第10章注射剂ppt课件.ppt

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1、1,第十章,中药药剂教研室,注射剂,2,目的要求：掌握：1中药注射剂、输液、粉针的含义、特点、分类及质量要求2中药注射剂原液的制备3中药注射剂的工艺过程4热原的性质、除去的方法及污染热原的途径熟悉：,3,第一节 概述,一.特点及类型1.含义：専供注入体内的灭菌溶液、乳状液及混悬液以及供临用前配成溶液、混悬液的灭菌粉未或浓缩液2.组成：溶剂 药物及附加剂 容器,4,第一节 概述,3.特点：1迅速：i.v.：直垃进入吸收相 i.m.：无胃腸、屏障、肝脏首过作用2适合不宜口服药物及不宜口服的患者3可控释药物(nm、骨架粒子等)4危险性大5质量要求严格二.注射剂的分类,5,第一节 概述,二.注射剂的分

2、类1.溶液型注射剂 分散形式：分、离子分散 溶媒：水及非水溶媒 应用：可溶性药物2.混悬液型注射剂,6,第一节 概述,2.混悬液型注射剂 分散形式：固体微粒 分散媒：水及非水溶媒(油)应用：不溶性药物 目的：药物溶解度达不到治疗浓度 提高药物的稳定性 延缓药物疗效3.乳浊液型注射液,7,第一节 概述,3.乳浊液型注射液 分散形式：液体微滴 应用：互不混溶的液体药物 淋巴系统用药(靶向作用)4.注射用粉剂 形式：固体粉末(使用时加注射用水稀释、溶解)应用：生化制品、热敏药物三.注射剂的质量要求,8,第一节 概述,三.注射剂的质量要求1.无菌：无活体微生物检出2.无热原：主要为大剂量注射剂(输液)

3、3.澄明度：符合要求4.pH：与体液接近：pH495.渗透压：与体液等渗或等张6.安全性：进行相关的安全试验7.稳定性：应进行稳定性试验四.注射剂的吸收途径,9,第一节 概述,1.静脉注射剂(完全吸收型)特点：迅速(无吸收过程)静脉乳剂具定向靶向作用 类型：使用类型：推注：5Oml滴注(输液)：50ml 分散类型(仅二个)：,10,第一节 概述,分散类型(仅二个)：1溶液型静脉注射剂：直接进入大循环(无吸收过程)2乳剂型静脉注射剂：具淋巴定向转运特性 注意：危险性大 1不应有溶血及蛋白沉淀发生 2pH及渗透压应符合要求 3不得含有抑菌剂,11,第一节 概述,2.脊椎腔注射剂 应用部位：脊腔四周

4、蛛网膜下腔 剂量：10ml 特点：直接进入脊腔、脑室(具定位作用)注意：同静脉注射剂3.肌肉注射剂,12,第一节 概述,3.肌肉注射剂(剂量：5ml)应用部位：肌肉组织：常臀肌、上臂三角肌 显效速度：慢于上述 吸收特征：为与下述因素相关的一级速率过程给药部位的血流速率(量)给药部位的有效面积药物的脂溶性药物的分散程度(尤为非均相),13,第一节 概述,4.皮下注射剂(剂量：2m1)应用部位：上臂外侧的真皮-肌肉间 显效速度：肌肉注射剂 吸收特征：类肌肉注射剂 注意：刺激性药物及混悬型不宜应用5.皮内注射剂(剂量：O.2m1)应用部位：上臂表皮与真皮之间 应用：诊断及皮试应用,14,第二节 热原

5、,一.概述1.含义：一类能引起恒温动物体温异常升高的微生物的代谢产物 危害程度：10g/Kg40并可休克、死亡(称：热原反应)如：大腸杆菌：0.00lg/Kg(家兔)伤寒杆菌：0.2g/Kg(家兔),15,第二节 热原,2.热原的来源及组成：来源：微生物生长过程的代谢产物(贮存于外-固膜间，细菌死亡后释出)组成：蛋白质磷脂多糖(LPS)内毒素磷脂多糖(LPS)的基本组成：璘脂A(LA)、核心多糖(KDO)及O-特性侧链 至热程度：(与菌种差异相关)革陰菌革阳菌球菌霉、酵母菌,16,第二节 热原,二.热原的基本性质1.耐热性：高常规灭菌不能除去热原 100条件：不被破坏 125/30min：不完

6、全破坏(热压灭菌不能除去)180/3h：可完全破坏2.水溶性：可溶于水(亲水性高分子组成)3.滤过性：,17,第二节 热原,3.滤过性：具滤过性：分子量：约10万：15nm(病毒范围)(常规滤器无截留；超滤器不完全截留)4.具被吸附性活性炭：表面吸附(输液生产常用)离子交换树脂：交换吸附5.不挥发性,18,第二节 热原,5.不挥发性可通过(重)蒸餾法除去须有隔沫装置防止由雾滴进入6.其他性质：可被強酸碱及强氧化剂破坏三.热原污染的途径(同染菌途径)四.除去热原的方法,19,第二节 热原,四.除去热原的方法一药液及溶媒中热原的除去 1.物理吸附法(利用吸附性，指表面吸附)常用吸附剂：活性炭(或白

7、陶土等)方法：0105%活性炭/煮沸15min应用：药液中热原的去除 脱色(吸附色素)注意：药物含量,20,第二节 热原,2.离子交换(树脂)法除去原理：热原具弱解离性(具负电荷)常用树脂：强碱型陰树脂弱碱型陰树脂应用：溶媒热原去除(蒸餾前预处理)(不宜药液应用)3.其他方法：葡聚糖凝胶(分子筛)滤过 超滤法 反渗透法,21,第二节 热原,二容器、用具器皿的热原去除(物理、化学法)1.高温破坏：180/2h 2.酸碱及氧化剂破坏法五.热原的检查(生物检查法)1.家兔法(C.P.：热原检查法)动物：家免三只、体重：1.73.0Kg/只 给药及判断：耳静脉给药；按CP檢查法判定,22,第二节 热原

8、,2.鲎珠法(C.P.：细菌内毒素检查法：判断内毒素限量法)鲎珠：鲎血的变形细胞检查原理：0.0001ug/m1热原鲎试剂凝胶反应特点：简单、迅速、灵敏 可靠性差(假阳性、革陰菌热原敏感)(仅为生产过程的控制，不能代替家兔法),23,第三节 注射溶媒,一.注射用水含义：为纯化水经蒸餾所得的水(C.P.语)质量要求：除蒸餾水项目合格外 应符合细菌内毒素试验要求(C.P.语)注射用水的制备：分为：净化处理(包括原水预处理)制备注射用水：蒸餾(或反渗透法制备等)一净化处理,24,第三节 注射溶媒,一净化处理 1.原水预处理：澄清滤过 2.离子交换法净化处理 含义：利用离子交换树脂除去水中离子的方法

9、特点：1化学纯度高(影响化学反应的杂质少)2设备简单，成本低(节能，可再生)3除热原可靠性差 常用树脂,25,第三节 注射溶媒,1强酸碱型特点：交换能力高(解离能力高)受pH影响小变换容量小常用型号：723苯乙烯強酸型阳树脂(R-S03H)711，717苯乙烯强碱型陰树脂(RNOH)应用：水的净化及药物成分的分离纯化 2弱酸碱型,26,第三节 注射溶媒,2弱酸碱型特点：交换能力低，易受pH影响，变换容量大常用型号：724型陽树脂及701型陰树脂等应用：药物成分的分离纯化 3制备去离子水的交换组合(床)交换床：离子交换树脂装于管柱而成组合原则：(净化水必须),27,第三节 注射溶媒,组合原则：(

10、净化水必须)由陰陽二种树脂组合进行陽柱在前，以保护陰柱(避免Ca、Mg毒化)组合比例：阳陰11.52(陰树脂交换容量陽树脂)常见组合：复床：由陽陰二个单床组成 混合床：阳陰树脂按比例混匀后装于同一柱中 联合床：由复床+混合床(阳陰混合床),28,第三节 注射溶媒,4注意问题新树脂的转型(商品型使用型)：商品型：为稳定，常为：(阳树脂)RS03Na(陰树脂)RNCl 转型方法：RS03Na(加HC1)RS03HRNCl(加NaOH)RNOH,29,第三节 注射溶媒,除气：在阳柱后附加脱气塔(除去经陽柱后产生的CO2，减轻陰柱负担)出水控制：速度为总体积510倍/h 5去离子水的应用 化学反应用水

11、 原水净化以制备注射用水,30,第三节 注射溶媒,3.电渗析法净化处理 原理：原水在外加电场下通过离子交换膜去除离子而净化 应用：同去离子水二蒸餾法制备注射用水 蒸餾器的要求：具脱气及隔沫装置(去除挥发气体及热原进入)蒸餾水器的类型,31,第三节 注射溶媒,蒸餾水器的类型 1.亭式及塔式蒸餾器(P229 图9-34)结构特点：(以塔式为主，亭式少用)蒸气选择器：气-液分离装置(除雾滴)隔未装置：防止雾滳进入蒸气冷却器(表面吸附雾滴)废气重蒸器：除去回气水中CO2及NH3,32,第三节 注射溶媒,水源：蒸餾水 去离子水 回气水(为后续水)热源：高压蒸气特点：水质高、稳定 2.四效蒸餾水器(P23

12、1 图9-6)结构特点,33,第三节 注射溶媒,结构特点：多级蒸发器(逐级加热)离心分离器(分离液滴)运行过程：进料水受热后逐级升温形成高温蒸气高压蒸气逐级降温并冷凝为注射用水 应用特点：高质高效可产生高压蒸气(1.4kg)，应用于热压灭菌 3.高压式蒸餾水机(同四效蒸餾水器),34,第三节 注射溶媒,三反渗透法制备注射用水(半透膜具有渗透及反渗透作用)反渗透法制备注射用水：加压下原水透过(：0.510nm)半透膜而纯化 反渗透原理(二个)：1吉氏定律(Gibbs)2半透膜特性,35,第三节 注射溶媒,1吉氏定律(Gibbs)：r：溶质在界面上的吸附量：溶质的活度：溶液的表面张力由于盐类可提高

13、水的张力，则：d/d0；r0(盐溶液的界面可形成纯水层),36,第三节 注射溶媒,2半透膜特性(具化学活性的表面支撑层)大分子不能透过具亲水排盐性(表面支撑层与水可形成H键并“传递”)原理归纳：(结论)加压下，纯水通过H键“传递”得于通过杂质(高分子及盐)被截留,37,第三节 注射溶媒,反渗透法特点：不须能量(无液气液相变)设备及操作简单(常温下)反渗透膜应用：海水淡化注射用水制备(USP19版载)常用的反渗透膜：醋酦纤维素膜，聚酰胺膜等四综合法制备注射用水(上述方法集合),38,第三节 注射溶媒,二.注射用油 应用注射用油为溶媒可延缓药物疗效提高(脂性)药物溶解度 常用注射用油为植物油精制而

14、成 麻油、花生油、豆油及茶油等一注射用油的质量要求：1.无异臭及酸败 2.色泽(C.P.)：5号比色管,39,第三节 注射溶媒,3.在10时应澄明 4.化学检测要求：1酸价：0.56意义：游离脂肪酸含量 高：易水解、酸败 2皂价：186200意义：游离及结合脂肪酸的总量 高：平均分子量小，熔点高、小,40,第三节 注射溶媒,3碘价：78128意义：不飽和双键程度大小 高：易氧化程度提高 4不得检出矿物油二注射用油的精制方法(制备)常含游离酸、蛋白、色素等不稳定杂质,41,第三节 注射溶媒,1.中和游离酸 目的：除去易酸败的游离油酸 方法：沉淀游离酸 120%酸价的(20%)NaOH 过滤分离洗

15、涤甘油酯 注意：中和温度70(避免甘油酯水解)2.脱色除臭 目的：除去色素及小分子氧化物,42,第三节 注射溶媒,方法：油脂吸附剂(5%活性炭或白陶土)8090(搅拌)/0.5h 吸附脱色过滤 3.精制油脂的贮存避光密闭(不宜金属容器)漆加抗氧剂(Vit E、生育酚等)三.其他溶剂,43,第三节 注射溶媒,目的：提高药物溶解度及稳定性 降低m.p.(高寒地带)常用的其他溶媒：1.乙醇(各种浓度)2.甘油(常与乙醇等配合使用)3.丙二醇4.PEG3004005.苯甲酸苄酯6.油酸乙酯(不飽和18酸+乙醇酯化),44,第四节 注射剂的附加剂,一.增加药物溶解度的附加剂 常用的增溶剂 1.Tween

16、类(常Tween-80)应用：肌肉注射剂 注意：溶血作用(iv慎用)抑菌剂效率 浊点现象(酸性介质明显)2.胆汁(胆酸盐)应用：pH6注射液(酸性析出),45,第四节 注射剂的附加剂,二.系统稳定剂 1.助悬剂(混悬型注射剂应用)常用：CMC、PVP、MC、明胶(非抗原性)2.乳化剂(乳剂型注射剂应用)常用：F-68、卵磷脂、Tween、Span等三.防止药物氧化的附加剂一抗氧剂(P237 表9-1)水溶性抗氧剂：,46,第四节 注射剂的附加剂,一抗氧剂(P237 表9-1)水溶性抗氧剂：1.亚硫酸盐类：1亚硫酸H钠及焦亚硫酸钠适用：弱酸性溶液 2亚硫酸钠(中性、偏碱性溶液)2.硫代硫酸鈉(中

17、性、偏碱性溶液)3.Vit.C(中性及微酸、碱性溶液),47,第四节 注射剂的附加剂,油溶性抗氧剂：4.-生育酚(Vit.E)5.BHT(二丁基羟基甲苯)6.BHA(丁基羟基茴香醚)二惰性气体(驱氧)(微量氧可引起自由基反应)常用驱氧剂驱除溶剂中微量氧,48,第四节 注射剂的附加剂,常用驱氧剂：CO2及N2 效果：飽和后氧含量计CO2(氧含量为0.05ml/L)N2(氧含量为0.36ml/L)注意：1CO2 pH(酸降解药不宜)2惰性气体须经洗涤处理(浓硫酸或高锰酸钾洗涤等),49,第四节 注射剂的附加剂,三M络合剂M显著催化(加速)药物的降解速率M络合剂可与M形成稳定的洛合物 常用M络合剂：

18、EDTA及EDTA-Na2四.抑制微生物生长繁殖的附加剂 常用防腐剂(P239 表9-2),50,第四节 注射剂的附加剂,四.抑制微生物生长繁殖的附加剂 常用防腐剂(P239 表9-2)苯酚 O.5%甲酚 0.3%三氯叔丁醇 0.5%苯甲醇 13%(兼止痛作用)防腐剂应用注意：i.v.及脊椎腔注射剂不得添加抑菌剂,51,第四节 注射剂的附加剂,五.pH调节剂 目的：稳定药物(pHm)适应人体酸碱度及避免刺激 常用pH调节剂：1酸碱调节剂酸：HCl，HAC等碱：NaOH，NH4OH等 2缓冲对调节剂磷酸缓冲对等,52,第四节 注射剂的附加剂,六.止痛剂中药注射剂常因杂质刺激引起疼痛 常用止痛剂：

19、盐酸普鲁卡因 2%苯甲醇 2%三氯叔丁醇 0.5%七.渗透压及等张调节剂一渗透压及渗透压调节剂,53,第四节 注射剂的附加剂,七.渗透压及等张调节剂一渗透压及渗透压调节剂生物细胞膜均具一定的渗透压 血液渗透压的正常值：74个大气压 等渗溶液：渗透压与血液相等的溶液(如0.9%Nacl溶液)等渗当量：相当于一个血液渗透压正常值(0.9%Nacl)的溶液,54,第四节 注射剂的附加剂,血液的渗透压耐受值：0.53个氯化钠当量 异常渗透压的影响：(大体积影响)低渗：破裂溶血 渗透压0.5个氯化钠当量(必须进行渗透压调节)高渗：血球萎缩(可自行调节恢复)(可不须调节渗透压)常用的渗透压调整剂：氯化钠及

20、葡萄糖 调整渗透压的方法(依数性原理),55,第四节 注射剂的附加剂,1.冰点降低数据(冰点下降)法 依据：血浆的冰点为0.52，依据依数性：药液冰点为-0.52时与血浆渗透压相同 公式：(P240 式9-1)W：须加入的渗透压调整剂的量a：原药液的冰点下降度b：1%(ml/g)等渗调节剂的冰点下降度 举例：(P240 自阅),56,第四节 注射剂的附加剂,2.氯化钠当量法 依据：0.9%NaCl的渗透压与血浆相等 公式：NaCl%0.9G1E1G2E2 NaCl%：药液中应加入的渗透压调整剂的%量(渗透压调整剂可用NaCl或葡萄糖)G1，G2：溶质(药物)的百分浓度 E1，E2：溶质(药物)

21、的氯化钠当量数或：x0.009vG1E1G2E2,57,第四节 注射剂的附加剂,或：x0.009vG1E1G2E2 G1，G2：为v ml药液中溶质的克数 E1，E2：溶质(药物)的氯化钠当量数 x：为v ml药液中应加氯化钠的量 3.相关数据：(见P241 表9-3)氯化钠、葡萄糖的相关数据应掌握 4.等渗调节注意问题以物化依数性为依据(非理想生物膜)应用偶有溶血，应进行等张调节修正,58,第四节 注射剂的附加剂,二等张溶液与等张调节 1.等张溶液：(属生物学概念)系指与红细胞膜张力相等的溶液(红细胞在其溶液中能保持正常体积和形态)2.等张调节：以生物(溶血)试验确定方法：溶血试验(系列浓度

22、进行)求 i 值等张(公式)计算渗透压系数(i 值)的意义,59,第四节 注射剂的附加剂,渗透压系数(i值)的意义为溶液渗透压的生物校正值(冰点及NaCl当量法计算的渗透压均偏低)给出药物的i值，可计算药物的等张浓度计算：(P243式9-4)常用等张调节剂：同等渗调节剂(其相关i值，见P243 表9-4),60,第五节 注射剂的制备,一.注射剂的制备的工艺流程一车间要求(自阅，第三章述及)二注射剂的工艺流程(P245图)二.注射剂容器的选择及处理一容器的种类1.塑料容器(聚乙烯、无毒聚氯乙烯)主要有：一次性输液袋,61,第五节 注射剂的制备,2.玻璃容器 玻璃安瓿 120mI液体注射液 粉未安

23、瓿 粉末注射剂应用 青霉素小瓶(具橡胶盖)粉末注射剂应用 输液瓶(盐水瓶)50m1大体积注射液二玻璃容器的质量要求及检查 1.玻璃容器的质量要求,62,第五节 注射剂的制备,1透明度 不影响澄明度检查2膨胀系数小，耐热性能好3物理强度高 撞击，耐压4化学稳定性高 不改变溶液pH，不因pH脱落、溶解5m.p.較低 利熔封6不含气泡、砂粒 局部强度2.玻璃容器的化学组成,63,第五节 注射剂的制备,2.玻璃容器的化学组成：SiO2M或其他原素，常有：1中性玻璃(低硼玻璃)：中性偏酸药液 葡萄糖输液、vit.C注射液等2含钡玻璃：耐碱性强(SD注射液：pH10)3含锆玻璃：中性及微酸碱性药液(价高)

24、4棕色玻璃(合铁)：光敏性药物溶液(UV)3.玻璃容器的质量检查,64,第五节 注射剂的制备,1物理检查：外观尺寸、色泽 耐热、压性能等2化学检查：酸碱耐受性检查(C.P.)三安瓿的处理 1.切割及圆口：切割多余部分后高温圆滑口部 2.洗涤：(加热溶解杂质)灌水蒸煮 稀酸水溶液 甩水洗涤(或喷射洗涤),65,第五节 注射剂的制备,3.干燥与灭菌普通注射剂：120140/2h不能灭菌的注射剂：150170/2h(如粉末注射剂等无菌操作制备者)三.中药注射液原液制备中药注射液的类型常为：单方组成注射液种类：有效成分注射液 硝酸一叶秋碱注射液 有效部位注射液 如：山豆根总碱注射液,66,第五节 注射

25、剂的制备,制备方法：适当溶媒提取精制，分离纯化：有效成分单体 有效部位(总碱、总黄酮等)特点：可直接配液(稀配)：杂质含量少 澄明度及系统稳定性高：附加剂易选择 质量控制及标准易拟定(干扰因素少)复方组成注射液(多数常见形式)(属多种成分或成分作用不明确：参附注射液等),67,第五节 注射剂的制备,特点：符合中医理论(辩证组方)杂质对注射剂质量影响大 澄明度差 化学稳定性差 疗效不稳定 质量标准拟定困难制备方法：(下述),68,第五节 注射剂的制备,一提取与纯化 1.水蒸气蒸餾法 适用：挥发性成分注射剂的制备 方法：水蒸气蒸餾法 配液方法：直接配液(稀配法)注意向题：溶解度小(须增溶或分散剂分

26、散)渗透压較低(等渗调节剂)2.水醇法,69,第五节 注射剂的制备,2.水醇法方法：常浓缩至112后醇沉二次(P251 流程)（第一次：6o70%；第二次：7585%）目的：避免粗大沉淀损失有效成分 3.醇水法(第六章讨论)4.双提法：水蒸气蒸餾法水醇法 5.透析法：,70,第五节 注射剂的制备,5.透析法：利用半透膜特性进行纯化 原理：高分子杂质不能通过 子分子有效成分可透膜纯化 方法：浸出液置于半透袋，在蒸餾水中进行透析 6.超滤法(第三章讨论)特点：工艺简单，常温进行滤液可直接配液 不须有机溶媒，符合中医特色 澄明度及稳定性高(可达i.v.要求),71,第五节 注射剂的制备,方法：采用聚

27、砜、醋酸纤维素超滤膜进行：单级或多级超滤 7.其他方法：离子交换法、柱层析、分子筛等二除去鞣质的方法 鞣质对注射剂的影响 1澄明度：贮存期易沉淀(其还原性易氧化聚合)2刺激性：与蛋白结合：(物理及病理性刺激),72,第五节 注射剂的制备,除去鞣质的方法1.明胶沉淀法 原理：形成不溶性鞣酸蛋白 方法：1(常规)明胶沉淀法：工艺过程：,73,第五节 注射剂的制备,工艺过程：(不宜黄酮类成分注射液应用)滴加胶浆(浓度25%，pH45)滤过(明胶肽键：黄酮类损失)浓缩 75%醇沉(残留鞣质)滤过回收乙醇,74,第五节 注射剂的制备,2改良明胶法(胶醇法：适合黄酮类注射剂)(加醇洗涤避免黄酮损失)方法：

28、滴加胶浆(浓度25%，pH45)混合液(不滤过)75%醇沉(或加甲醛固化)滤过回收乙醇,75,第五节 注射剂的制备,2.醇调pH法：(避免明胶黄酮H键)原理：鞣质在高浓度醇中不溶(80%)鞣酸盐在高浓度醇中溶解更小 方法：药液浓缩 醇沉(80%；PH8：NaOH)滤过回收乙醇 注意：酸性成分损失(成盐在醇中),76,第五节 注射剂的制备,3.聚酰胺吸附法 原理：H键吸附 RCNHR(聚酸胺)OHOR(鞣质羟基)方法；聚酰胺柱层析(吸附)洗脱(有效成分)四.中药注射液的配液与滤过,77,第五节 注射剂的制备,四.中药注射液的配液与滤过一配液 1.原辅料的质量要求及投料量计算 原辅料的质量要求：应

29、符合相关标准(C.P.等)投料量计算及标记 1依有效成分含量计算 适合：提纯成分或有效部位注射液 标记：提纯成分的%含量(g/m1)或限幅表示,78,第五节 注射剂的制备,2依总浸出物含量计算 适合：未明成分的注射液 标记：干燥物的百分含量(g/m1)3药材比例(少用)：g原药材/ml 2.配制用具器皿的选择及处理(P255),79,第五节 注射剂的制备,3.配液的方法配液：原辅料药物溶解分散于溶媒的过程1一次配液法(直接配液；稀配法)方法：一次加溶媒配成所需溶度的方法 适用：杂质含量低的药物或原液2浓配法先配成高浓度溶液再滤过稀释的方法,80,第五节 注射剂的制备,方法：药物+部分溶媒(水)

30、(可加热溶解)浓溶液(滤过)加水至全量 适合：杂质含量高的药物或原液 注意：常须热处理冷藏4.活性炭处理,81,第五节 注射剂的制备,4.活性炭处理 原因：原料的杂质、色素含量高 目的：提高澄明度，脱色助滤(降低高分子影响)去除热原 适用：输液剂及中药注射剂 方法：药液+0.11%活性炭(80100/15min)滤过,82,第五节 注射剂的制备,注意问题：活性炭质量及处理 1应为一级针用炭(C.P.)2用前应经150干燥活化 3注意有效成分的吸附损失二滤过：常二步：普通滤过(初滤)精滤 1.滤器的选择及处理 1砂滤棒 吸附性大，少用,83,第五节 注射剂的制备,2板框式压滤机特点：面积大速度快

31、、截留程度差应用：预滤 3垂溶滤器特点：稳定性高、耐酸碱、高温 无吸附性，不改变溶液pH常用型号：3号(精滤)滤器处理：12%硝酸钠硫酸浸泡应用：精滤器材(常绸布、滤纸包裹使用),84,第五节 注射剂的制备,4微孔滤膜特点：快(孔隙率高)，吸附性小 不改变溶液pH常用型号：精滤：0.600.80m 除菌：0.30m处理：70蒸餾水或75%乙醇浸泡,85,第五节 注射剂的制备,2.滤过装置(方法)常扩大二侧压力差加速 1高位静压滤过 2减压滤过 3加压滤过五.灌封、灭菌、质检、印字及包装一注射液的灌封(灌注及熔封)含义：配液后药液灌注入安瓿并立即熔封的过程 环境要求：1万级(局部100级),86

32、,第五节 注射剂的制备,灌封方法：1.手工灌封 适用：小生产试制 方法：(剂量：110m1/安瓿)1灌注：手工灌注器，注射器灌注 2溶封：顶封：顶(口)部熔封 腰封(拉封)：腰部拉丝熔封 3注意：避免药液粘壁(焦化)易氧化药液驱氧(N2等),87,第五节 注射剂的制备,2.机械灌封：联动灌封机二注射剂的灭菌及漏气检查 1.灭菌：依药物性质及容量大小 普通药物：15m1 l00/3omin1020m1 100/45min热稳定药物：热压热敏药物：无菌操作,88,第五节 注射剂的制备,2.漏气检查：(熔封严密度检查)配合灭菌进行(体积、颜色变化判断)三注射剂的质量检查 1.装量检查：(C.P.)干

33、燥注射器抽取，不少于标示量 2.澄明度：(C.P.)无肉眼可见的不溶性微粒异物,89,第五节 注射剂的制备,2.澄明度：(C.P.)无肉眼可见的不溶性微粒异物要求：光源：20W日光灯 背景：不反光的黑色 光距：2025 3.热原：C.P.家兔法进行 4.卫生学检查：无活休微生物 5.其他检查：鉴别、含量、pH、杂质及安全檢查等,90,第五节 注射剂的制备,四印字包装 印字：安瓿上须印有：品名、规格及批号等六.举例1.三尖杉酯碱注射液 处方：三尖杉酯碱 1000mg 丙二醇 20m1(助溶剂)酒石酸 500mg NaOH(40%)适量(调pH3.64.2)注射用水 ad.1000m1,91,第五

34、节 注射剂的制备,2.银杏黄酮注射液 处方：銀杏黄酮1.5g 乙醇100m1 焦亚硫酸钠1g EDTA 0.2g 注射用水 ad.1000m1第六节 注射剂的质量控制一.质量控制的项目,92,第六节 注射剂的质量控制l,1.澄明度检查 2.pH检查：49同一品种不应超过1 3.蛋白质检查 4.鞣质检查 5.重金属检查：10l06 6.砷盐：5106 7.草酸检查 8.钾离子二安全检查,93,第六节 注射剂的质量控制,二安全检查 1.无菌检查 2.热原 3.刺激性检查 1局部刺激性试验 2血管刺激性试验 4.过敏试验：脉鼠腹腔给药 5.溶血试验：2%兔(羊)血球试验三成分检测项目,94,第六节

35、注射剂的质量控制,1.定性鉴别 鉴别对象：主要药材、毒剂药材(的主要成分)其他药材、成分应有較全面了解(如为i.v.须对各组分进行鉴别)要求：专属，灵敏 重现性高 方法：(指纹鉴别)薄层色谱、波谱鉴别等 2.含量测定,95,第六节 注射剂的质量控制,2.含量测定 测定对象单方组成：指标成分含量复方组成：主要药材及毒剧药材的主要成分 方法：理化测定法(常仪器测定)生物测定法二.中药注射剂的质量问题讨论一澄明度问题(常灭菌后及贮存中出现)原因：同液体浸出制剂(第七章),96,第六节 注射剂的质量控制,措施：1.去除高分子杂质：依类型选择适当溶媒方法 2.调节pHm玻璃容器、附加剂常改变pH而(苦参

36、注射液pHm：4.2，Amp.玻璃pH而)采用PH调节或缓冲对调节pHm可提高澄明度 3.热处理冷芷(热力学现象动力学措施),97,第六节 注射剂的质量控制,4.合理使用增、助溶剂及分散助滤措施5.超滤：高截留滤过(高分子)二刺激性问题的原因及措施 1.鞣质引起：去除 2.pH不适：应49(或中性调节)3.渗透压不适：等渗调节剂调节 4.药物本身的刺激性：白头翁、大蒜等加止痛剂：普鲁卡因、苯甲醇等,98,第七节 输液剂与血浆代用品,三疗效不稳定现象的原因及措施 1.药材的质量差异：应符合相应标准 2.剂量不合理：通过药效学研究合理拟定剂量 3.工艺方法及条件等原因筛选合理的工艺及关键条件控制第

37、七节 输液剂与血浆代用品一.输液剂的特点及种类,99,第七节 输液剂与血浆代用品,1.含义：指由静脉输入体内的大剂量注射液2.类型及特点 电解质类输液应用特点：调节体内电解质及水分平衡常用：氯化钠注射液 复方氯化钠注射液 碳酸氢钠注射液 乳酪注射液,100,第七节 输液剂与血浆代用品,营养类输液应用特点：补充体内营养及能量常用：葡萄糖注射液(复方)氨基酸注射液 水解蛋白注射液 脂肪乳注射液 胶体类输液(血浆代用品)应用特点：,101,第七节 输液剂与血浆代用品,胶体类输液(血浆代用品)应用特点：维持血容量、血压恒定作用常用：右旋糖酐 聚乙烯吡咯熔酮 碳氟代血浆二.输液的质量要求(除-般注射剂质

38、量要求外)1.PH：应接近人体体液pH,102,第七节 输液剂与血浆代用品,二.输液的质量要求(除-般注射剂质量要求外)1.PH：应接近人体体液pH 2.渗透压：必须等渗或略高渗 3.应澄明、无菌、无热原 4.无毒：无毒副作用、肝肾损害及血像异常 5.不得含有抑菌剂三.输液的容器的质量要求与处理,103,第七节 输液剂与血浆代用品,一输液袋(一次性使用)成分：无毒软性聚氯乙烯或聚丙烯等 质量要求：热原、毒性及抗原试验合格变型及透气试验合格 灌封前处理：表面水洗注射用水灌注灭菌(热压)注射用水荡洗二输液瓶(玻璃瓶),104,第七节 输液剂与血浆代用品,二输液瓶(玻璃瓶)组成：玻璃瓶(中性硬质硼硅

39、玻璃)要求：抗腐蝕(酸碱)耐热、压 机械性能高(不易破碎)处理：(分新旧处理，P272自阅)主要：清洁液浸泡冲洗橡胶塞,105,第七节 输液剂与血浆代用品,橡胶塞要求：具优良弹性耐热、压化学稳定、无杂质、无吸附性(低)处理：碱浸泡(0.2%NaOH/2h)酸煮(0.1%盐酸)水煮(注射用水),106,第七节 输液剂与血浆代用品,隔离薄膜组成：聚酯膜(对苯二甲酸二乙酯)、聚丙烯等要求：同上处理：乙醇浸泡(85%)注射用水煮沸(灭菌)四.输液的制备一工艺流程(P273)二原、辅料的质量要求,107,第七节 输液剂与血浆代用品,二原、辅料的质量要求 原辅料的质量要求：符合“供注射用”要求(C.P.)

40、其它特殊要求：注射用水：新鲜制备的注射用水活性炭：应为针用炭(767型)三配液 配液装置：不锈钢配料(液)桶 1.浓配法,108,第七节 输液剂与血浆代用品,1.浓配法 适用：原辅料符合C.P.，但澄明度較差 方法：(以葡萄糖注射液为例)的浓溶液(5070%)加活性炭(0.30.5%：吸附杂质、脱色)滤过稀释精滤 2.稀配法,109,第七节 输液剂与血浆代用品,2.稀配法 适合：原辅料质量較高 方法：直接配成所需浓度四滤过：初滤后精滤(垂溶滤器、薄膜滤器)五灌封(洁净区：100级)容器：输液瓶(玻璃)或塑料输液袋 输液袋：输液袋灌装机直接灌装输液(瓶)灌封工序：,110,第七节 输液剂与血浆代

41、用品,灌注药液 加隔离薄膜 塞入橡胶塞 轧压铝盖六灭菌 输液瓶输液：115/0.7kg(30min)输液袋输液：110/3045min七质量检查：澄明度、热原、pH及含测等,111,第七节 输液剂与血浆代用品,四.输液剂举例 典型品种：(注意：制法及注解)葡萄糖注射液(二个品种)、碳酸氢钠注射液、甘露醇注射液、复方氨基酸注射液五.输液质量问题讨论(自阅P280)一澄明度问题(生产、贮存及容器、使用)二热原问题：(污染环节),112,第七节 输液剂与血浆代用品,六.血浆代用品(血浆扩张剂)1.含义：用于维持血压或增加血容量的输液剂 2.应用：因出血、烫伤、外伤引起的休克等 3.质量要求：除输液剂

42、要求外：1无毒性、无累积作用(一定时间)2无致热、无抗原致敏反应 3无利尿作用 4体内半衰期(t1/2)较长：57h 5对血像无影响(正常功能),113,第七节 输液剂与血浆代用品,3.种类：(均为高分子物质)1多糖类：右旋糖酐、淀粉衍生物、缩合葡萄糖等 2蛋白质类：变性明胶、氧化明胶等 3合成高分子化合物类：PVP、氧乙烯-聚氧丙烯二醇缩合物 4.举例(P281)第八节 粉针及其他注射剂,114,第八节 粉针及其他注射剂,一.粉针剂(粉末注射剂)一概述1.含义：临用前用注射用水溶解释后使用的注射用无菌粉末2特点：生产可不经湿热过程(有时经加热，但贮存于干燥条件如：青霉素采用120/1h补充灭

43、菌)可提高药物的稳定性,115,第八节 粉针及其他注射剂,3.应用：湿热不稳定药物，如：抗生素、生化制品等中药：天花粉、茵梔黄粉针等4.粉针的质量要求：符合C.P.注射用粉末的相关规定5.粉针生产：采用无菌操作法二粉针的制法1.粉末直接分装法,116,第八节 粉针及其他注射剂,1.粉末直接分装法1无菌粉末制备：依药物理化性质，相关参数(CRH、松密度、晶型、稳定性参数等)结晶法：(适当溶媒结晶)喷雾干燥冷冻干燥(粉碎后分装)2容器处理(见第五节)3分装(及封封)：自动分装机4灭菌：(耐热品种)补充灭菌,117,第八节 粉针及其他注射剂,2.冷冻干燥法制法：(可分为二种方法)药物溶液冷冻干燥分装

44、(封口)灌装(Amp容器)冷冻干燥封口二.混悬型注射剂,118,第八节 粉针及其他注射剂,二.混悬型注射剂1.含义：不溶性固体药物分散于液体分散媒中而成2.特点：适用于不溶性固体药物 延缓药疗效(甚至水溶性油混悬型)3.混悬型注射剂的质量要求：(除注射剂要求外)1大小：i.m.15(允许152010%)i.v.22具良好通针性,119,第八节 粉针及其他注射剂,2具良好通针性 一定形状(流动性好的球形等)粒均匀 3沉降缓慢，易分散，不结块 4.混胶型注射液的制备 附加剂的类型及选择 1溶媒：注射用水(油)2湿润剂：Tween-80(非离子型)用量：0.10.2%,120,第八节 粉针及其他注射

45、剂,3助悬剂：MC、CMC等 用量：0.51%药物粉碎的方法1微粒结晶法：控制溶媒的转换速度、温度 2机械粉碎：粉碎后经流能磨处理 3溶剂化合物法,121,第八节 粉针及其他注射剂,3溶剂化合物法 适合：甾体、生物碱等可与有机溶剂形成 溶剂化化合物的药物 方法：药物有机溶剂 溶剂化晶体 去溶剂结晶性粉末(如：睾丸酮丙酮溶剂化去溶剂),122,第八节 粉针及其他注射剂,混悬型注射剂的制法：稳定剂溶媒 加药物微粉(微晶)混悬滤过(控制大小)灌封灭菌三.乳浊液型注射剂,123,第八节 粉针及其他注射剂,三.乳浊液型注射剂1.含义：以挥发油、植物油及脂溶性药物为 原料，加入乳化剂及话射用水经乳化 而成

46、的可注射给药的乳浊液2.类型：物化类型：O/W，W/O及复乳给药途径：i.m.乳(：110)i.v.乳(：1)3.特点及应用,124,第八节 粉针及其他注射剂,3.特点及应用：提高药物的生物利用度延缓药物的疗效(19章述及)补充营养及能量具淋巴定向转运特性：主要指O/W型i.v.乳(nm乳)自(美)1971来已成为抗癌的重要手段4.i.v.乳的原辅料及选用,125,第八节 粉针及其他注射剂,4.i.v.乳的原辅料及选用1脂肪油：常豆油、麻油等经特殊精制而成 精制工艺：(P286)2乳化剂 要求：乳化(降张)能力高(乳滳：1)无毒，性质稳定(耐压，贮存不降解)常用乳化剂：卵磷酯、大豆磷酯及F-6

47、8等3等渗调节剂：甘油及葡萄糖、NaCl等(首选甘油：有利乳化剂及乳滴分散),126,第八节 粉针及其他注射剂,5.静脉乳制法：豆磷酯甘油注射用水精制油 乳化(乳匀机)滤过(筛选/减压)(N2)分装灭菌(121/15min)检查6.质量检查：,127,第八节 粉针及其他注射剂,6.质量检查：乳滴粒子的大小，分散度 溶血试验(含表面活性剂)卫生学及热原检查 降压试验 甘油、植物油含量 过氧化值、酸价、pH等第九节 中药注射剂新产品的设计(大纲“了解”，但要求讲述),128,第九节 中药注射剂新产品的设计,设计的基本思路一.确定组方一处方来源 1.应为疗效确实处方(古方、经验方及秘方等)2处方研究

48、 1析方研究：依单味药材的性状功效及药效学研究(刪减)2组方研究 依析方研究进行增补刪减组合新方,129,第九节 中药注射剂新产品的设计,3.组配新方研究：对新方进行临床及药效学研究二方剂配伍研究指处方的理、化配伍研究 1.复方成分的配伍(依成分的酸碱及醇溶性等理化性质)不影响疗效，可适当去除(酸碱成分配伍)分别提取纯化再合并配液(如：固醇沉浓度引起溶解差异),130,第九节 中药注射剂新产品的设计,2.配伍实验(提取精制后的理化稳定性研究)不影响疗效的沉淀：滤除有效成分的不溶性沉淀：pH调节 复合溶媒 增溶剂增溶二.确定工艺,131,第九节 中药注射剂新产品的设计,二.确定工艺(提取精制工艺

49、)一工艺流程的拟定 1.已知成分的组方(主要成分为单体、有效部位)依性质确定提取精制工艺如：元胡可采用 酸提碱沉淀、乙醇回流等 2.未明成分组方(有效成分不明确)：在指标成分控制下采用水醇法等处理二操作条件的选择(关键操作确定),132,第九节 中药注射剂新产品的设计,二操作条件的选择(关键操作确定)方法：(新药审批要求：正交法)比較、优选法(教材)：项目：粉碎程度 提取方法(温度,时间，次数等)配液方法(滤过方法及条件等)三.制定质量标准,133,第九节 中药注射剂新产品的设计,一质量标准要求：1.须理化性质研究明确、质量、工艺稳定为基础 2.方法成熟可靠：专属、灵敏、重现性高(成熟可靠：须

50、经方法学考查)准确性：加样回收率考查专属性：陰陽样品对照灵敏度高：常仪器检测(g水平)3.拟定质量控制项目,134,第九节 中药注射剂新产品的设计,3.拟定质量控制项目 组分：药材来源鉴别 附加剂质量要求 半成品、成品：有成分含量、鉴别 杂质的限度 4.制定质量标准的检品要求 抽样规模：中试产品 项目：应符合C.P.要求5.制定含测限度依据：须10批样品，20个数据,135,第九节 中药注射剂新产品的设计,二稳定性研究 按新药审批办法规定进行：稳定性研究项目：(20章P539)性状、澄明度、鉴别、含测、pH、卫生学检查等 稳定性研究的时限：一年半(室温考核)稳定性研究的方法：(20章讨论)留样