糖尿病肾病诊治的新进展.ppt

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1、糖尿病肾病诊治的新进展,湖南省马王堆医院,秦爱平,1.流行病和发病机理研究2.诊断3.危险因子4.预防策略和治疗,内 容,流行病和发病机理,第一部分,糖尿病肾病（diabetic nephropathy)即糖尿病肾小球硬化症，涉及肾脏小血管和肾小球病变，造成蛋白尿排泄和滤过异常。持续白蛋白尿 高血压 进行性肾功能减退 心血管并发症的致残率及死亡率高,定 义,据中华医学会肾脏病学分会(1999)统计：我国的需要进行血液透析患者中糖尿病肾 病（DN）患者 仅次于肾小球肾炎，高据第二位（13.5%）,流 行 病 学(1),在美国的同类型研究中 我们注意到 对于需要透析治疗病人的原始诊断中：,流 行

2、病 学(2),糖尿病肾病约占糖尿病的 1/3在 2001年,41,312 位糖尿病患者因合并终末期肾病开始接受治疗2001年用于治疗肾衰的花费是$228 亿,多个系统的不同基因多态性 持续性高糖肾脏血流动力学改变细胞因子，生长因子，趋炎症反应物质 氧化应激:Oxidative Stress,糖尿病肾病的发病机理（1）,高血糖,细胞外液,血浆和系膜蛋白糖基化,膜选择性,肾血流量,增生,水份(细胞间液),基底膜增厚,微量白蛋白尿,超滤过,肾脏超负荷,糖尿病肾病的发病机理,I 型(n=16)II 型(n=16),Biesenbach et al.;Nephrol Dial Transplant(9)

3、,1994.,糖尿病肾病的进展速率基线时蛋白尿 500 mg/24 小时和平均 S Cr 为1.0 mg/dl,12,2型糖尿病诊断为蛋白尿发生终末期肾脏病的状况,终末期肾脏病累计率(%),诊断为蛋白尿后的年数,Humphrey et al.Ann Int Med 1989;111:788-796.,诊断,第二部分,临床诊断需综合分析，全面评价，主要包括：临床病理免疫病理分析并发症,诊 断,晨尿白蛋白/肌酐比值30mg/g作为检测微量白蛋白尿的筛选方法微量白蛋白尿可以是高血压的表现30%的型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病，糖尿病病人有白蛋白尿而无视网

4、膜病变者应作肾活检、期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾病，亦需肾活检。,临床诊断,DM病史数年（常在610年以上）出现持续性微量白蛋白尿（UAE20200g/min或30300mg/24h）24小时白蛋白总量是金指标，随机尿样应作白蛋白/肌酐比值(ACR)ACR意义相当于AER，敏感性90，特异性84，阈值：男性 2.5mg/mmol；女性 3.5mg/mmol,早期糖尿病肾病的诊断,T1DM：青春期后出现尿蛋白，合并视网膜病变。80确诊T2DM：出现尿蛋白，合并典型神经病变，特别是体位性低血压，有利诊断 T2DM：伴肾功能减退有下列情

5、况亦有利诊断肾影缩小相对出现晚高血压难控制且对盐特别敏感贫血出现较早,肾淀粉样变性:偏振光显微镜下刚果红染色呈红绿色膜增生性肾炎:有结节,常见不等量的系膜细胞插入呈双轨样改变肥胖相关性肾病:无结节性病变轻链沉积病:有结节,血清中存在异常单克隆免疫球蛋白,DN鉴别诊断,DN合并肾脏病变，可能是DN或非糖尿病性肾脏病变(NDRD)NDRD 肾活检证实 比例为1085，平均2030（T1DM 5；T2DM 30）病理种类十分广泛：几乎包括所有原发的病理类型，在欧洲以MN常见，在亚洲以系膜增殖性肾炎和IgA肾病常见；继发性肾病，如狼疮性肾炎（LN）、乙肝病毒相关性肾炎、紫癜性肾炎、淀粉样肾病（RA）等

6、也可见,DN鉴别诊断,NDRD临床表现 明显血尿及管型，病史10年 突然出现大量蛋白尿，但肾功能良好且DM病情稳定者 突然出现肾功能急骤恶化，特别是无持续性蛋白尿者 病史10年，出现肾脏病变而无视网膜病变 血清型胶原水平增高不明显,DN鉴别诊断,2型糖尿病肾活检指征,病史小于5年无视网膜或周围神经病变,正常或接近正常 41%（其中59%无视网膜病变）间质病变 33%典型糖尿病肾病 26%,2型糖尿病伴微量白蛋白尿,53例肾活检结果（KI，1999，52（S63）：S40）,糖尿病肾病 69%非糖尿病肾病（肾炎）13%肾小球正常 18%从人口统计学、临床和实验资料无法区分,2型糖尿病伴蛋白尿、无

7、视网膜病变,93例肾活检结果（KI，2000，58：1919）,典型糖尿病肾病 22%糖尿病肾病合并非糖尿病肾病 28%非糖尿病肾病 49%,2型糖尿病伴蛋白尿或肾病综合征、无视网膜病变,76例肾活检结果(Nephrol Dial Transplant 2001,16(S6):S86),糖尿病肾病（Scr 148-526umol/L）28%糖尿病肾病合并非糖尿病肾病 50%（IgA肾病、紫癜肾）非糖尿病肾病 22%（膜性肾病、微小病变各2例）,2型糖尿病伴肾病综合征,18例肾活检结果（资料来源同上）,基底膜增厚 系膜基质增多 足突融合 无电子致密物沉积,电镜：早期诊断DN的主要手段,常见IgG

8、、纤维蛋白、白蛋白在肾小球毛细血管壁上呈线样沉积，有时还可见其他免疫球蛋白及补体成分 有无白蛋白同时沉积是鉴别要点,免疫荧光,危险因子分析,第三部分,高血压蛋白尿肥胖HbAIc高脂血症吸烟基因多态性,糖尿病肾病发生发展的危险因素,1型糖尿病主要是舒张压升高。1型糖尿病10年时高血压发生率5%，20年30%，40年70%。无糖尿病肾病者几乎不发生高血压。伴蛋白尿者血压明显高于无蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。2型糖尿病主要是收缩压升高。诊断时40%已有高血压，且半数无白蛋白尿。血压高与GFR下降速度密切相关（MDRD研究），血压越低下降速度越慢。肾自身调节血流和压力的能力受损，全身血压直接传递至

9、肾小球内。自主神经病变，24h内血压变动较大降血压没有最低值（阈值）。血压与效果之间非“J”曲线。血压低时生活质量好。,高血压,血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响,0-2-4-6-8-10-12-14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69;P0.05,130/85,140/90,UntreatedHTN,GFR(mL/min/year),平均动脉压MAP(mm Hg),未治疗的高血压,糖尿病高血压,高血压的II型糖尿病病人15.1 M patients,CardioMonitor Data 1999 in 7 countriesUS,UK,

10、France,Germany,Italy,Spain,&Japan,高血压病人95.6M patients,II型糖尿病病人17.7 M patients,蛋白尿促进肾病进展（MDRD、REIN研究）伴蛋白尿者心血管病的死亡率增加40倍（BMJ，1987，294：1651）控制蛋白尿的阈值为0.6g/24h（KI，2001，59：702）降蛋白尿越快越好，REIN研究（Lancet，1999，354：352）,蛋白尿,激活 NFKB RANTES,粘附因子细胞因子炎症因子MCP-1,激活ET,血流动力学障碍,缺血,肾脏损害功能减退进展加速,其他：转铁蛋白氧化应激LDL oxLDL动脉硬化NH3

11、C5-9b肾脏间质病变,蛋白尿,肥胖病人伴有继发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS），其中50%发展至终末期肾脏病（ESRD）。服ACEI后6-12月有降蛋白尿作用的逃逸现象，且与体重增加有关。Praga对肥胖者患各种肾病伴蛋白尿进行前瞻性随机对照研究，其中半数为2型糖尿病。用低热量正常蛋白质饮食使体重降低基础值的4.13%，尿蛋白减少30%，肾小球滤过率（GFR）稳定。保持原有饮食习惯者蛋白尿增加，GFR降低。,肥 胖,1型糖尿病HbAlc中位数为9.2%HbAlc在下限者，下降率为.ml/min/yr 在上限者，下降率为.ml/min/yr型糖尿病未证实控制血糖与GFR下降有关，但有一篇报告

12、例外(NDT,1997,12:2015)型糖尿病UKPDS研究显示，将HbAlc控制在7.0比7.9可明显降低微血管病的危险性,HbAlc,增加周围血管阻力降低心排血量损害内皮细胞功能LDL130mg/dl开始治疗，目标值100mg/dl1型和2型糖尿病单因素分析证实血胆固醇水平与糖尿病进展有关。多因素分析未能证实。,高脂血症,有报告吸烟促进尿蛋白增多和GFR下降,吸 烟,DD型与糖尿病肾病发生发展有关。D等位基因比其他类型严重。10年内有95%进入ESRD，透析后死亡率高。1型糖尿病DD型用ACEI治疗无效。ID型与1、2型糖尿病并发肾病的敏感性无关，但可预示肾病的严重性及进展糖尿病肾病DD

13、、ID型易患冠心病,ACE基因多态性,预防策略和治疗三级预防饮食治疗,第四部分,一级预防：治疗无白蛋白尿但具有危险因素的病人二级预防：治疗具有发生糖尿病肾病的高危险因素如微量白蛋白尿病人三级预防：已有糖尿病肾病防止或延缓发展至ESRD,预 防,一级预防：控制血压和血糖,高血压并糖尿病 心血管病死亡率增加2倍以上高血压死亡者 10%患有糖尿病糖尿病患者 44%的死因与高血压有关糖尿病并发症 35-75%与高血压有关,糖尿病与高血压,2型糖尿病患者高血压的患病率,蛋白尿正常(UAE 30 mg/天)微量白蛋白尿(UAE 30-300 mg/天),大量白蛋白尿(UAE 300 mg/天)所有患者,T

14、arnow L et al.Diabetes Care 1994;17:1247-1251.,高血压定义为：血压 140/90 mm Hg；UAE：尿白蛋白排泄率,UKPDS 38研究（BMJ 1998，317：703）目的：严格控制血压是否减少糖尿病的合并症和死亡率资料与方法：1148例高血压及2型糖尿病病人 严格控制血压组，BP 144/8214/7mmHg Captopril 25-100mg/d（n=400）或Atenolol 50-100mg/d（n=358）非严格控制血压组 BP 154/87 16/7mmHg（P0.0001）不用ACEI或-B（n=390）结果：严格组6年后UA

15、E50mg/L为20.3%非严格组为28.5%（P=0.0085）发生微量白蛋白尿的危险性降低29%（P=0.009）发生蛋白尿的危险性降低39%（P=0.061）ACEI与-B无差别,控制血压,血压正常偏高者135/85mmHg比120/80mmHg发生终末期肾衰危险性高两倍血压超过130/85mmHg开始使用降压药（Joint National Committee,JNC 提出）根据24h尿蛋白结果 1g者 125/75mmHg MABP 92mmHg 1g者 130/80mmHg MABP 97mmHg（MDRD提出),控制血压目标,目标血压越低，肾功能衰退越慢,Bakris GL.Di

16、abetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果,DCCT：强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低34%，但仍有16%的病人发生微量白蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（15030mg/dl），未达到126mg/dl，也与遗传因素有关UKPDS：严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33%，降低2型糖尿病患者DN的发生,控制血糖,确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病病人临床并发症的发生 评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲(优降糖)、胰岛素或二甲双胍(仅肥胖病人)的治疗5102

17、名新诊断的无症状2型糖尿病人入选，4209名被随机进行治疗，平均随访11年,设计,英国前瞻性糖尿病研究 The United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS),目的,病人,微白蛋白尿发生率下降33%临床蛋白尿发生率下降56%微血管并发症下降35%,英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS),Stratton：HbAc1从5%升到11%的模型分析MI患病率增加2倍微血管患病率增加10倍,UKPDS后续研究结果,二甲双胍 850mg Bid 1073例 对照组 1082例 平均随访2.8年与对照组相比，发生DM危险性下降31%,糖尿病预防计划（DPP),目

18、的 研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展 的影响设计 病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素(多次注射、滴注泵）并进行血糖监测的强化 治疗组病人 1441例1型糖尿病人,平均随访6.5年,糖尿病控制与并发症的研究(DCCT),N Engl J Med.1993;329:977-986.,并发症 危险性下降(%)可信区间(95%)视网膜病变出现 76 62-85(一级预防)视网膜病变进展 54 39-66(二级预防)尿白蛋白排泄(mg/24hr)40 39 21-52300 54 19-745年中临床肾病*60 38-74*除外了开始时就患有临床期肾病的病人,N1441 Hoodwert B

19、J et al,Cleve Glin J Med,1994;61:34-37,DCCT:强化血糖控制降低了糖尿病并发症的发生和进展,DCCT研究还显示严格控制血压使微量白蛋白尿的发生率降低39%，白蛋白尿的发生率降低54%。但在一级预防中仍有16%，二级预防中有26%发生微量白蛋白尿，且后果在3年后出现，说明还需要其他措施。,空腹血糖 FPG 6mmol/L餐后2h血糖PPG7.8mmol/L糖化血红蛋白HbA1C7%，最好达6.5%或以下,血糖控制的目标值,HbA1c的目标值（UKPDS结果）,二级预防,伴有白蛋白尿者，选用ACEI或ARB1型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿，无论有无高血压

20、，首选ACEI2型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿首选ARB对一类药物不能耐受时，可换另一类药物,美国糖尿病学会推荐 糖尿病治疗标准,控制蛋白尿对12个临床研究共698例1型糖尿病伴微量白蛋白尿应用ACEI随访一年进行荟萃分析表明：与安慰剂组相比，进展至白蛋白尿的危险性降低62%。OR0.38（95%CI，0.25-0.57）（Ann Intern Med2001，134：370）。血压正常的2型糖尿病伴微量白蛋白尿病人应用ACEI后仅有12%发展至白蛋白尿，安慰剂组为42%。治疗后2年UAE比安慰剂组低50%，蛋白尿转阴者比安慰剂组大3倍。ACEI的作用持久（8年），且可使GFR维持正常。A

21、CEI+ARB的降压降蛋白尿效果优于单一用药。,对血压高的2型糖尿病伴微量白蛋尿病人，一年内ACEI治疗效果优于长效双氢吡啶类CCB。4年后二者的效果相同。,ARB通过非血流动力学途径延缓肾病进展,A,AT1R,TGF-1,细胞外基质成份mRNA,金属蛋白酶,金属蛋白酶抑制剂,胶原降解,胶原沉积,细胞外基质,A导致肾小球硬化的非血流动力学机制,肾单位进行性丧失过程中TGF-介导的特异性细胞病理机制,严格控制血糖在短期内未看到明显效果，但UKPDS研究随访15年，以发生蛋白尿和Scr增加1倍为终点，显示有明显效果。,控制血糖,低蛋白饮食低蛋白饮食（0.8g/kg/d）可明显降低尿蛋白的排泄率，延

22、缓肾衰进展，OR 0.56（95%CI，0.40-0.77）,三级预防,总热量35 kcal/kg=2450 kcal蛋白质0.8g/kg=56g=224卡脂肪60g(540kcal)或非蛋白热量的30%=74.2g(667.8kcal)糖1686kcal=421.5g或1558.2kcal=389.6g,饮食治疗（体重70kg）,降蛋白尿越快越好，用药开始即出现效果者，以后延缓GFR下降的效果也好。,降低蛋白尿,糖尿病病程蛋白尿水平HbAlc血压总胆固醇性别（女性易缓解）,影响蛋白尿缓解的因素,1型糖尿病患者的高血压多系潜在的糖尿病肾病所致，通常在出现微量白蛋白尿后开始逐渐升高2型糖尿病中约

23、1/3患者在糖尿病诊断之时已有高血压，可能与糖尿病肾病、原发性高血压、或其他继发性因素如肾血管疾患等有关,控制高血压(1),1型糖尿病收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年6%收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年1%2型糖尿病收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年13.5%收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年1%,控制高血压(2),TC5.5mmol/L 51%TG2.0mol/L 41%LDL-C4.2mmol/L 73%HDL0.9mmol/l 38%,T2DM血脂异常患病率,Ian Hamilton-Craig 澳大利亚,LDL-C 1.15mmol/L（男）1.40

24、mmol/L（女）TG1.7mmol/LTC5.2mmol/L,调脂治疗目标（ADA）,降低LDL-C 首选:HMG-CoA 还原酶抑制剂(他汀类)次选:胆碱结合树脂或非诺贝特提高HDL-C,降低 TG 考虑选用贝特类和/或他汀类(烟酸相对禁忌),药物治疗,ADA.Diabetes Care.1999;22:S56-S59.,噻嗪类利尿剂降压肯定 发生低血钾可抑制胰岛素分泌使用过量有诱发高渗性非酮症性昏迷的可能,利尿剂,抑制胰岛素分泌掩盖低血糖症状 延迟低血糖恢复减少周围组织血流，加重间歇性跛行血脂升高支气管痉挛 使用外源性胰岛素时，对血糖升高的作用可忽略，但应防止低血糖 选择性1-受体阻滞剂副反应轻,-受体阻滞剂,可提高胰岛素敏感性，对防治高血糖有利可降低总胆固醇和提高高密度脂蛋白胆固醇,-肾上腺素能阻滞剂,调脂治疗：他汀类醛糖还原酶抑制剂氨基胍,其他治疗措施,控制血压、微量白蛋白、血糖，脂质代谢紊乱对延缓肾病，视网膜病变和自主神经病变的发展均有效。,控制多种因素,出现持续性蛋白尿后自然病程为5-7年。目前病程的中位数为16年（4-21年），35%死于ESRD。,预 后,