醇的制备.ppt

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1、1,药明康德新药开发有限公司,药明康德版权所有,醇的制备,经典有机合成反应讲座(七),化学合成部执行主任:马汝建,2,羧酸酯和羧酸还原为醇 卤代烃的水解反应制备醇 醛和酮转变成醇有机金属试剂对醛、酮、环氧、及羧酸衍生物加成 烯烃制备醇 通过环氧制备醇 手性醇的合成其他合成方法,常见合成醇的方法,3,第一部分:羧酸酯和羧酸还原为醇,4,1.1 羧酸酯还原为醇,本反应是将羧酸酯用金属钠和无水醇直接还原生成相应的伯醇，主要用于高级脂肪羧酯的还原。由于催化氢化和氢化铝锂的广泛应用，此法在实验室中已经很少采用，但是因为其简便易行，在工业上仍然广泛应用。,1.1.1 金属钠和醇为还原剂(Bouveault

2、-Blanc Reaction):,5,1.1 羧酸酯还原为醇,利用LAH还原羧酸酯到伯醇是一个快速，后处理较为简便的方法，一般情况下，酯基可在零下30下反应30 分钟即可被还原。因此即使分子内有酰胺或其他一些敏感的官能基存在也没什么关系。降低氢化铝锂还原能力可以提高还原反应的选择性。常用的的方法是加入不同比例的无水三氯化铝或者加入计算量的醇，取代氢化铝锂中1-3个氢原子而成铝烷、或烷氧基氢化铝锂。如用烷氧基氢化铝锂还原,-不饱和酯到,-不饱和醇，若单用氢化铝锂还原，则得到饱和醇。,1.1.2金属氢化物为还原剂:,6,1.1 羧酸酯还原为醇,利用硼氢化钠（钾）还原羧酸酯到伯醇操作较为安全，简单

3、的方法，由于硼氢化钠的还原性不够强，因此这类反应一般需要回流过夜。反应初始阶段不要去加热，而是在室温下搅拌数小时后在，再加热缓缓回流，否则反应极容易喷出来。硼氢化钠在甲醇中分解较快，这个反应尽量不要用甲醇做溶剂。,1.1.3 硼氢化物(锂、钠、钾、锌)为还原剂:,7,1.2 羧酸还原为醇,氢化铝锂还原羧酸，反应可在十分温和的条件下进行，一般不会停止在醛的阶段。即使位阻较大的酸，也有较好的收率，所以得到广泛的应用。,1.2.1 氢化铝锂为还原剂:,8,1.2 羧酸还原为醇,硼烷为亲电性还原剂，首先是由缺电子的硼原子和羰基氧原子上未共用电子相结合，然后硼原子的氢，以负氢离子形式转移到羰基碳原子上而

4、使之还原成醇。,1.2.2 硼烷为还原剂：,9,在羧酸的还原过程中，可能是先生成三酰氧基硼烷，然后酰氧基中氧原子上未共用的电子与缺电子的硼原子之间可能发生相互作用。生成中间体而使酰氧基硼烷中的羰基较为活波，进一步按羰基还原的方式得到相应的伯醇。,1.2 羧酸还原为醇,10,1.2 羧酸还原为醇,硼烷还原羧基的速度比还原其他基团快，因此，当羧酸衍生物分子中有氰基、酯基时，若控制硼烷的用量并在低温反应，可选择性地还原羧基为相应的醇，而不影响其他取代基。硼烷还原羧酸的速度，脂肪酸大于芳香酸，位阻小的羧酸大于位阻大的羧酸，但羧酸盐则不能还原。对脂肪酸酯的还原速度一般较羧酸慢，对芳香酸酯几乎不发生反应，

5、这是由于芳环和羰基的共轭效应，降低了羰基氧上的电子云密度，使硼烷的亲电进攻难于进行。,1.2.3 硼烷为还原剂：,11,1.2 羧酸还原为醇,硼氢化钠通常不能用来直接还原羧酸，但是Lewis酸的存在可大大提高其还原能力，从而用于羧酸的还原。由于LAH和硼烷的价格相对要贵，因此工业上大量生产时，一般都应用该方法，比较常用的体系为：NaBH4-BF3,NaBH4-ZnCl2.,1.2.4 Lewis酸存在下硼氢化钠还原羧酸为醇:,12,1.2 羧酸还原为醇,另外有时对于比较复杂的分子，常常将酸做成活性酯后再用NaBH4直接还原，常用的方法为与氯甲酸乙酯或氯甲酸乙酯反应生成活泼的混酐，或与CDI得到

6、活泼酰基眯唑。最近有报道用三氟均三嗪生成酰氟后用NaBH4还原得到醇。,1.2.5 硼氢化钠还原活性酯或酰氟为醇：,13,第二部分:卤代烃的水解反应制备醇,14,2.1 卤代烃的水解反应制备醇,第二步则是生成的叔丁基碳正离子再与HO-作用,生成叔丁醇:,2.1.1 SN1反应机理:,该类反应属于典型的亲核取代反应，按照反应历程分两种类型：单分子的亲核取代反应(SN1)和双分子的亲核取代反应(SN2)。SN1此反应是分两步进行,第一步是反应物在溶剂中首先离解成叔丁基正离子和溴负离子：,15,2.1 卤代烃的水解反应制备醇,它的水解速度与卤代烃的浓度和碱的浓度成正比，因此该类反应是一个二级反应。例

7、如溴甲烷的水解，反应过程中C-Br键的断裂与C-O键的形成是同时进行的。当进攻试剂HO-从离去基团Br的背后进攻中心碳原子时(这是比较有利的进攻方式)。此时，HO-、Br和中心碳原子几乎处于同一直线上，形成一个“过渡态”。而中间碳上的三个H原子则处于垂直于这个直线的平面上，当HO-与中心碳原子进一步接近，最终形成一个稳定的C-O键时，C-Br也彻底断裂，生成Br-离子，同时中心碳上的三个H原子也向后翻转，使碳原子恢复成原来的sp3杂化状态。从立体化学上来看，在反应过程中发生了构型的转化，使得产物与原来的反应物构型正好相反，这也正是在1893年发现的瓦尔登(Walden)转化。另外许多反应，卤代

8、物直接水解并不是太好，因此一般先用AcO取代，而后再水解得到相应的醇。,2.1.2 SN2反应机理:,16,2.2 卤代烃的水解反应制备醇反应示例,酯水解得到相应的醇,17,第三部分:醛和酮转变为醇,18,脂肪族醛，酮的氢活性较之芳香族醛，酮为低，通常用Raney镍和铂为催化剂，而钯催化剂的效果较差。一般需在较高温度和压力下还原。例如，由葡萄糖氢化得山梨醇（sorbitol）。,3.1 醛和酮转变为醇,芳香醛酮的氢化还原，如用钯为催化剂，在加氢剧烈时生成的醇会进一步氢解为烃特别对于芳环上有强推电子基团存在或二芳基酮。但如选用适当活性的Raney镍为催化剂，在温和的条件下，可得到醇,3.1.1

9、醛和酮的加氢还原:,19,3.1 醛和酮转变为醇,醛、酮能被多种金属还原剂还原成醇。这些金属有锂、钠、钾碱金属;铝、铁、锌等。他们和特定的试剂配合成常用的还原体系。如锂、钠、钾氨,钠、钾醇,铝汞,铁-乙酸,锌-乙醇等。,3.1.2 醛和酮的金属还原:,20,3.1 醛和酮转变为醇,3.1.3 醛和酮的金属氢化物的还原:,在复杂的天然产物的合成中，较之其他还原法显示出更多的优点。最常用的为氢化铝锂(LiAlH4)、硼氢化钾（钠、锂）K(Na,Li)BH4，以及发展了化学和立体选择性好的试剂，例如硫代硼氢化钠(NaBH2S3)、三仲丁基硼氢化锂LiBH(CH3CH2CH(CH3)3等。,金属氢化物

10、是还原羰基化合物为醇的首选试剂。这些方法具有对反应条件温和，副反应少以及产率高的优点，特别是某些烃基取代的金属化合物，显示了对官能团的高度选择性和较好的立体选择性。,21,3.1 醛和酮转变为醇,3.1.4 反应机理:,金属复氢化物具有四氢铝离子(AlH4-)或四氢硼离子(BH4-)的复盐结构，这种复合负离子具有亲核性，可向极性不饱和键中带正电的碳原子进攻，继而发生负离子转移而进行还原。反应在无质子溶剂中进行，则生成配合物，反应在质子溶剂中进行，则得醇。,22,3.1 醛和酮转变为醇,3.1.5 试剂的主要性质及反应条件,不同的复氢金属还原剂的还原能力，以氢化铝锂最大，可被还原的功能基范围也很

11、广泛，因而选择性较差。硼氢化锂次之，硼氢化钠（钾）较小。还原能力较小的还原剂往往选择性较好。,23,3.1 醛和酮转变为醇,注：表中+表示功能基能被还原，-表示不能被还原。,24,将醛，酮等羰基的化合物和异丙醇铝在异丙醇中共热时，可还原得到相应的醇，同时将异丙醇氧化为丙酮。这是仲醇用酮氧化反应的逆反应（Oppenauer反应）。异丙醇铝是脂肪族和芳香醛，酮类的选择性很高的还原剂，对分子中含有的烯键，炔键，硝基，缩醛，腈基及卤素等可还原功能基无影响。,3.1 醛和酮转变为醇,3.1.6 醇铝还原剂还原(Meerwein-Ponndorf-Verley Reaction):,25,异丙醇铝还原羧基

12、化合物时，首先是异丙醇铝的铝原子与羧基的氧原子以配位键结合，形成六元环过渡态，然后，异丙基上的氢原子以负离子的形式从烷氧基转移到羰基碳原子上，得到一个新的醇-酮配合物，铝-氧键断裂，生成新的醇-铝衍生物和丙酮，蒸出丙酮有利于反应完全。醇-铝衍生物经醇解后得到还原产物，本步是决定反应步骤，因而反应中要求有过量的异丙醇存在。,3.1 醛和酮转变为醇,3.1.7 醇铝还原剂还原(Meerwein-Ponndorf-Verley Reaction)反应机理：,26,第四部分:通过有机金属试剂对醛、酮、环氧以及羧酸衍生物加成反应得到醇,27,有机金属试剂如格氏试剂、有机锂试剂、锌试剂等对醛、酮、环氧、或

13、者羧酸及酯加成可以得到相应的仲醇或叔醇。一般而言，对于芳香的金属试剂由于锂试剂较易从相应的芳香溴代物或碘代物产生，因此较为多用；有时反应芳香锂盐反应不好时我们就要考虑，用相应的格氏试剂，芳香的格氏试剂可通过相应的芳香溴代物或碘代物与镁反应得到，但当分子内有其他对格氏试剂敏感的官能团存在时，由于制备格氏试剂一般需要回流，因而不能使用该方法制备格氏试剂，此时一般可通过使用iPrMgCl或iPrMgBr在低温下交换得到相应的格氏试剂。而产生烷基的金属试剂一般通过烷基卤代物制成相应的格氏试剂使用；对于a-溴代酯则可通过Reformasky反应得到相应的a-羟基酯。,4.通过有机金属试剂对醛、酮、环氧以

14、及羧酸衍生物加成反应得到醇,28,4.1 有机金属试剂对醛制备仲醇,除了格氏试剂外有机锂试剂、有机铝试剂、有机钛试剂、有机锰试剂、有机锌试剂、有机锡试剂、有机钐试剂等与醛反应也可以得到仲醇，如：,和相应的化合物反应来制备各级醇的金属试剂，最常用的是格氏试剂。如和醛反应先生成加成中间产物然后再水解能得到仲醇。加成产物的水解常用稀盐酸或硫酸。如果和甲醛反应则生成伯醇。反应方程式如下所示,29,4.2 有机金属试剂对酮加成制备叔醇,格氏试剂和酮反应可得到叔醇。水解时最好用氯化铵，以避免强酸使叔醇水解。除了格氏试剂外有机锂试剂、有机铝试剂、有机钛试剂、有机锰试剂、有机锌试剂、有机锡试剂、有机钐试剂等与

15、酮反应也可以得到叔醇。有机锂试剂试剂代替格氏试剂在与位阻酮的加成时更显示了它的优越性。如在低温下，叔丁基锂与二叔丁基酮反应，几乎没有还原的副反应，3而以高产率生成三叔丁基甲醇。,30,4.3 有机金属试剂对环氧加成制备醇,有机金属试剂也可以和环氧加成反应制备制备醇。如苯格氏试剂和环氧乙烷的反应。正象羰基的加成反应一样，开环时镁原子连接在氧原子上。水解后生成苯乙醇。,31,格氏试剂与羧酸一般不发生反应，因为格氏试剂和羧酸生成不溶性的盐，影响进一步的反应。但是有机锂与羧酸可以发生反应，形成酮，进一步和有机锂反应生成叔醇。羧酸与有机锂试剂先形成羧酸锂盐，羧酸锂盐的离解性能不是很高而溶解性能却很好，且

16、易于接受亲核试剂对酰基碳的进攻。,4.4 有机金属试剂对酸加成制备叔醇,32,4.5 有机金属试剂对酯加成制备叔醇,酯与格氏试剂发生反应，先得到酮，酮继续与格氏试剂反应，得到三级醇，这是一个很有用的合成两个烷基相同的三级醇的方法。甲酸酯与格氏试剂反应得到对称的二级醇。有机锂化合物与酯也能反应，与格氏试剂一样得到三级醇。但是对于有空间位阻的酮，反应能停留在酮，产率很好,33,第五部分:从烯烃制备醇,34,5.烯烃制备醇,从烯烃制备醇，也是一个常用的方法，最简单的为烯烃强酸水解，但此方法常常对于复杂的底物是无法应用的；目前一般是通过硼氢化反应得到相应的醇。烯烃羟卤反应可以得到邻卤代醇；烯烃双羟基化

17、可以得到邻二羟基化合物；烯烃羟胺化反应可以邻氨基醇；-或-羟基烯烃通过Kennedy 氧化环合反应得到相应的2-羟甲基呋喃和吡喃；通过Baylis-Hillman 反应可得到a-羟基的不饱和酯或腈等。,35,5.1 烯烃硼氢化反应制备醇,Sterically demanding boranes offer enhanced selectivity.One example of a sterically demanding borane(9-BBN)is generated by the double addition of borane to 1,5-cyclooctadiene:,36,在烯

18、烃全羟基化中用高锰酸钾氧化烯烃是应用较广泛的方法。在此氧化反应中，仔细控制反应条件是非常重要的，否则常发生进一步氧化反应。常规的反应条件是：用水或含水有机溶剂（丙酮、乙醇或叔丁醇）做溶剂，加计算量低浓度（1%3%）的高锰酸钾，在碱性条件下（12以上），低温反应。在这样的条件下，常可以得到满意的结果。由于不饱和酸在碱性溶液中溶解，所以本法对不饱和酸的全羟基化最为合适，收率也高，如油酸的全羟基化的收率达80%。,对于不溶于水的烯烃，用高锰酸钾做氧化剂时，加入相转移催化剂是有效的。如顺式环辛烯的全羟基化，在相转移催化剂的存在下，收率为50%，而没有相转移催化剂时，收率仅为7%。,5.2 烯烃双羟基化

19、制备邻二羟基化合物,5.2.1 顺式羟基化,37,四氧化锇作氧化剂进行烯烃的全羟基化是一种较好的顺式羟基化的方法，收率教高。反应历程与高锰酸钾类似，形成环状的锇酸酯。由于锇酸酯不稳定，常加入叔胺（如吡啶）组成配合物，以稳定锇酸酯，加速反应。由于四氧化锇价贵且有毒，实验中常用催化量的四氧化锇和其他的氧化剂，如与氯酸盐、碘酸盐、过氧化氢等共用。碘与醋酸银为氧化剂，由碘与2 mol醋酸银或苯甲酸银所组成的试剂，称为Prevosts试剂，该试剂可以氧化烯键成1，2-二醇，当有水存在时（Woodward Reaction）得到顺式1，2-二醇的单酯，进而得到顺式加成的1，2-二醇；在无水条件下（Prev

20、ost Reaction），则得到反式的1，2-二醇,5.2 烯烃双羟基化制备邻二羟基化合物,38,烯键的反式羟基化最重要的方法是过氧化物氧化法。过氧化物氧化烯键可生成环氧化合物，也可以生成1，2-二醇，这主要取决于反应条件。首先过氧化物与烯键反应生成环氧化合物，当反应中存在一些可使环开裂的条件，则环即被开裂成反式1，2-二醇。双氧水、过氧甲酸和过氧乙酸最为常用。其反应机理如下，反应分两步进行，先是过氧酸氧化烯键成环氧化合物，分离后加酸，酸从烯键平面的另一侧进攻，再水解形成反式1，2-二醇。,5.2 烯烃双羟基化制备邻二羟基化合物,反式羟基化示例：,5.2.2 反式羟基化,39,5.3 烯烃羟

21、卤化反应制备邻卤醇,次卤酸对烯烃的加成，生成邻卤醇，其反应本质及选择性与卤素加成反应相同。卤素正离子首先对烯烃的双键作亲电进攻，生成桥卤三元环过渡态，然后，水分子或羟基对其亲核进攻，得到邻卤醇。按照马氏规则，卤素加成在双键的取代基较少的一端。应用次卤酸酯（ROX）作为卤化剂，其机理相同于次卤酸的反映，但是可在非水溶液中进行反应。根据溶剂的亲核基团不同，可生成相应的-卤醇衍生物。,40,Kennedy,R.M.et al first reported that 5-hydroxyalkenes react with rhenium(VII)oxide(Re2O7)to provide 2-hyd

22、roxymethyltetrahydrofurans in 1992.Oxidative cyclization occurs with overall syn addition to the alkenes in moderate yields with little tendency toward oxidation of alcohols to carbonyl compounds.Since that this kind of reaction named Kennedy oxidative cyclization.Despite high stereoselectivity,a di

23、sadvantage of these reactions is the necessity of a stoichiometric excess of rhenium(VII)oxide needed to force these reactions to completion.The improved method was reported that 5-hydroxyalkenes react with catalytic amounts of rhenium(VII)oxide(Re2O7)in the presence of another oxidant,H5IO6,to prov

24、ide substituted tetrahydrofurans.,5.4 Kennedy oxidative cyclization,41,Mechanism:,5.4 Kennedy oxidative cyclization,42,The base-catalyzed reaction of activated-unsaturated vinyl systems with suitable electrophiles(generally aldehydes)affords useful synthetic intermediates.When the base are tertiary

25、amines especially diazabicyclo2,2,2octane(DABCO),the sequence has frequently been referred to as the Baylis-Hillman reaction.Baylis and Hillman first described the reaction between-unsaturated esters,nitriles,amides or ketones with a broad spectrum of aldehydes in 1972.Now it is an elegant route to

26、multifunctional products.The key limitation of the reaction is the slow reaction rate,which entails prolonged reaction times.There have been a number of substantial contributions to improving the reaction rates including the use oh phosphines as catalysts,Addition of Lewis acid,high pressure,ultraso

27、und and microwave irradiation.,5.5 Baylis-Hillman reaction,43,Mechanism：,5.5 Baylis-Hillman reaction,44,第六部分:通过环氧化合物制备醇,45,6.通过环氧化物制备醇,通过对环氧化合物的亲核加成或直接还原可以得到各种各样的醇：环氧化合物和醇反应可以得到邻烷氧基醇、和硫醇反应可以得到邻烷硫基醇、和卤化氢反应生成邻卤醇、和水反应生成邻二醇、和叠氮酸反应生成邻叠氮基醇、和仲胺反应可以得到邻位叔胺基醇、和格氏试剂反应得到碳链增长两个的醇、用硼氢化钠、氢化铝锂或氢气还原环氧化合物可以得到醇。,46,6.

28、1 通过环氧化物制备醇,环氧化合物和叠氮酸反应生成邻叠氮基醇示例,硼氢化钠还原环氧化合物得到醇示例,环氧化合物和醇反应可以得到邻烷氧基醇示例,47,问题：芳基乙醇的制备,48,第七部分:手性醇的合成,49,7.不对称酮还原为手性仲醇,不对称氢化,Yeast Reduction of Ethyl Acetoacetate,CBS还原法,50,7.1 Sharpless不对称双羟基化反应,由于四氧化锇或者高锰酸钾都可以从烯烃的平面的任意一侧与烯烃形成环状酯，所以得到的顺式羟基化产物必为两种对映体的混合物，这两种氧化剂都没有高对映选择性，所以发现和寻求具有高对映选择性的氧化催化剂，是研究者追求的目标

29、。,这样的探索始于20世纪初，直到20世纪90年代初才获得较好的结果。这一领域的先锋是Sharpless小组，他们和其他小组一样主要在寻找最有效的四氧化锇与手性配体的配合物。并且认为受性配体是手性生物碱配体与四氧化锇结合得越牢，越稳定，则产物的%ee值就越高。,发现这一类型手性配体的轨迹始于手性吡啶与四氧化锇所形成配合物，用此作为催化剂，所得到的邻二醇仅有很低的对应体纯度（3%-18%ee），原因在于四氧化锇和手性吡啶配和物不稳定。但是这是一个很好的提示，Sharpless等人选择天然的金鸡纳生物碱，即奎宁和奎尼定（衍生为二氢奎宁和二氢奎尼定酯类）作手性配体，结果四氧化锇与奎宁环上的桥头手性氮

30、原子有很强的结合，使邻二醇有了教高的对映体过量（可达到80%ee），而且将反应的速度提高了1-2 数量级。,51,7.2 Sharpless不对称羟胺化反应示例,Sharpless不对称羟胺化示例,Sharpless小组最近发现的锇参与的不对称氨基羟基化反应（AA反应），可以优异的对映选择性和极好的产率直接将这种官能团引入烯烃,52,烯烃的不对称环氧化中以环氧化最为成功它是以钛酸酯参与的烯丙醇环氧化。它使用为氧供体，四异丙氧基钛和酒石酸二乙酯为催化剂，可以大于90%的光学纯度和70%-90%的化学收率使各种烯丙基伯醇环氧化。以次引入手性经过选择性开环，可以得到多种光学醇。,7.3 通过不对称环氧化引入手性中心,53,7.4 从手性氨基酸合成手性羟基酸,从手性氨基酸合成手性羟基酸示例,从手性氨基酸或酯经过重氮化反应得到重氮盐，该盐经水解后可以得到手性-羟基酸,54,第八部分:其他方法合成醇,55,8.用醛还原醛,该方法为可以将醛酮还原成醇，另一方面甲醛则被氧化为甲酸,56,Question&Comments,