初期，以为肾脏的前列腺素合成只靠COX-1，没有COX-2,所以误认为昔布类药物具有良好的肾脏安全性。经广泛临床应用后发现，使用罗非昔布者水肿的发生率高于传统的NSAIDs。部分患者服用万络后出现了高血压，而停用后血压恢复正常。这些临床

17、所见均提示，昔布类药物在肾脏的安全性方面，也有一定的问题。已有研究显示，在肾脏，尤其是入球和出球小动脉、肾小管等部位均有COX-2生理表达，昔布类药物过分抑制COX-2，而不抑制COX-1，可能导致COX-1和COX-2的失平衡。,44,肝损害 非甾体抗炎药的肝毒性并不明显，长期使用个别患者会出现轻、中度肝酶升高。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。,45,变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所

18、引起不良反应的2/3，一般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，3050岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。,46,六、对选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究,47,选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！,注意事项,48,为了解决传统NSAID的胃肠道安全问题，研制了特异性COX-2抑制剂。自1999年以来，第一代特异性COX-2抑制剂塞来昔布和罗非昔布先后在国外和我国上市。具有较好的抗炎镇痛作用，对胃肠道的不良反应明显低于传统NSAID。,49,选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性,非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全

19、性的评价也越来越引起重视，现在研究发现NSAIDs特别是特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。,50,可能的作用机制：,COX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象；特异性COX-2抑制剂对COX-1几乎无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性PGE2的产生，从而打破体内促血栓和抗血栓间的平衡，进而产生促血栓形成的作用。,51,2004年9月30日，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回。根据一项为期三

20、年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂的临床研究，发现与安慰剂相比自治疗18个月后开始，服用万络的病人中发生确定的心血管事件的相对危险性增加了3倍。,52,FDA也已要求辉瑞公司研制的特异性COX-2抑制剂西乐葆(celecoxib，塞来昔布)的使用说明书中加入一个黑框警示。FDA同时要求所有其它NSAID生产商修改其使用说明书，加入同样的黑框警告，以提醒患者与服用此类药品相关的增加心血管不良事件和胃肠道出血的潜在风险。专家们还强调对这类药物的安全性问题应予以严重关注。,53,人们对COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-2的关系上也有争议；研究表明，COX-1也参与炎症反应，而

21、COX-2对维持肾脏功能有重要意义；COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。,不能简单地用“好”和“坏”来判断COX-1和COX-2,54,七、合理选用药物及安全监测,类风湿关节炎炎症表现突出，受累关节多，多需长期用药。应选安全性高的药，如尼美舒利、美洛昔康及COX-2特异性抑制剂如塞来昔布，或应用对胃肠道刺激小的前体药如洛索洛芬钠和非酸性药物奈丁美酮等。,每种NSAID其作用各有偏重，应依据病情、用药对象、药物的作用强度、起效时间及安全性进行合理选择。,55,但对于有心血管意外危险的患者要慎用COX-2

22、特异性抑制剂。而有消化道溃疡、胃出血和穿孔史，或有这些潜在危险的人群，可选COX-2特异性抑制剂，也可选用直肠给要如栓剂,56,骨性关节炎一般炎症表现轻，关节受累少，可选择作用快，不良反应少的药物，如对乙酰氨基芬或外用药，并注意应用小剂量，同时避免长时间使用。也可同时合用胃粘膜保护药，以减轻药物对胃肠道的刺激。老年和儿童患者酌情减量。长期应用NSAID的患者监测药物的不良反应尤为重要。应在治疗前及治疗期间定期查血尿便常规和肝肾功能，定期测血压，一旦出现异常应立即停药，给予相应的治疗。,57,免疫抑制剂 免疫增强剂 免疫调节剂,第3节 疾病调修药,58,环孢素(cyclosporinA),本环孢

23、素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。主要抑制T细胞，作用于T细胞活化的早期。对急性炎症模型无抗炎作用。但具抗慢性炎症作用 临床应用于器官移植及自身免疫性疾病 不良反应：肝肾损害、继发感染、淋巴瘤等,59,来氟米特(1eflunomide，LFM),来氟米特对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。来氟米特口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速打开异嗯唑环转化为活性代谢物A771726，A771726能抑制增生分裂细胞的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径，影响嘧啶的合成，使增生活跃的细胞(如T、B淋巴细胞等)受到抑制，减少免疫球蛋白的产生，但不影响活淋巴细胞的

24、细胞数和蛋白质浓度。来氟米特对酪酸激酶的活性有抑制作用，影响细胞间的信息传导，减少细胞粘附。,60,临床应用于治疗RA、器官移植 及其他自身免疫性疾病（SLE等）主要不良反应有：皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。肾脏损害的患者使用要慎重；对来氟米特及其代谢物过敏的患者禁用，孕妇、哺乳期妇女不得使用来氟米特，育龄期妇女在使用来氟米特时要采取可靠的避孕措施。,61,卡介苗(bacilluscallmetteguerin，BCG),BCG是牛结核杆菌的减毒活菌苗，有免疫佐剂作用，即增强与其合用的各种抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答，提高细胞和体液免疫水平。尚能刺激多种免疫

25、细胞，如巨噬细胞、T细胞、B细胞、K细胞和NK细胞，从而增强机体的非特异性免疫。有一定抗癌作用，但机制尚未阐明。用于肿瘤的辅助治疗，防治感冒、支气管哮喘和慢性支气管炎 不良反应较多见，其发生率和严重程度与剂量、给药方式、以往免疫治疗的次数和BCG制剂质量等皆有关。,62,细胞因子（cytokines，CK）,细胞因子一般是指由活细胞分泌的具有生物活性的多肽蛋白产物。它们的生物活性广泛。按产生来源可分为淋巴因子和单核因子两类。干扰素（interferon，IFN)白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)抗TNF单抗白细胞介素1受体拮抗剂(interleukinl receptor

26、antagonist，IL-Ira),63,雷公藤总苷(terygium wilfordii multiglycoside,TWM),具有抗炎作用 和免疫抑制作用。风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肾脏疾病（肾炎、肾病综合征、肾小球疾病等）、其他疾病（重症肌无力、皮肌炎、银屑病 等）。不良反应 主要有皮肤过敏反应、心血管系统不良反应、消化系统反应、造血系统反应、神经系统不良反应、生殖系统不良反应、肝肾不良反应；其他不良反应如还可引起脱发、色素沉着、腰痛等。,64,青藤碱(sinomenine),从青风藤中提出的生物碱单体，有较强的抗炎镇痛作用及免疫抑制作用。治疗RA、OA等自身免疫性疾病及器官移植,

27、65,包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，几乎无直接解热和镇痛作用。主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等治疗。能从多个环节影响炎症和免疫过程。临床常用：氢化可的松、泼尼松(强的松)、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松等。,第4节 甾体抗炎免疫药,66,糖皮质激素,生理效应：糖代谢能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用。蛋白质代谢促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成。脂肪代谢促进脂肪分解，抑制其合成。水和电解质代谢也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。,67,药理效应：抗炎作用糖皮质激素有强大的抗

28、炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。免疫抑制作用 抗休克 其他作用血液与造血系统皮质激素能刺激骨髓造血机能中枢神经系统能提高中枢神经系统的兴奋性，消化系统糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,68,临床应用替代疗法用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。严重感染或炎症自身免疫性疾病及过敏性疾病抗休克治疗 血液病 可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症的治疗局部应用对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等都有疗效,69,不良反应长期大量应用引起的不良

29、反应类肾上腺皮质功能亢进综合征 诱发或加重感染 消化系统并发症 心血管系统并发症高血压、动脉粥样硬化。骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 精神失常,70,停药反应 长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。反跳现象因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。,71,禁忌证曾患或现患严重精神病和癫痫活动性消化性溃疡病新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期角膜溃疡肾上腺皮质功能亢进症严重高血压，糖尿病、孕妇抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等,72,用法

30、及疗程 大剂量突击疗法用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注200300mg，一日量可达1g以上，疗程不超过3天。对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射1g，一日46次。一般剂量长期疗法用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服1020mg或相应剂量的其他皮质激素制剂，每日3次，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。,73,小剂量替代疗法用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松每日12.525mg，或氢化可的松每日1020mg。隔日疗法利用皮质激素分泌的昼夜节律性，长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。，隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。,74,THANK YOU FOU YOUR ATTENTION!,