有机化学逆合成分析.ppt

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1、有机合成中的切断法与反向合成,前言有机化合物种类繁多，要有效的进行多步的、复杂的有机合成，必须有一个正确的、合理的方法。最有实际应用价值的方法是切断法与反向合成法该方法是诺贝尔奖获得者E.J.Corey于1967年首次提出的,第一节、切断法与反向合成法一、基本概念反向合成法:从需要合成的目标分子出发，按着有机反应的原理和一定的逻辑推导原则，推导出目标分子的前体，再推导出前体的前体，直至起始原料（又称逆推法）。,目标分子：(Target Molecule,简称 TM）待合成的分子。,逆推过程中用的符号，表示可由后者得到。,合成过程中用的符号，表示可以转化为,官能团转换:（FGI）逆推过程中，有时

2、需要官能团相互转化，用FGI(function group interconversion)来表示,二、切断应遵循的原则1.应有合理的切断依据。即，切断必须有连接成 键的有机化学反应为依据。2.遵循最大程度简化原则。如，在分子的中央处切断、在支链处切断、利用分子的对称性切断等。3.切断有几种可能时，应选择合成步骤少、产率高、原料易得的方案切断。,切断应遵循以下原则：4.有官能团时，在官能图附近切断。5.有碳-杂键时，一般在碳-杂键处切断。6、逆推过程中适当的运用FGI策略。举例1：对化合物进行逆合成分析,分析:,硝基苯很难发生付-克酰化反应，b路线不可行。a是合理的合成路线。按a路线继续推导：

3、,举例 2：对化合物进行 逆合成分析分析：,举例3：逆合成分析：分析：,路线用了对称性简化原则，显然更合理。,例4 合成下列化合物分析：,路线得到的两个化合物，环己酮是一简单易得的原料，二苯乙二酮可由下面逆推从苯甲醛出发得到，故a路线可取,逆合成分析：合成：,第二节 1,2-二官能团化合物主要讨论醇类及羰基化合物 一、醇类化合物方法之一：,从环氧乙烷出发,例1 分析化合物的合成路线,方法之二：方法之三：举例：分析下列化合物的合成路线,分析：合成：,二、羰基化合物,主要讨论：-羟基酸-羟基酮（一）-羟基酸的拆开-羟基酸的合成反应：,例试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：例 试设计以下化合物的

4、合成路线,分析：,合成：,例 试设计以下化合物的合成路线 分析：,合成：,例试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,例试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：例 6 试设计以下化合物的合成路线,分析：,合成：,（二）-羟基酮的拆开 方法一：例1试设计以下化合物的合成路线分析：合成：,例2 试设计以下化合物的合成路线分析：合成：,例4 试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,第三节 1,3-双官能团化合物 主要讨论内容：一、-羟基羰基化合物二、,-不饱和羰基化合物三、1,3-二羰基化合物,一、-羟基羰基化合物 合成-羟基羰基化合物最常用的反应：1.羟醛缩和反应 2.瑞弗尔马斯基（Reform

5、atsky）反应,羟醛缩合,-羟基羰基化合物的逆合成分析方法：举例：1、试设计以下化合物的合成路线,分 析：,合 成：,例 2 合成下列化合物 分析：,合成：,例 3 合成下列化合物分析：,合成：,2、Reformatsky反应,醛或酮、-溴(卤)代酸酯、锌在惰性溶剂中反应，得到-羟基酸酯。,CO,+XCH2COOC2H5,C6H6 or Et2O,Zn,H2O,H+,H+,CCHCOOC2H5,-H2O,H+,OH-,H2O,CCHCOOH,说明:,反应需在惰性溶剂中进行；不能用格氏试剂BrMgCH2CO2Et代替 BrZnCH2CO2Et；,反应的应用,-羟基酸酯;-羟基酸等,O,+BrC

6、H2COOC2H5,(1)Zn/苯,(2)H2O,+,(1)Zn/苯,(2)H2O,H+,二、,-不饱和羰基化合物的拆开本节主要讨论问题：（一）合成,-不饱和醛或酮的反应（二）,不饱和羰基化合物的拆开通式（三）逆合成分析举例,（一）合成,-不饱和醛或酮的反应1、克莱森-施密特（Claison-Schmidt）反应 定义：芳醛和含有两个-氢原子的脂族醛或酮在浓碱（NaOH,KOH）的作用下，发生缩合反应，形成,-不饱和醛或酮的反应 例如：,说明：1.应用：制备,-不饱和酮特别有价值。制备,-不饱和醛时产率低于制备不饱和酮。原因是生成付产物：1)脂肪醛生成自缩合产物 2)如碱过浓，,-不饱和醛由于

7、含有活泼的-H 缩合会继续进行下去，最终导致聚合物的生成。,(2)聚合物,2.芳醛与CH3COCH2R的克莱森-施密特反应优先生成在甲基上缩合的产物，例如：,2、科诺瓦诺格（Knoevenagel）反应通式：特点：催化剂为弱碱。避免使用强碱时脂肪醛发生自缩合反应。一般用有机胺作催化剂。,讨论：（1）丙二酸参与的Knoevenagel反应说明：醛与丙二酸在含有微量哌啶的吡啶溶液中缩合，能提高效率。,（2）丙二酸酯参与Knoevenagel的反应 A.芳香醛和丙二酸酯反应:B.脂肪醛和丙二酸酯反应则生成混合产物:,C 制备各种肉桂酸酯（3）氰乙酸参与的Knoevenagel的反应,例1.芳醛与氰乙

8、酸酯 例2.脂肪醛和氰乙酸酯生成混合产物,例3 酮与氰乙酸间发生的缩合反应 例4 其他活泼亚甲基的化合物参与的反应,总结：Knoevenagel缩合反应是醛或酮与活泼亚甲基化合物在弱碱作用下缩合成,-不饱和化合物的反应。,3、克莱森缩合（制备,-不饱和酯）定义：没有-氢的醛与有-氢的酯缩合，生成,-不饱和酯的反应。一般是芳醛与酯的缩合 反应条件：醇钠、金属钠+少量乙醇，例如：,4、Perkin反应定义：芳醛和含两个-氢原子的脂肪酸酐在碱（常用的是相应酸酐的羧酸盐）作用下缩合，生成-芳基丙烯酸的反应。例如,(二),-不饱和羰基化合物的逆合成分析通式：以上各类反应具有下列的共同特点：,不饱和羰基化

9、合物逆合成分析通式:,（三）逆合成分析举例 1、试设计以下化合物的合成路线 分析：,合成：2、试设计以下化合物的合成路线,分析：合成：,3、试设计以下化合物的合成路线分析：合成：,4、试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：5、试设计以下化合物的合成路线,分析：合成：,三、1，3二羰基化合物的合成Claisen缩合:克莱森酯缩合是制备1,3二羰基化合物的重要反应Claisen缩合反应一般指酯之间的缩合、酮的烯醇负离子（-碳负离子）、腈的烯醇负离子与酯的缩合。酯之间的缩合又分为相同酯间缩合，分子内酯缩合及不同酯间缩合,1、相同酯间缩合定义：具有-活泼氢的酯，在碱的作用下,两分子酯相互作用，生成-

10、羰基酯，同时失去一分子醇的反应。,产物：-羰基酸酯（1,3二羰基化合物）根据克莱森缩合的特点1,3-二羰基化合物可以如下拆开：,2、分子内酯缩合定义：在碱催化下二元酸酯发生分子内酯缩合，生成环状的酮酸酯，是克莱森缩合的一种分子内酯缩合又称为Dieckmann缩合。例如：,注意：发生分子内酯缩合的是己二酸酯或庚二酸酯，产物为五元环或六元环酮酸酯（五元、六元环比较稳定）,3、不同酯的缩合 都有-氢两中不同的酯发生自缩合反应，有四种缩合产物：酯1自缩合 酯2自缩合 酯1、酯2交叉缩合 产物复杂，因而在合成无意义,有意义的交叉酯缩合是：反应条件：有-H的酯+没有-H的酯没有-H的酯：草酸二乙酯、甲酸乙

11、酯、碳酸二乙 酯等,与草酸二乙酯反应（1）-乙草酰酯受热放出CO，得到2-取代丙二酸酯,（2）-羰基草酰酯可用于合成-酮酸举例：,甲酸乙酯：说明：1.甲酸乙酯也是没有-氢、但羰基非常活泼的酰化试剂 2.重要的甲酰化试剂,碳酸二乙酯 例试设计以下化合物的合成路线,举例,分析：合成：方法a:,合成：方法b:例2 试设计以下化合物的合成路线,分析：,合成：,4、酯与酮缩合酯与酮缩合所遇到的问题：酯自身缩合酮自身缩合酯、酮交叉缩合,有意义的酯与酮缩合是：没有-H的酯（草酸酯、碳酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯）与酮缩合。原因:(1)酯自身不能缩合，(2)酮、特别是结构复杂的酮自身难以缩合，因此产物比较单一。应用

12、：制备-二酮或-酮醛,（1）草酸酯与酮缩合,（2）甲酸酯与酮缩合：,（3）碳酸酯与酮缩合：,（4）举例：例 试设计以下化合物的合成路线分析：,白屈菜酸,合成：,例试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,例 试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,例 试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,5、酯与腈缩合,注意：酯与睛的缩合也是睛与不含-H的酯之间的缩合,（1）应用：.合成-羰基乙酯（1,3-二羰基化合物）：2.合成为新的酮,举例：1、草酸二乙酯与腈缩合：,2、碳酸二乙酯与腈缩合：,3、试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,第五节 1,5二羰基化合物的拆开一、迈克尔加成反应 通式：,迈

13、克尔反应是合成1,5二羰基化合物的重要反应,几点说明：碱：胺、醇钠、氢氧化钠、三苯甲钠等2.活泼氢化合物：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、一元羰酸酯、酮、腈、硝基烷、砜等类化合物3.,-不饱和化合物：,-不饱和的醛、酮、酯、酰胺、腈、硝基物、砜等,4.反应的位置选择性：不对称酮发生迈克尔反应时，主要发生在取代较多的-碳上,5.1,5-二羰基化合物的拆开规律,二、逆合成分析、1、试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,、试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,、设计化合物的合成路线分析：,合成、试设计以下化合物的合成路线,分析：,合成：,、试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,第五节 1

14、,4-和1,6-二羰基化合物的拆开一、1，4二羰基化合物逆合成分析：,1、试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：2、试设计以下化合物的合成路线,分析：合成：,生成环氧化物的原因：,反应中环己酮作为亲电试剂，溴乙酸乙酯作亲核试剂,解决问题的方法：将环己酮转变为它的烯胺,特点：反应在接近中性的条件下进行，-溴代乙酸乙酯不会成为亲核试剂，烯胺作为亲核试剂,3、试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,4、试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,5、合成以下化合物分析：,合成：,6、设计以下化合物的合成路线 分析：,合成：,二、1，6二羰基化合物的拆开1,6-二官能团化合物常由环己烯及其衍生物合成合成取代环己烯，经常用到Diels-Alder反应,1、试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,2、试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,3、试设计以下化合物的合成路线 分析：,合成：,4、试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,5、试设计以下化合物的合成路线分析：,合成：,