有机分子骨架的建造.ppt

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1、第二章，有机分子骨架的建造,第一节、碳链的增长,有机合成设计的任务常包括构成需要的碳架；使分子出现需要的官能团；达到立体化学上的要求。在这三项任务中，分子骨架的建造具有根本性意义。因为官能团是连在骨架上的，没有骨架，官能团就失去了依托。有机分子的骨架，无论是开链的或环状的，主要是由碳原子构成的。因此，形成碳碳键的反应，是建造分子骨架的基础。木章主要讨论形成碳碳键的反应和方法。,如果需要合成的目标物比可用的原料有较长的碳链，则需要应用增长碳链的方法。原则上可以：用C-的试剂和反应物的C+部位作用，这样的试剂有CN-、RCC-、金属有机化合物、烯醇负离子等，这样的反应物有卤代烃、醛、酮、不饱和醛酮

2、、环氧化合物、羧酸衍生物等,用C+的试剂和底物的烯键作用；用中性的游离基、卡宾等的反应。一、应用CN的反应、试剂：NaCN、HCN/OH-、HCN/乙酐。、反应：,3、应用这些反应时要注意下面几点：(1)、这些反应都使原反应物增长一个碳原子。(2)、反应(1)为无机物和有机物的反应。溶解性不同，因此选择溶剂时，要选择两种物质都能溶解的溶剂，根据两种物质的极性，选用非质子极性溶剂可以大大提高反应产率。常用的溶剂是DMF。另一种提高反应产率的办法，就时用相转移催化剂。(3)、醛、酮和CN-反应，空间位阻影响较大，因此只有空间位阻较小的醛、甲基酮和中环酮才能反应。但芳香醛在CN-的存在下发生安息香缩

3、合反应，生成羟基酮型产物，不能达到预期目的。,(4)、有关反应的选择性。反应(4)和反应(5)可能生成两种不同的产物，反应(4)以共轭加成即麦克尔反应为主。反应(5)以CN-连在位阻小的碳原子（连碳原子较少的碳原子）上为主要产物(5)、反应(6)表面看是取代反应，实际上是加成消去反应历程。(6)、利用以上反应，我们在分子中引入了氰基，然后利用氰基的水解和还原，可以制备羧酸、酰胺和胺，如反应(3)，就是制备氨基酸的一种常用方法。但氰基进行水解和还原的时候，要特别注意分子中的其它基团，需要保护的，一定要进行保护。有关基团的保护，后面章节再做介绍。,二、应用RCC-的反应 1、试剂：（1）RCCH+

4、NaNH2 RCC-Na+（2）RCCH+Na+NH3+Fe3+RCC-Na+2、反应：,3、应用这些反应时要注意下面几点：1试剂的制备，即炔化钠的制备，常用含有炔氢的炔烃在液氨中和氨基钠反应来制备，也就是第（1）种试剂的制备方法。第（2）种制备方法所用的钠和液氨是一种还原剂，它可以把炔烃还原为烯烃，如果烯烃有顺反异构，主要产物是反式构型。如果要减弱其还原性，使其只起碱的作用，达到制备炔化钠的目的，就必须加入三价铁离子抵消其还原性。2反应（1）所用的卤代烃必须是伯卤代烃，反应历程为SN2，因为炔化钠的碱性很强，能够使仲卤代烃和叔卤代烃发生消除反应。3有关反应的选择性。反应（3）和（4）都可能生

5、成两种不同的产物，反应（3）1.2加成是主要产物，反应（4）炔碳连在位阻小的碳原子上的产物是主要产物。4利用以上反应不但增长了碳链，而且还在反应物中引入了三键。利用三键的性质，可以制备各类物质。,三、应用金属有机试剂的反应、试剂：,、反应：,3、应用这些反应时要注意下面几点：1我们最熟习、最常用的金属有机试剂就是格氏试剂，格氏试剂是由R2Mg、MgCl2、RMgX等多种成分组成的平衡体系混和物一般用RMgX表示。制备格氏试剂常用乙醚做溶剂，在这乙醚除了做溶剂外，还有络合剂的作用。2 反应活性较小的卤代烃，如乙烯式卤代烃、氯代苯等，制备格氏试剂时所需温度较高，所以不能用沸点低的乙醚做溶剂，只能用

6、四氢呋喃做溶剂才能制备。3炔氢的反应活性较大，可以分解格氏试剂成烷烃而炔烃本身生成相应的格氏试剂。4烃基锂由溴代烃和金属锂反应就可以制得，但芳基锂必须由烃基锂和芳基卤反应才能制得，其它几种金属有机试剂都可以通过烃基锂制得。5金属有机试剂一般活性次序为：RNaRLiRMgXR2CdR2CuLi,6反应（1）即武慈反应只能制备对称的烷烃，要想制备不对称的烃要用反应（2），但只有活性较大的卤代烃，如烯丙式卤代烃、叔卤代烃、碘代烷等才能发生此类反应，有较高的产率。而反应（1）、（2）不能制备的化合物反应（3）都可以，不仅如此，反应（3）的反应物还可以是苯磺酸酯和羧酸酯，甚至烃基上有羟基也无妨。因此反应

7、（3）的应用范围较广。7反应（4）是分子中引入羟基制备醇类化合物的重要方法，根据反应物的不同可以制备伯、仲、叔各种醇 8反应（5）是以卤代烃为原料制备增加一个碳原子的羧酸的重要方法，它和卤代烃与CN反应有相似但又互补的作用。如果把格氏试剂换成烃基锂，则烃基锂可以继续和羧酸反应生成酮，即反应（6）。产生这种差别的原因是由于锂试剂的活性比格利雅试剂高，能继续同羧酸根离子作用。,10反应（8）有1.2加成和1.4 加成两种产物，其比例取决于位阻，位阻小以1.2加成为主，位阻大以1.4 加成为主。通常用RLi 1.2加成是 主要产物，用R2CuLi 1.4 加成是 主要产物。11反应（9）的主要产物也

8、是由空间位阻决定的，R总是连在连取代基较少的碳原子上。12反应（10）的产物酮，还可以继续和格氏试剂反应得到叔醇，但由于酰卤的反应活性比酮大，因此只要反应物的比例是一比一，而且在低温下反应，就可以得到酮。但如果要彻底杜绝酮继续反应，最好的办法还是改用活性较小的R2Cd做反应的试剂。,9反应（7）是制备羟基酸的重要方法，它和CN与醛、酮反应后再水解的不同在于引入羟基的位置不一样，后者在-位。,15格利雅试剂与腈加成后水解可得酮。由于加成物取代亚胺的镁衍生物对格利雅试剂稳定，故产物比较单一。16有机锂试剂同格利雅试剂有许多相似之处。凡是格利雅试剂能够发生的反应，有机锂试剂都可以发生。但有机锂试剂的

9、价格比格利雅试剂贵，因此可用格利雅试剂的反应，一般都不用有机锂试剂。,14反应（12），如果反应物是甲酰胺，则生成的产物是醛。,13反应（11）酯和格氏试剂反应首先生成酮，但酮与格氏试剂的反应活性比酯更大，所以要继续反应生成叔醇,只有位阻比较大的酯才可能制备酮.,四、应用醛、酮、酯、腈、硝基化合物的碳负离子的反应 1、试剂：,2、反应：1以碳负离子形式和醛、酮、酯、酰卤、卤代烃等正电部位的反应,2应用这些反应时要注意下面几点：,1作为试剂的醛、酮、酯、腈、硝基化合物，在碱性条件下以烯醇式（或类似烯醇式）参加反应，但反应的结果是和-碳失去氢以负离子的形式参加反应是一样的，而形成碳负离子的难易同-

10、氢的酸性和所用碱的性质有关。-氢的酸性越强形成碳负离子越容易。这时，所用碱的碱性也母须很强一般醇的碱金属盐即可。,2-氢的酸性取决于与之直接相连的吸电子基团的吸电子效应。这种效应越强其氢的活性越高。吸电子基因一般按下列顺序使氢原子的活性增高：CO2RCNCORNO2,3形成碳负离子还需要用碱夺取具有活性的氢原子。碱的种类不同，性质和作用也不相同。有的碱是亲核的，有的碱是非亲核的，也就是说试剂的碱性和亲核性是不一致的，一般采用强碱性弱亲核性的碱，才有利于碳负离子的形成。常用碱的强弱次序如下：Ph3C-H2N-t-BuO-EtO-HO-R3N 4在形成碳负离子的过程中，溶剂也有很大的影响。一般用非

11、质子极性溶剂如四氢吱喃(THF)、六甲基磷酰三胺(HMPA)等有利于碱性的增强和碳负离子的形成。,5反应（1）是羟醛缩合反应，用于合成时，必须掌握羟醛缩合反应的如下特点：反应可被酸或碱所催化。碱的作用是夺取活泼氢形成碳负离子，提高试剂的活性以利于和另分子醛、酮的羰基进行加成而得产物。酸的催化在于使羰基质子化而成盐，从而提高羰基碳的亲电活性，使其容易按受另一分子醛、酮亚甲基碳负离子的亲核进攻 羟醛缩合反应是可逆反应，反应过程中包括一系列平衡过程。当酮进行该反应时，平衡不利于缩合的产物。一种改进的方法能驱使这个不利的平衡反应进行到底，即反应是在装有不溶性催化剂Ba(OH)2的索式提取器套筒内进行的

12、。加热使提取器下方烧瓶中的丙酮成为蒸气并在提取器内重新冷凝成液体与Ba(OH)2 接触而发生缩合，含有少量产物的反应液经虹吸管泥入下方的烧瓶，由于产物沸点较丙酮高，蒸出的几乎为纯丙酮，这样每次都保证,用新鲜纯丙酮反应，从而破坏平衡，使反应进行到底。,在羟醛缩合中，转变成碳负离子的醛、酮称为亚甲基组分，提供羰基的称为羰基组分。没有-H的醛、酮如甲醛、叔丁甲醛、芳醛等只能作羰基组分，它们单独加碱催化时，不会发生醇醛自缩合反应。两种都具有-H 的不同醛或酮，既能自缩合，又能交叉缩合，最后可能生成四种产物的混合物。产物的分布随反应物结构和反应条件而变化。当醛与酮缩合时，醛作羰基组分，酮作亚甲基组分的缩

13、合产物占优势。不对称酮在碱性条件下，缩合通常发生在位阻小的位。,为了解决交叉缩合反应带来的产物不单一问题，合成化学家进行了大量的工作，发展了一些改进的方法，这些方法称为定向的羟醛缩合反应。一种方法是将亚甲基组分先同催化剂混合后，再将羰基组分滴入，这样羰基组分难以转变成碳负离子，从而避免了自缩合和羰基,组分转变成碳负离子后的交叉缩合，使反应能沿单一的方向进行。另一种改进方法是将亚甲基组分首先转变为烯醇的锂盐、酯，然后再同羰基组分缩合，由于亚甲基组分的上述衍生物反应时不会同羰基组分发生组分交换，从而可使缩合按指定方向进行。6反应（2）叫克诺文葛尔（Knoevenagel）反应。它指的是活泼亚甲基化

14、合物在氨或胺或其羧酸盐催化下，与醛、酮的反应。常用的活泼亚甲基化合物包括丙二酸酯、氰乙酸酯和酮酯酸等。其H的酸性因受两个吸电子基团的影响，一般较强，使用弱碱如铵盐就可催化反应。关于机理，过去曾认为与经醛缩合类似，胺或铵盐的作用同一般碱相似，在反应中可促进碳负离子形成而发生反应。但现在发现，在反应体系中加入催化量的酸则能更有效地加速反应进行，且铵盐比胺更为有效。这些事实使人想到，反应可能是由醛、酮先与NH4+形成亚胺化合物而实现的，,后者与碳负离子加成，并经铵的消除而生成，不饱和产物。其过程可能如下：,上述步骤虽有一定事实作依据，但难以说明所有的反应和事实。一般认为，在极性溶剂中的反应，类似羟醛

15、型缩合机理的可能性大；而采用伯、仲胺催化按上述机理的可能性大。,该反应用于醛和活泼酮的缩合是成功的。而对不活泼的酮须采用活性高的氰基乙酸作亚甲基组分才能获得比较满意得结果。而且还应注意，酮与氰基乙酸酯的缩合不是立体选择性的，所得产物是顺反异构体的混合物。只有醛相应的缩合才是立体选择的。在产物中烷基与氰基处于顺式。如果缩合反应在吡啶溶液中进行，脱羧一步在反应过程中就可实现，从而生成。，不饱和酸衍生物。例如：,上述反应也适合脂肪醛。但结果不如芳醛令人满意。因为脂肪醛缩合产物中的烯键，由于与羰基共轭具有亲电性，能与亚甲基化合物的碳负离子进一步作用。,在合成上，克诺文葛尔反应可用于，不饱和酸、腈、硝基

16、化合物等的制备。反应（11）、（12）就是两个具体例子。7反应（3）试剂的-H的酸性较弱，所以，所用的碱是强碱，并且比较昂贵，因此反应（3）不常用。8反应（4）叫达森（Darzens）反应。所谓达森（Darzens）反应是指醛或酮与卤代酸酯在强碱催化下，缩合生成、环氧酸酯的反应。,本缩合对于大多数脂肪族和芳香族醛或酮均可得到令人满意的收率。产物、环氧酸酯又叫缩水甘油酸酯，它经水解、脱羧可得到较原料增加一个碳原子的醛、酮。最后反应的总结果相当于一个酰基取代了原料中的羰基氧原子，例如：,在达森反应中，还可用卤代酮、对硝基氯苄、卤代酰胺等，代替卤代酸酯作亚甲基组分，其产物为相应的、环氧取代衍生物。例

17、如：,达森缩合的反应机理，首先是在碱催化下，卤代酸酯生成负碳离子，继而与醛或酮中的羰基发生亲核加成，再由于加成产物分子中O-的邻基参予进行分子内的亲核取代，于是卤素作为离去基团而离去，生成具有环氧基的化合物：,缩水甘油酸酯的构型有顺式和反式两种，在本缩合反应中，一般居优势者系酯基与邻位碳原子的体积较大的基团处于反式的产物。9反应（5）叫斯托布（Stobbe）反应，它是指丁二酸酯在强碱存在下与醛或酮缩合，生成烷亚甲基(或芳亚甲基)丁二酸单酯的反应。本缩合反应的反应物酮比醛更多采用，常用的催化剂为t-C4H9OK、RONaNaH等。反应可能的机理被认为是作为亚甲基组分的丁二酸酯，在碱作用下形成的碳

18、负离子,同醛或酮进行羟醛缩合，缩合产物再经分于内的亲核加成消除形成内酯，随后经碱催化的消除反应（E1cb)而得产物。,反应最后生成稳定的羧酸根负离于是该反应能成功的基础。它使平衡向产物一方移动，高产率地生成产物。即使空间位阻较大的酮也能顺利地进行该反应，这在其它类型的缩合中是做不到的。另外，斯托布反应能导致一个含取代基的三碳侧链与碳基碳相连，而其它缩合一般只能导致一个含取代基的二碳碳链酌连接。斯托布缩合在有机合成上的应用，在于反应的最终产物在强酸中加热水解可发生脱羧反应，得到较原来醛、酮增加三个碳原子的不饱和羧酸：,若以芳醛(或芳酮)为原料，则生成的不饱和羧酸经催化还原后，再经分子内的FC反应

19、可合成环己酮的稠环衍生物。例如：,10反应（6）叫珀金（Perkin）反应，它是指芳醛同脂肪族酸酐在相应羧酸盐催化下缩合，生成芳基丙烯酸类化合物的反应。本反应通常仅适于芳醛与不含H的脂肪醛。作为催化剂一般使用与脂肪酸酐相应的脂肪酸的钠盐(或钾盐)，有时使用三乙胺可获得更好的收率。,由于酸酐羰基使H活化的能力不及醛或酮中的羰基，因而反应往往需要较高温度和较长的反应时间。芳醛的芳环上含有X、N02等吸电子基团时，反应易于进行且收率较高；反之，若含有Me等供电基团时，则使反应难于进行，收率亦较低。这些事实均由于珀金反应为亲核加成反应，其反应机理以苯甲醛与乙酐的缩合为例可表示如下：,11反应（7）叫克

20、莱森（Claisen）酯缩合反应，它是指具有氢的酯在强碱存在下发生的羟醛型缩合反应，最简单的例子是两分子乙酸乙酯在乙醇钠作用下发生自缩合生成乙酰乙酸乙酯的反应：,从上述反应过程中看出，该反应不同于羟醛缩合之处仅在于初始加成物稳定化的方式不同。在酯缩合反应中，该负离子失去烷氧离了转变成酮酯而稳定化，在羟醛缩合中，负离子则从溶剂中获取质子转变成羟醛(酮)。酯缩合的每步反应都是可逆的，反应之所以能向产物一方移动，是由于在乙氧基负离子作用下，酮酯被转变成稳定的钠盐使平衡破坏之故。如果缩合产物中不再含氢，产物得不到这种稳定化作用，则缩合就很难进行。如异丁酸乙酯在醇钠催化下就得不到缩合产物。这种情况下，用

21、碱性更强的三苯甲基钠。、氨基钠等代替醇钠。由于生成的乙醇能基本上被除去，从而使缩合反应正常进行。,同羟醛缩合反应一样，都含氢的两种不同酯之间的缩合可得四种产物，缺少实用价值。如果其中一个酯不合氢，如甲酸酯、苯甲酸酯、草酸酯和碳酸酯等，则可获得比较单一的产物。甲酸酯活性较高，同含氢的酯缩合时，一般醇钠就足以使反应发生。反应结果，活泼氢被甲酰基取代，得甲酰基酸酯：,乙二酸酯作基组分进行的缩合所得产物既是酮酯又是酮酯，因为酮加热时可脱去羰基。所以这种方法提供了合成二元酸酯的路线。例如，从苯乙酸乙和乙二酸出发，可以80-85%的产制得苯基丙二乙。从丙酸酯出发，则以97的产率得甲基丙二酸酯,如果用碳酸酯

22、作羰基组分进行酯缩合不需脱羰就能直接得到取代的丙二酸酯。例如：,在酯结合反应中，如果用具有氢的酮作亚甲基组分所得产物为二酮。如果酯不含氢时所得二酮的产率较高。例如：,上述酯缩合反应也可在分子内进行。1，6或1，7位的二元酸酯经此缩合可分别得到五和六元环的酮酯。该反应又称为狄克曼(Dieckmann)反应，例如己二酸二乙酯经此过程可得环戊酮甲酸酯；庚二酸二乙酯得环己酮甲酸酯。,值得指出的是，对于对称的二酯发生狄克曼缩合时无论哪一个C成为负碳离子，其闭环后形成的产物均相同。而对于不对称的二酯，例如2甲基庚二酸二乙酯，则经此缩合理论上应有两种产物生成：,但实际上亦仅生成单一产物（A），此系由于该缩合

23、为可逆反应，而且作为烯醇离子其闭环方向趋向于使其变得稳定，因而优先生成（A），是由于甲基的供电性使其生成的烯醇离子稳定。2 以烯醇（或烯胺）形式的反应 这种类型的反应包括酸催化的羟醛缩合反应、曼尼赫（Mannich）反应等，酸催化的羟醛缩合反应不常见，在这只介绍曼尼赫（Mannich）反应。曼尼赫反应是指含活泼氢的化合物与甲醛以及氨或胺(伯、仲胺)缩合生成曼尼赫碱的反应。该缩合反应的结果是活泼氢原子为氨甲基或取代氨甲基所取代。常用的含活泼氢化合物为酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷烃等，甚至端炔烃与邻、对位未被基团占据的酚类等亦可发生该类缩合。曼尼赫反应多在弱酸溶液中进行但亦可被碱催化。例如：,其反应

24、机理为胺首先与甲醛缩合生成亚胺盐，后者再与含活泼氢化合物的烯醇式缩合：,Mannich反应在有机合成中有着重要的应用，它不仅可合成C 氨甲基化产物，而且Mannich碱还是有机合成的重要中间体，Mannich碱受热易于分解出氨(或胺)，它形成的季铵盐较其本身更易分解，可在温和的条件下不断提供反应所需的，不饱和羰基化合物。此外，Mannich碱的胺基还可在CN-等作用下为CN所置换生成腈化物。例如：,五、芳环上直接引入碳链 1、,此反应叫付克烷基化反应，这个反应要求反应物芳环上不能有吸电性基团，有足够的活性。试剂除卤代烃外还可用烯、醇、环氧化物。但引入的烃基不能是三个碳以上的直链烷基，因为烷基要

25、发生重排成更稳定的烷基后，才发生反应。由于产物更易发生烷基化，所以很难停留在一元取代，要想停留在一元取代，必须加大试剂的用量。,此反应叫付克酰基化反应，和烷基化反应相比，产物不能继续发生反应，不可能发生二元取代。引入的侧链和试剂相同，不会发生重排，因此该反,应可用于芳环上间接引入直链烷基。,反应38都是在酸性条件下芳环上引入活性基团的方法，其中3、4、5要求芳环上不能有吸电性基团，除此之外反应5还要求芳环上不能有羟基、氨基等活性基团，这可能是由于羟基、氨基等活性较大容易发生反应，使反应不能生成目标化合物。要想达到目的选择反应6、7、8，它们引入的基团主要进入羟基的对位,反应9、10是在碱性条件

26、下芳环上引入活性基团的方法，它们引入的基团主要进入羟基的邻位，这样反应10和6、8的用途又可以互补，使芳环的邻对位都可以引入甲酰基。,氢化偶氮苯在强酸存在下加热分子中的NN键断裂，两个芳环通过新形成的CC单键直接相连的反应称为联苯胺重徘。氢化偶氮苯可由相应的硝基苯在ZnNaOH条件下还原而生成，该反应提供了制备联苯的重要方法。如果氢化偶氮苯的一个或两个对位被占据，重排生成对半联胺或邻半联胺。,联苯胺重排在理论和实际两方面都很重要。重排后除生成4，4，-联苯胺外，还有2，2，-和2，4联苯胺及少量半联胺生成。产物的组成因起始物结构而异。研究表明，如果两个苯环取代不同，一般总是碱性较大的苯胺提供4

27、位生成2，4产物。在半胺重排中也是碱性较大的苯环被保持。在实际中，联苯胺重排常用于偶氮染料的生产。,这个反应叫克莱森（Claisen）重排，它是指烯醇类或酚类的烯丙基醚在加热条件下烯丙基从氧原子迁移至碳原子上的重排。克莱森重排是一种热重排过程，通常在无溶剂或催化剂存在下进行，邻位无取代基时发生邻位重排；两个邻位均有取代基的发生对位重排；邻、对位均有取代基则不发生重排。克莱森重排的机理是属于分于内的键迂移重排，在这我们不细讲，但需要说明的是重排发生在邻位的时候，重排后烯丙基是以碳原予与苯环上原烯丙氧基邻位的碳原子相连，而若烯丙基迁移至对位，则烯丙基是以碳原子与原烯丙氧基对位的碳原子相连。反应中所

28、需的烯丙基酚，可由相应的酚钠和烯丙基溴作用制得。在克莱森重排中，若苯环上有间位取代基一般并不影响反应的进行，但若为COOH、CHO则会发生脱羧、脱羰反应,克莱森重排可广泛应用于有机合成。烯丙基苯基醚类化合物的克莱森重排反应是芳环上直接引入烯丙基的简易方法，也是间接引入正丙基的方法。,这个反应叫傅瑞斯重排，它是指羧酸的酚酯在路易斯酸（如AlCl3、ZnCl2、FeCl3等)催化剂存在下加热，发生酰基迁移至邻位或对位形成酚酮的重排。重排产物中邻位与对位异构体的比例主要取决于反应温度、催化剂浓度与酚酯的结构，通常低温有利于生成对位异构体，高温有利于生成邻异构体。例如：,第二节、碳链的缩短,如果待合成

29、的目标物比可供的原料碳链短，则需要应用缩短碳链的方法 一、芳环侧链的氧化断裂,二、烯、炔键的氧化断裂,三、邻二醇型化合物的氧化断裂,五、醛、酮的断裂,五、醛、酮的断裂,五、酸及其衍生物的断裂 1、C上有吸电子基团G（如COOH、CN、NO2、Ar、C=O、CX3、C=C等）的羧酸受热容易脱羧。,2、羧酸的C以不饱和键和其它原子相连时受热容 易脱羧。,3、羧酸的银盐与溴共热容易脱羧。,4、酰胺的降级。,第三节、环架的构成,环的特点是具有闭合的分子骨架。根据结构可分为脂环和芳环两大类。每一类又可分成碳环与杂环，单环与多环等类型。在脂坏中，根据成环原子数多少又可分为三元环、四元环、五元环等不同元数的

30、环系。其中三、四元环称为小环五、六元环称为普通环，八至十二元环称为中环，十二元以上则称为大环。本节,仅对常见的脂环和芳杂环的合成方法进行简单讨论。一、三元环 1、分子内的烷基化是形成三元环的经典方法。当丙烷一端含有一个好的离去基团，另一端含有强吸电基，能形成相应碳负离子时，经分子内的烷基化反应可形成环丙烷衍生物，例如：,2、卡宾对烯键的加成是形成三元环最普通的方法。单线态和三线态卡宾同烯烃加成都可得环丙烷衍生物，但不同电子状态的卡宾表现出不同的立体化学特征。单线态按协同机理，所得环丙院保持起始烯的构型；三线态按分步机理，由于加成形成的自由基有足够时间绕CC键旋转，故得顺、反异构体的混合物。,3

31、、二碘甲烷同锌铜合金一起与烯烃作用是生成环丙烷的一种非常有效的方法，该反应称为西莫斯史密斯(SimmonsSimith)反应。,二、四元环 四元环也是一种高张力环，难于用一般方法合成。活泼亚甲基负离子上的两次烷基化，某些环丙烷衍生物的环扩大和光推动的2十2环加成反应是合成环丁烷衍生物的通常途径。1、丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯的负离子同1，3二溴丙烷的二次烷基化反应是形成环丁烷衍生物的经典反应。,2、形成环丁烷的另一种方法是利用环丙烷的扩环反应。由于环丙烷环容易从烯与卡宾的加成而获得，该方法较有应用价值。例如：,3、两个重键光推动的2+2 环加成反应。反应结果两个重键连结成四元环，下面是一些反应例子

32、：,4、4n电子体系的电环化,5、缩环反应,三、五元环 五元环是自然界广泛存在的一种环系，近年来，随着一系列具有理论和实际意义的含五元环化合物的制备，开发了许多有价值的形成五元碳环的反应。这些反应文献上称为五元环或环戊烷成环反应，这一节将挑选一些有代表性的方法予以介绍。1、五元环一般是通过分子内的环化反应而形成的。1，4或1，5二羰基化合物分子内的羟醛缩合或酯缩合反应是形成五元环最一般的方法。如果所用的二羰基化合物本身是环结构的，反应结果可得稠合的五元环化合物,2、分子内的维蒂希反应也可形成五元环体系。具有活泼氢的酮或其它羰基化合物，同乙烯基磷叶利德作用所得的中间产物是一种能发生分子内维蒂希反

33、应的中间体，后者环化成环戊烯衍生物。,3、1，4二元腈的分子内缩合,4、扩环反应,四，六元环 六元环是最典型的无张力环系，在自然界中分布很广，其中很多化合物(如甾体、萜类等)具有很强的生理效应或经济价值。关于这一类环系的合成，前面已经多次提到。例如分子内的羟醛缩合反应、酯缩合反应、丁二酸酐同芳环的博克反应等都可形成一个新的六元环。下面再介绍几种合成六元环的方法：,1、二腈的关环反应即索普(Thorpe)反应 1，5庚二腈，在金属钠的作用下一个活泼氢加到CN叁键上，再经水解，即得环酮羧酸，后者加热脱羧，即成为环己酮,2、鲁滨逊增环反应环酮与，不饱和酮或氨基酮的季铵盐，在曼尼奇碱存在下，经迈克尔加

34、成反应，首先在酮的位引入烃基，然后再进一步发生分子内的羟醛缩合，形成一个与原料环并接的稠六元环化合物，后者失水而成双环，不饱和酮。一些典型的例子如下：,3、双烯合成反应。该反应又称狄尔斯阿尔德(DielsA1der)反应，是形成六元环最重要的方法。该反应系共轭双烯与烯烃在加热条件下在两头彼此加成，得环己烯衍生物，其中共轭双烯称为双烯组分，烯烃称为亲双烯组分。反应按协同方式进行。双烯组分与亲双烯组分通过六元环状过渡态一步成环，没有中间体，这种反应称为周环反应。,反应的协同性必然导致立体化学的专一性。对亲双烯组分而言以顺式同面的方式同双锦组分反应，亲双烯组分,的构型在环己烯结构中被保持。也即是原亲

35、双烯组分中处于顺式的基团在生成的环己烯中仍处于顺式，原处于反式的基团则仍处于反式。对双烯组分必须是立体选择性的顺式加成，反式构型的双烯组分不发生反应。当双烯组分为一环状结构，亲双烯组分为不对称分子时，由于反应有两种取向，故有可能得两种构型的产物。其一为亲双烯组分的不饱和官能团或分子较大的一端与新生成的双键离得较近，一种则离得较远。前者称为内型(endo)产物，后者称为外型(eno)产物。由于内型加成在能量上更为合理，故双烯合成主要生成内型产物。,双烯合成中，存在着取代基电子效应的显著影响。带有给电子取代基的双烯组分可加速反应，而吸电子取代基则使反应速度减小。反之，在亲双烯组分中，吸电子基团加速

36、反应，给电子甚团抑制反应。因此，合有CN、NO2等取代基的CCCO或CCCO体系是最活拨的亲双烯组分，如顺丁烯二酐、丙烯醛丙烯酸酯、对苯醌等。含R0、NH2等给电子基团的l，3丁二烯是最活泼的双烯组分。双烯合成是可逆反应，在一定条件下环己烯衍生物可分解为丁二烯和乙烯衍生物。如果双烯和亲双烯组分部是不对称分子时，双烯合成有不同的位置选择性。例如：,在这种情况下，一般以生成两个取代基居邻位和对位的产物为主。因为这种取向的过渡态在能量上是最有利的。,4、4+2环加成,5、4n+2个电子体系的电环,五、中环与大环 虽然七元以上的中环、大环属于无张力的环，但当使用开链分子关环的方法来合成这些环时，由于碳

37、链较长分子两端相遇的机会比较小，因此不容易成环。,鲁齐卡(Ruzicka)利用，二元羧酸与ThO2共热的方法，首先合成了大环酮，该方法又称为鲁齐卡环化反应。其中最大的环达到34元。5、6元环的产率可达80，913元环产率非常低(o5左右)，13元以上产率一般为56,齐格勒(Zieg1er)根据高度稀释的反应溶液，可减小分子间作用的机会，提高分子内反应的原理，在极稀的，二腈溶液中进行环化反应，经过一种与狄克曼反应类似的分子内缩合反应，得环酮产物。根据所用二腈碳原于数的不同，可得533元环酮。该方法称齐格勒反应。所以采用很稀的二腈醚溶液进行反应,其目的是避免分子间反应的发生。在这种情况下能获得较好

38、的产率。该方法的收率比鲁齐卡法为高。其中58元环的产率在95%以上，1433元环产率在6090%之间，但合成913元环时产率很低，故该方法不适合913元环的制备，其原因尚不清楚。,六、杂坏 成环原子中含有碳以外的元素时，称为杂环。杂环种类繁多，数量极大，约占有机化合物总数的13以上，是有机化学中最庞大的领域。在自然界里广泛存在着杂环化合物。例如，碳水化合物。叶绿素、血红素和绝大多数生物碱都是杂环化合物，酶、辅酶以及生物体内的激素也大多含有杂坏结构。许多杂环化合物对生命现象具有重要功能。例如遗传可归结于核酸长链上六种杂环的排列，治病的药物无沦是天然的还是合成的，许多含有杂环结构。在合成中，杂环化

39、合物越来越多地用作合成的中间体、保护基或等价基团。因此研究杂环的形成是必要的和重要的。这一节仅对五、六元芳杂环的形成进行简要介绍，并主要集中于共同的、一般性方法的讨论。1形成杂环的一般途径,苯系芳烃几乎都是以相应的母体为原料进行制备的，极少有合成苯环的情况。但杂环的合成正好与此相反除少数自然界中存在较多的杂环母体可供利用外，几乎全是由相应的链状化合物环化而合成的。根据杂环的结构，选择适当开链化合物为原料，先关环合成母体杂环，再通过取代基的引入或官能团的改造，最后得到预期的产物。这是合成杂环化合物一般的程序。尽管由开链分子闭合成环的方式多种多样，但以环合时键的形成方式分类，一般有三种类型。即(1

40、)通过碳杂键形成的环合；(2)通过碳杂键和碳碳键形成的环合；(3)只通过碳碳键形成的环合。由于碳杂键的形成一般要比碳碳键的形成容易，所以单纯通过碳碳键的形成而关环的情况极少，一般以前两种方式最常见。而大多数碳杂键可通过相应杂原子向羰基碳原子作亲核进攻而生成。,综合上述讨论，可得出五和六元杂环按两种环合方式成环的一般途径。第一种环合方式：,第二种环合方式：,2个别杂环的合成 以1，4二羰基化合物为原料，按第一种成环方式生成呋喃吡咯等五元杂环行生物的方法，叫帕路诺尔(PaalKnorr)法。反应过程为：,以1，3二羰基化合物和卤代羰基化合物按第二种环合方式生成呋喃衍生物的方法，称为费斯脱贝那瑞(F

41、eistBenary)法,以1，3二羰基化合物和氰基酰胺按第二种环合方式可以生成吡啶衍生物。,这种方法条件温和，产率较高，产品所含羟基和氰孩可改造成其它基团，因此应用很广。从上述呋喃与吡啶的合成实例可以看山，尽管杂环的类型和结构多种多样，但其合成的方法，不外是脂肪和芳香化合物官能团之间的加成、缩合、消除、取代等常规反应的综合运用。如果能熟悉各类官能团的基本性质和反应，加上有目的地选择原料和控制条件，就能形成所需的单或多杂环化合物。,第四节、碳架的重排,有些目标物与可供的原料具有相同的碳原子数，仅碳架形式不同，这时常用分子重排反应得到。分子重排可分为分子间重排和分子内重排两类。如果重排中，迁移原

42、子或甚团完全游离并脱离原来的分子，然后再与其它部分相连接，这种重排称为分子间重排。在这种重排中，迁移接团也有可能来自不同分子。而分子内重徘则与其它分于无关，迁移基团自始至终没有脱离原来酌分子，仅从分子的一部分迁移至另一部分。根据迁移基团和迁移终点电荷的性质，重排还可分成正离子重排、负离子重排和自由基重排等。它们分别为迁移基团迁移至正离子、负离子和自由基上的反应。根据基团迁移的距离，重排还可进一步分成1，2、1，3、1，4 重排。大多数反应属分子内1，2重排，,即迁移基经“桥”离子迁移至相邻原子上。重排是一种复杂的有机化学现象。在有机合成中，一些重排经常是所需反应的竞争反应，合成中应加以避免，一

43、些则可提供巧妙的合成途径，应尽量加以利用。一、频哪醇频哪酮重排及其它碳正离子重排 1频哪醇频哪酮重排 邻二叔醇又叫频哪醇。在酸存在下，频哪醇脱水不是生成预期的烯烃产物，而是生成叔烷基，该反应称为频哪醇频哪酮(PinacilPjnacolone)重排。重徘历程如下：,重排反应的推动力危新形成的碳正离子更为稳定。当两个烃基不问冰一般是亲核性更强的发生迁移。两个经基所连的碳不同时，通常以生成更稳定的碳正离子占优势。基团迁移的活性大致为：ArRH,当所用催化剂不同时，可能影响碳正离子的结构。例如：,具有环状结构的频哪醇，重排后可得环扩大的产物：,其它能形成类似碳正离子的化合物，亦会发生同样的重排。例如

44、：,2、瓦格纳梅尔魏因重排 碳上有两个或三个烃基的醇，在酸作用下，脱水成碳正离子后，碳上的烃基发生1，2 迁移形成新的碳正离子，然后经消除或取代生成稳定产物的反应称为瓦格纳梅尔魏因重排(简称瓦梅重排)。,有趣的是该重排的起始物与频哪醇重排产物的骨架十分相似，而产物又很象领哪醇骨架，因此有人又称其为“反频哪醇”重排。3蒂芬欧重排 氨甲基环醇类经重氮化作用，并脱氮形成碳正离子的重排称为蒂芬欧(Tiffeneau)重排。,该反应在合成巾主要用于环酮的扩大。由于重排起始物很容易从环酮制得，团此，重复这个反应，可逐步将环酮扩大。,4贝克曼重排 酮肟在酸催化下脱水形成亚胺氮正离于，相邻碳上原来与羟基处于反

45、位的烃基迁移到氮原子上，形成亚胺碳正离子中间体后，再与溶剂水加成生成酰胺的整个过程，称为贝克曼(Beckmann)重徘。醛或酮肟经此重排转变为酰胺，从而该反应提供了将醛、酮转变成羧酸衍生物的一种有用方法。,该反应一个重要的应用是由环己酮制备己内酿胺，后者是生产尼龙6的原料。,5贝耶尔菲林格重排 另一种将酮转变成羧酸衍生物的方法是在前面已经介绍过的酮与过酸作用成酯的反应。该反应又称为贝耶尔菲林格(BaeyerVillger)重排。,6杰米扬诺夫重排 脂肪或脂环族伯胺经重氮化作用、脱氮形成碳正离子所发生的重排称为杰米扬诺夫(Demjanov)重排。脂环族伯胺重排后经常发生环缩小或扩大的反应，可用来合成三至六元环。反应机理与瓦梅重排相似。一些例子如下：,二、通过“卡宾”或其它缺电中间体的重排 1沃尔夫重排 重氮酮在银或铜催化下，经光或热分解成为烯酮，后者加水或醇等，生成比原来多一个碳的羧酸或其衍生物的反应称为沃尔夫(wolff)重排。,2柯蒂斯重排 酰甚叠氮化合物分解生成酰基氮烯中间体，随后酰基的R迁移到缺电子的氮上形成异氰酸酯，后者经溶剂解生成伯胺，或氨基甲酸酯或烷基脲的反应，称为柯蒂斯(Curtius)重排,类似的反应还有霍夫曼重排、洛森(Lossen)重排、施米特(Schimidt)重排，这些反应均经酰基氮烯和异氰酸酯中间体而实现。其关系可表示如下：,