糖皮质激素药理新华.ppt

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1、第 33 章 肾上腺皮质激素,药理教研室新华那比,皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。激 素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。调节机体的主要物质代谢；调控机体器官的发育和功能；参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；,球状带：盐皮质激素,束状带：糖皮质激素,网状带：性激素,肾上腺皮质,肾上腺髓质,盐皮质激素,糖皮质激素,性 激 素,肾上腺皮质分泌的激素,内,外,球状带,束状带,网状带,醛固酮去氧皮质酮等,氢化可的松 可的松,雄激素少量雌激素,参与三大代谢,参与水盐代谢,一.肾上腺皮质激素分类 1.糖

2、皮质激素（gulcocorticoids），肾上腺皮质束状带细胞合成与分泌，氢化可的松（hydrocortisone），可的松（cortisone），调节:垂体前叶促肾上腺皮质激素（ACTH），主要影响糖代谢，对水盐代谢影响较小；。,2.盐皮质激素（mineralocorticoids）肾上腺皮质球状带细胞合成与分泌，醛固酮(aldosterone),去氧皮质酮(desoxycorticosterone)，调节:肾素-血管紧张素-系统，主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较小；3.性激素（sex hormones),由肾上腺皮质网状带细胞分泌。临床常用的皮质激素是指 糖皮质激素。,糖皮质激素,分泌：

3、氢化可的松分泌量：20mg/天 应激：200300 mg/天 正常分泌的昼夜规律：最高：早晨：6 8 时 最低：晚上：午夜12时,化学结构及构效关系,肾上腺皮质激素基本结构,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,糖皮质激素的常用药物,1.90%与血浆蛋白结合,其中80%与皮质激素转运蛋白(CBG)结合,10%与白蛋白结合 肝功能不良时CBG减少，游离型GCs增多2.可的松和泼尼松在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，严重肝功能不全者只宜用氢化可的松

4、或泼尼松龙,【体内过程】,一、糖皮质激素类药物 glucocorticoids,GCS,在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质；超生理剂量时,影响物质的代谢，还可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。,（一）糖皮质激素的生理效应,1.糖代谢：参与维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量。正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖 的正常水平升高血糖的机制：促进糖原异生。减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，有利于中间代谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝脏和肾脏再合成葡萄糖，增加血糖的来源。减少机体组织对葡萄糖的利用。过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加 重或诱 发糖

5、尿病的倾向。,2.蛋白质代谢：促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺 等肝外组织的蛋白质分解，抑制其合成。过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。,3.脂肪代谢：糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。大剂量使用时，可提高血中胆固醇含量，激活四肢皮下的脂酶，促使脂肪重新分解，重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成满月脸和水牛背-向心性肥胖。4.对水盐代谢的影响：较弱的盐皮质激素样作用：促进肾小管对钠的重吸收，增加钾和氢的排出（很弱潴钠排钾。5.允许作用 表现为增强血管平滑肌对儿茶酚胺的

6、敏感性。,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,（二）糖皮质激素的药理作用1.抗炎作用2.免疫调节作用3.对血液成分的影响4.抗毒作用5.抗休克作用6.对中枢作用7.糖皮质激素的非基因受体介导的作用,超生理量：抗炎、抗免疫等药理作用 生理量：影响能源物质和水盐代谢 1、抗炎作用 特点：1 对各种病因（理化、免疫、生物）引起的炎症均有对抗作用 2 作用强大 3能抑制炎症的全过程,药理作用,1、抗炎作用 利：炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛等症状 后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症 弊：降低机体的防御功能，

7、可致感染扩散、阻碍创口愈合,1）抑制炎症相关因子的基因转录2）促进抗炎因子的基因转录3）抑制炎症相关受体基因的表达,抗炎作用作用机制：,1)抑制炎症相关因子的基因转录抑制细胞因子的基因转录：糖皮质激素抑制：A:IL-1,2,5,6,8;B:TNF C:GM-CSF D:免疫细胞：T细胞;B细胞;淋巴细胞；抑制化学因子基因转录：化学因子在炎症中具有吸引和激活白细胞的作用抑制粘附分子的表达 抑制白细胞与血管内皮的黏附及向炎性部位游走与渗出。抑制炎症介质相关酶的基因转录 抑制诱导型NO合酶，减少NO合成；抑制PLA2，抑制AA代谢及LT、PG、PAF生成,抗炎作用作用机制,2)促进抗炎症因子的基因转

8、录促进脂皮素1转录：糖皮质激素抑制PLA2的活性，使前列腺素和白三烯等减少。促进血清白细胞蛋白酶抑制剂的转录：在炎症部位通过抑制嗜中性蛋白酶活性，抑制炎症的作用促进白细胞介素10的转录：促进白细胞介素-1受体拮抗剂的转录：促进细胞核因子抑制因子转录 NF-具有激活炎症、自身免疫、凋亡相关因子基因转录的作用。3)抑制炎症相关受体基因的表达 速激肽及缓激肽受体基因表达受抑制,抗炎作用作用机制,抗炎作用的机制（2）,磷脂,花生四烯酸,前列腺素,白三烯,致炎作用,磷脂酶A2,糖皮质激素,溶酶体破裂,细胞降解,脂酶1,NO,iNOS,COX,2、免疫调节作用,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理使外周淋巴细胞

9、减少，将淋巴细胞移行至血液以外的组织治疗量抑制细胞免疫大剂量抑制体液免疫消除免疫反应引起的炎症反应抗过敏作用减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质,3、对血液成分的影响,增加红细胞和血小板的数量减少血液中淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞的数量。,4.抗毒作用,不能中和内毒素稳定溶酶体膜而减少内源性致热、致炎、致痛物质的释放。抑制PG的合成,PG过高,体温升高。直接抑制下丘脑体温调温中枢,使体温下降。,机制：维持糖皮质激素对儿茶酚胺的允许作用，维持血压减少的过量生成，促进循环功能的恢复和稳定升高血糖，满足机体代谢需要。抑制免疫反应与炎症。,5、抗休克作用,6、中枢神经系统,提高中枢的兴奋性，致

10、欣快、激动、失眠、偶致精神失常和儿童惊厥,7、糖皮质激素的非基因受体介导的作用,药理作用机制,基因效应 胞浆内GCS+GR 固醇类-受体复合物 细胞核 复合物+糖皮质激素反应成分(GRE)或负性GRE（-GRE）基因转录 mRNA 或相关蛋白质合成增加或减少,受体：,广泛分布于全身多种组织，但各类细胞受体密度不一样：200010000结合位点/细胞，目前已被纯化分子量：94KD，含 777 个氨基酸残基,受体模式：含三个功能区,N端 C端 免疫原区 DNA结合区 激素结合区,mRNA(-),GCS,GR,GCS-GR,AP-1,细胞因子合成,炎症,-GRE,hsp90,活化,+GRE,mRNA

11、(+),脂皮素1(+),PLA2(-),炎症,四、临床应用仅能缓解症状,不能根治,且易复发，故切忌滥用。,1.替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除。,2.严重感染或炎症（合用足量抗生素）原则上限于严重感染并伴有明显毒血症者(1)严重急性感染：中毒性菌痢,爆发性流行性脑膜炎,中毒性肺炎,重症伤寒,急性粟粒性肺结核,猩红热及败血症等。为辅助治疗措施：消除有害的炎症和过敏反应,迅速缓解症状,防止脑,心等重要器官的损害,有助于病人渡过危险期。必须与足量有效抗生素合用:本身无抗菌作用，且降低机体的防御功能感染病灶扩散而导致严重后果。,因无抗病毒作用，且用

12、后可使感染扩散。带状疱疹,水痘反使病情加重。但对严重传染性肝炎，流行性腮腺炎，流行性乙型脑炎等，为了迅速控制症状，防止并发症产生，也可考虑应用。(2)防止某些炎症后遗症:重要器官或要害部位炎症早期应用防止组织粘连，或疤痕形成。如结核性脑膜炎，脑炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎，睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等。对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛，防止角膜浑浊和疤痕粘连的发生。,3.自身免疫性疾病和过敏性疾病(1)自身免疫性疾病：可缓解症状，但停药后易复发。风湿热,风湿性心肌炎,风湿性及类风湿性关节炎,全身性红斑狼疮,结节性动脉周围炎,皮肌炎,自身免疫性

13、贫血和肾病综合征等。,类风湿结节,类风湿性关节炎的临床表现RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性疾病，是造成人群丧失劳动力和致残的主要病因之一。,过敏性疾病：可缓解症状，但停药后易复发。血清病,过敏性皮炎,过敏性鼻炎,剥脱性皮炎,顽固性重症支气管哮喘,顽固性荨麻疹,湿疹,严重输血反应,血管神经性水肿,过敏性血小板减少性紫癜和过敏性休克等。,(3)异体器官移植术后免疫排斥反应:合用其它免疫抑制剂，必须指出,上述疾病应采取综合治疗，糖皮质激素不是首选药，仅在试用其它药物无效或不能耐受时才考虑应用。,4.抗休克治疗：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；见效后立即停药。过敏

14、性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，应首先补足液体、电解质或血液,如疗效不明显时可合用超大剂量糖皮质激素。,5.血液病治疗急性淋巴性白血病,再生障碍性贫血,粒细胞减少症,血小板减少症等。但停药后易复发。6.局部应用 皮肤科:过敏性皮炎、湿疹、牛皮癣等 眼部治疗：眼前部的结膜炎、角膜炎、虹膜 炎,眼后部的脉络膜炎、视网膜炎。关节腔内注射用于消炎止痛。7.预防炎症的后遗症 如结核性脑膜炎、心包炎等。,慢性接触性皮炎,用药原则:早用药,突击剂量,短疗程。合用有效、足量的抗菌药物症状控制后,先停激素再停抗菌药。病毒、真菌感染原则上不用(但在一些特别严重的

15、情况还是应用)。,【不良反应】,1.长期大剂量应用引起的皮质激素超生理作用的异常反应（1）类肾上腺皮质功能亢进综合征 物质代谢和水盐代谢紊乱所致 如库欣综合征（2）消化系统并发症 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用（3）诱发或加重感染 免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药,（4）心血管系统并发症 水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等 促Pr 分解，抑合成，增加钙磷排泄（6）精神失常,不良反应,轻度：皮肤变薄肌肉萎缩痤疮浮肿低血钾高血压精神症状,重度：易于感染骨质疏松糖尿病消化性溃疡动脉粥样硬化停药反应,糖皮质激素不良反应,下丘

16、脑,腺垂体,肾上腺皮质,外源性糖皮质激素,盐皮质激素,糖皮质激素,水钠潴留,排 钾,排 钙,蛋白质,合成减少分解增加,糖,利用减少异生增加,脂肪分离异常,雄激素作用,代谢作用,不良反应,水肿 高血压,肌无力 腹涨,自发性骨折骨质疏松,影响创口愈合肌肉萎缩,糖尿,向心性肥胖,男性化,Moon-shaped face,7个月，8450g，114/52mmHg,2.停药反应,（1）医源性肾上腺皮质功能不全 病因、表现、机制、预防,不良反应,（2）反跳现象,机制：长期大剂量使用GS反馈性地抑制垂体肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。,对激素依赖病情未完全控制,原病复发或恶化,停药减量过快,表现：恶心、呕

17、吐、乏力、低血压、休克防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天,不良反应,二 停药反应：1 医源性肾上腺皮质功能不全表现：恶心 肌无力 低血压 低血糖肾上腺皮质功能不全恢复需要12年，注意：2 反跳现象及停药症状,不可骤然停药,遇到应激补足量,停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩长期应用负反馈下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统垂体前叶ACTH分泌内源性糖皮质激素分泌功能,肾上腺皮质萎缩;（缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药）反跳现象：突然停药外源性糖皮质激素,内源性皮质激素分泌不足肾上腺皮质功能不全:恶心,呕吐,食欲不振,肌无力,低血糖,低血压;应激状态时(如感染,外伤,出血,

18、手术等)更易出现。,六、禁忌症,严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控制的感染等。,应用注意事项,七、用法与疗程,大剂量突击疗法严重中毒性感染、休克 一般剂量长期疗法 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等 小剂量替代疗法 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失 隔日疗法,1.大剂量冲击疗法 用于严重中毒性休克及各种休克氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程2-3天2.一般剂量长期疗法 结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持量，疗程612个月,用法方法,用法方法,3.小剂量替代疗法 垂体前叶功

19、能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全一般维持量，可的松10-20mg/d4.隔日疗法将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予长期疗法，用中效皮质激素如泼尼松、泼尼松龙,GS药理作用与临床应用,物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他,严重感染或炎症局部应用,自身免疫性疾病过敏性疾病,抗休克,血液病,替代疗法,耐受内毒素减少致热原,改善微循环稳定溶酶体膜,脂肪分解蛋白质分解升血糖,稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行成纤维细胞合成磷脂酶A2活性,干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用,造血改变中枢兴奋骨质脱钙,GS药理作用与不良反应,物质代谢 抗炎 免

20、疫抑制 抗毒 抗休克 其他,保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖,诱发或加重感染,神经兴奋骨质疏松消化系统并发症,功能亢进综合征停药反应心血管系统并发症,稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性,干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用,耐受内毒素减少致热原,改善微循环稳定溶酶体膜,造血改变中枢兴奋骨质脱钙,思考题,试述糖皮质激素的药理作用。糖皮质激素类药物的抗炎作用及其机制。糖皮质激素不良反应和禁忌症 长期应用糖皮质激素类药物因减量过快或突然停药可引起哪些反应?其原因是什么?糖皮质激素类药物的疗程及适用情况。糖皮质激素类药物隔日疗法的依据、正确用法和优点。,