有机合成第1章概述.ppt

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1、有机合成第一章 概述,曾庆乐()成都理工大学材化院化工与制药系,参考书目,王玉炉主编，有机合成化学吴毓林，姚祝军编著，现代有机合成化学吴毓林，麻生明，戴立信主编，现代有机合成化学进展，2005年，北京E.J.Corey and X.M.Cheng,The logic of Chemical Synthesis,1989杜灿屏等主编，21世纪有机化学发展战略,有机合成各种概念,1828年德国Wohler合成尿素有机化学发展为三个互相联系和依存的领域：天然产物的分离、鉴定和结构测定；物理有机化学；有机合成有机合成是富有创造性的领域，用途(意义、价值)：一是提供已知有用化合物的有效合成方法，二是合成

2、自然界不存在的、有意义的新化合物,有机合成,各种反应,合成策略,实验手段,方法学研究,E.J.Corey:逆合成分析,Schreiber:多样性导向的合成,高通量自动化合成技术,组合化学,“一锅法”多步反应,点击化学(Click Chemistry),常规合成技术,方法学研究 Rh-H8-MonoPhos催化氢化合成氨基酸,钒Schiff碱络合物催化亚砜化反应,1991年Trost提出原子经济性：反应物的原子数目最大的进入产物。并将它与选择性归结为合成效率的两个方面。原子经济性反应有两大优点：一是最大限度地利用原料；二是最大限度地减少了废物的生成,最好是达到“零排放”，减少了环境污染。,传统的

3、氯醇法合成环氧乙烷,其原子利用率仅为25%,而采用乙烯催化环氧化方法可一步合成,原子利用率可达到100%,产率达99%。,Noyori 等使用超临界二氧化碳(scCO2),用二氧化碳和氢气合成了甲酸,这被认为是最理想的反应之一。,高效(低催化剂用量、快速、高产率)、高选择性(化学、区域、立体(几何异构、对映)合成,1996年Wender：理想的合成是指用简单的、安全的、环境友好的、资源有效的操作，快速、定量地把廉价、易得的起始原料转化为天然或设计的目标分子。,逆合成分析 Retrosynthetic analysis1960s E.J.Corey,Kobayashi 确定常山碱的绝对构型,19

4、99 年，Kobayashi 小组9以D-谷氨酸63 为原料，首先参照已知方法把原料转化为64。接下来经六步反应，合成中间体65。然后在稀土配合物Yb(OTf)3催化下，中间体65 与邻甲氧基苯胺和2-甲氧基丙烯进行反应，生成构筑哌啶环的前体化合物66。最后再经三步反应，合成类似Baker 等人报道的具有光学活性的中间体67。对trans-67 进行保护和-溴代，转化为化合物68，进而完成(-)-13 的不对称合成（图2.10）。,1.2-methoxylbenzenamine,2-methoxyprop-1-ene,Yb(OTf)3,92%;2.(a)HF,THF;(b)PPh3,CBr4,

5、CH2Cl2;(c)CAN,CH3CN,H2O,66%(over 3 steps);3.(a)Boc2O;(b)HMDS,TMSCl;(c)MCPBA;(d)PPh3,CBr4,22%(over 3 steps).,多样性导向的合成Diversity-oriented synthesis,DOS,2000年Schreiber提出针对提高分子多样性、丰富化合物库的有机合成新概念DOS主要从一简单的和相类似的原料出发，经过34步反应高效地合成出一批结构相对复杂而彼此又有较大差异的有机小分子。,点击化学 Click Chemistry,2001年Sharpless提出的，主要是指利用一些简单而又高效

6、的碳杂原子形成反应以快速合成出一类新的化合物库，从中发现有用的化合物这类反应大致有：环加成反应，尤其是1,3偶极环加成及杂DielsAlder反应；亲核开环反应，尤其是高张力的杂环；非羟醛缩合羰基反应(肟、腙、芳香杂环的生成)；碳碳重键上的加成反应，尤其是环氧化、双羟基化、氮杂环丙烷化等,1,3偶极环加成,“一锅”方法(“一个反应瓶”内的多步反应),串连反应(Do mino,Tandem),R.Noyori,前列腺素,多组分反应(Ugi反应、镍催化反应等),Robinson,托品酮,绿色化学，核心是有机合成，从学术上讲，绿色化学要求有机合成反应的原子经济性，从工艺上讲，绿色化学引起合成过程的零

7、排放或少排放、对环境尽量少影响，合成原料和试剂要求无毒、无害美国总统绿色化学奖专门刊物 Green Chemistry,甲基丙烯酸甲脂是一种重要的高分子单体,传统的工业合成方法以丙酮腈醇为原料,反应中要使用过量的浓硫酸和有剧毒的氢氰酸,结果产生大量的硫酸氢铵废弃物,原子利用率只有46%。Shell 公司发展的丙炔/钯催化甲氧羰基化一步合成法,区域选择性和反应回收率均大于99%,原子利用率高达100%,催化剂的转化活性高达每小时每克催化剂催化10 万摩尔底物。,Noyori 发展了一种直接用30%双氧水氧化环己烯制得己二酸的方法,只生成己二酸和水,是一种不用有机溶剂和不含卤素的绿色过程。,不对称

8、催化与合成,2001年诺贝尔化学奖,Noyori,Knowles,Sharpless,1992年美国食品药物管理局规定，今后凡合成具有不对称中心的药物，必须对各个对映体进行测定和评价,R构型的酞胺哌啶酮药物是很好的镇静剂，而S构型有致畸活性,1966年日本Noyori小组开发第一个不对称环丙烷化反应,不对称催化氢化,不对称亚砜化(硫醚氧化)反应,化学家的闲情逸致：合成结构独特的有趣分子,1996 诺贝尔获得者Kornberg说:化学家看起来比较谨慎，善于分析病较多地在本学科内独善其身。他们将注意力集中在分子上面。他们醉心于一个具有多个手性中心、具备很大合成难度的分子带来的挑战，并且力图用最短的

9、线路和最高的产率来得到目标分子，通过相对较少但巧妙的技术以获得精确的资料。对他们来讲，注重蛋白质和核酸的化学更甚于它们的重要性。,化学生物学的一个重要方面：研究有机小分子与生物大分子的相互作用，进而认识和调控生命的过程。分子功能为导向，生物活性、材料(光电、纳米、高能),有机合成发展简史,1828 Whler19世纪末 发展染料，靛青(indigo)和许多苯胺染料，Adolf von Baeyer,Germany(1905*)德国Emil Fischer(1902*)糖的结构及立体化学Frenchman Victor Grignard(1912*)Grignard试剂German,Hans F

10、ischer(1930*)血晶素(Hemin)Vitamin B6 was synthesised in 1939 and vitamin A in 19491950年代 Woodward合成strychnine and morphine,1951年英国 Sir Robert Robinson(1947*)和美国 Robert B.Woodward(1965*)合成了可的松(Cortisone)1957 年John C.Sheehan合成青霉素(penicillin)R.B.Woodward 在1960年合成叶绿素(chlorophyll)In 1979 Herbert C.Brown,USA

11、 和 Georg Wittig,Germany获得诺贝尔奖，由于他们发展了硼烷和磷化合物(Wittig反应)瑞典 Sune Bergstrm 和 Bengt Samuelsson 发现了前列腺素(prostaglandins)；英国Sir John R.Vane(1982*)合成它E.J.Corey 测定了许多前列腺素(prostaglandins)并合成它们。,Robert Burns Woodward,Robert Burns Woodward(April 10,1917July 8,1979)was an American organic chemist.He made many imp

12、ortant contributions to modern organic chemistry,especially in the synthesis and structure determination of complex natural products,and worked closely with Roald Hoffmann on theoretical studies of chemical reactions.Woodward won the Nobel Prize in Chemistry in 1965.,Quinine 奎宁,Cortisone 可的松一种激素,提取自

13、肾上腺或若干种热带植物中,用于关节病,Strychnine 士的宁,番木鳖碱极毒，24个原子，7个环和6个连续的手性中心,Cholesterol 胆固醇,科里（）(1928-),科里，美国化学学家，60年代创建了独特的有机合成理论逆合成分析理论，使有机合成方案系统化并符合逻辑。他根据这一理论编制了第一个计算机辅助有机合成路线的设计程序，于1990年获诺贝尔奖。合成了100种重要天然物质,The logic of chemical synthesis:retrosynthetic analysis.,Retrosynthetic tree,To predict the three-dimensi

14、onal structure of the product,its stereochemistry,one has to understand the reaction mechanism in great detail.E.J.Corey has revealed the detailed mechanisms of many useful reactions.,To build left-or right handed molecules,K.C.Nicolaou,K.C.Nicolaou的网页致辞,Thank you for visiting our website.Our labora

15、tories are situated in the picturesque town of La Jolla,California,and our research is focused on the chemistry,biology,and medicine of natural and designed molecules.The structures below this text represent some of the most intriguing naturally occurring molecules synthesized in our laboratories in

16、 recent years.More can be found in the accomplishments section and in the publications listed.In addition to research,we are deeply committed to the education and training of a new generation of men and women in the chemical sciences.The group has published several instructive books,including the ad

17、vanced and widely used textbooks Classics in Total Synthesis(K.C.Nicolaou and Erik J.Sorensen,Wiley-VCH,1996)and Classics in Total Synthesis II(K.C.Nicolaou and Scott A.Snyder,Wiley-VCH,2003).Enjoy the tour of our world.,Palytoxin 海葵毒素Prof.Kishi at Harvard Univ.in 1987,64个手性中心，7个骨架内双键，可能异构体27121021,中国有机合成研究情况简介,从实例中学习有机合成：(Z)-14-methyl-9-pentadecenoic acid and its topoisomerase I inhibitory activity,方法何其多！,END,