抗癫痫药恶化癫痫发作.ppt

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1、,癫痫发作加重的相关因素,Edouard Hirsch,et al.,病人依从性差是发作加重的常见和典型的原因a 异常的生活习惯会引起癫痫发作增加b 抗癫痫药物的耐药性会导致癫痫发作的加重c，甚至，发生在癫痫发作减轻的背景之下 抗癫痫药物恶化发作,a:Bauer J,et al.Acta Neurol Scand 1996;94:367.b:Schachter SC.Epilepsia 1999;40 Suppl.9:S20.c:Genton P,et al.Neurology 2000;55(8):1106.,抗癫痫药物恶化发作,抗癫痫药物可以加重或诱导发作吗？如何才能确认？这一现象常见吗？

2、哪些药物更常见？丙戊酸可引起恶化发作吗？产生这一现象的机制如何？如何才能预防和管理？,抗癫痫药恶化癫痫发作,抗癫痫药恶化癫痫发作,历史回顾,60年代初已有报道-PHT中毒致发作频繁,称为反常现象 近20年发现其他药物,如CBZ、喜保宁等 无详细的数据，但是儿童患者较普遍 超过150篇英文文献报道 日常工作时有发现，但因果关系未予重视,抗癫痫药物可以加重或诱导发作吗？如何才能确认？这一现象常见吗？哪些药物更常见？丙戊酸可引起恶化发作吗？产生这一现象的机制如何？如何才能预防和管理？,抗癫痫药恶化癫痫发作,抗癫痫药物恶化发作,Bauer J Acta Neurol Scand 1996;94:367

3、.Perucca E,et al.Epilepsia 1998;39:5.Genton P,et al.Neurology 2000;55(8):1106.Genton P,et al.Epilepsia 1998;39 Suppl.3:S26.,在应用新药后，癫痫发作的次数和程度增加药物的剂量或者血药浓度与发作加重有关在应用新药后，出现新的癫痫发作类型(通常是肌阵挛发作和失神发作)没有明显的相关副作用，没有代谢或脑病的并发症增加间歇期的“异常”脑电图变化(短暂性的病理活动)如果有背景活动的改变很少在停药后迅速改善同样的药物产生相同的恶化发作的临床的表现,因-果关系确立:抗癫痫药物恶化发作的临

4、床特点*,抗癫痫药恶化癫痫发作,AEDs恶化发作的表现,用药后现有癫痫类型的发作频率和严重 程度增加用药后出现新的发作类型，如用CBZ或 VGB后出现肌阵挛性发作 用药后出现癫痫持续状态，如GABA能 药物诱发非惊厥性癫痫持续状态,抗癫痫药恶化癫痫发作,AEDs恶化发作的分类,Type A：加量后发作频率明显增加，即矛盾现象（Paradoxicalintoxication）,Type B：某种特定的药物引发或加重特定的发作类型，即选择性恶化,Perucca E,et al.Epilepsia 1998;39:5-17,抗癫痫药恶化癫痫发作,最典型的例子是PHT，也有VGB、TGB、LTG、TP

5、M、LEV的报道，多药治疗也非罕见,多见于部分性发作 难以预测，但是可以无其他中毒症状，减量后缓解 多种AEDs 大剂量可出现（难治性癫痫反复加药致突 破承受），甚至在非癫痫患者 机制复杂，或抑制环路的阻断，或儿茶酚胺能的影响 或镇静介导的间接影响，低钠血症等,AEDs恶化发作Type A,Perucca E.Neurologia 2001;16(Suppl 12):43-51,抗癫痫药恶化癫痫发作,Type B选择性恶化发作,通常累及全面发作类型（失神、失张力、强 直，肌阵挛）易预测，特发性全面性癫痫更常见 窄谱抗痫药更易出现（CBZ、PHT、OXC、VGB、TGBGBP），VPA少见 机制

6、不完全清楚，可能与 GABA 能药物致 GABA-B受体活化及抑制环路被抑制有关,抗癫痫药物可以加重或诱导发作吗？如何才能确认？这一现象常见吗？哪些药物可诱发？丙戊酸可引起恶化发作吗？产生这一现象的机制如何？如何才能预防和管理？,抗癫痫药恶化癫痫发作,抗癫痫药恶化癫痫发作,CBZ和PHT治疗JME致发作加重,Genton,P et al.Neurology 2000;55(8):1106,抗癫痫药恶化癫痫发作,EEG无变化 EEG恶化(S-WC)或改善(N=33)(N=26)成功治疗且撤药 39%4%继续:单药治疗 36%12%多药治疗 6%38%因发作加重中断治疗 0%42%,8/26病人后

7、来显示为多源性部分性癫痫:2例为肌阵挛-失张力发作;婴儿肌阵挛和婴儿痉挛各3例,CBZ治疗儿童癫痫发作和EEG改变,抗癫痫药恶化癫痫发作,CBZ诱导肌阵挛癫痫状态,CBZ,-,induced,myoclonic,status,4 days after CBZ withdrawal,抗癫痫药恶化癫痫发作,OXC治疗IGE致发作加重,性别 起病 发作类型 AEDs 因OXC 替换药 最终用药 癫痫 年龄(mg/D)恶化发作(mg/D)(mg/D)综合症女 10岁 GTCS OXC:1200 未加重 VPA:1000 VPA:1000 JME MJ LEV:1000 A 男 6岁 GTCS OXC:

8、600 VPA:1500 VPA:1500 儿童失 MJ 神发展 A JME女 13岁 GTCS OXC:1200 VPA:2000 VPA:2000 JME MJ VPA:2000 PB:100 PB:100 PB:100 CNZ:2 TPM:100 CNZ:2女 12岁 GTCS OXC:1200 VPA:1000 VPA:1000 JME MJ(A)女 12岁 GTCS OXC:600 未加重 VPA:750 VPA:750 JAE MJ A(失神状态）女 19岁 GTCS OXC:300 未加重 VPA:500 VPA:500 IGE(MJ)LTG:50,Philippe Geliss

9、e et al Epilepsia 2004;45(10):1282,抗癫痫药恶化癫痫发作,Increase in Seizure Frequency with Vigabatrin in European Placebo-Controlled Study,Number of patients(n=98),Mumford JP,et al.Br J Clin macol 1989:27(suppl 1):P101S-7S.,抗癫痫药恶化癫痫发作,Modification of Seizure Frequency with Felbamate,Leppik IE,e al.Neurology 1

10、991:1785-9,抗癫痫药恶化癫痫发作,Seizure reduction,Seizure increase,Modification of Seizure Frequency with Gabapentin in a Multicenter,Double-blind,Randomized,Placebo-Controlled Study,Anhut,et al.Epilepsia 1994:35:795-801,Ernest R.Somerville,FRACP.Neurology 2002;59:79,Aggravation of Partial Seizures by Antiepi

11、leptic Drugs,Tiagabine,Topiramate和Levetiracetam与发作加重关联分析,Ernest R.Somerville,FRACP.Neurology 2002;59:79,Aggravation of Partial Seizures by Antiepileptic Drugs,Tiagabine加重发作及与剂量相关分析,Ernest R.Somerville,FRACP.Neurology 2002;59:79,Aggravation of Partial Seizures by Antiepileptic Drugs,Topiramate加重发作及与剂

12、量相关分析,Ernest R.Somerville,FRACP.Neurology 2002;59:79,Aggravation of Partial Seizures by Antiepileptic Drugs,Levetiracetam加重发作及与剂量相关分析,Aggravation of Partial Seizures by Antiepileptic Drugs,Lamotrigine加重发作,The authors describe a paradoxical reaction to LTG)treatment in a patient with idiopathic rolan

13、dic epilepsy characterized by seizure deterioration,the appearance of new seizure type,and transient cognitive impairment.This phenomenon was present at a low dose after a slow titration and promptly reverted on LTG discontinuation.This rare event may have similarities with carbamazepine-induced sei

14、zure worsening caused by the Na+channel inhibitory effect of the two antiepileptic drugs.,Cerminara,Caterina et al.Neurology 2004;63(2):373,Cerminara,Caterina et al.Neurology 2004;63(2):373,Aggravation of Partial Seizures by Antiepileptic Drugs,Lamotrigine加重发作,Pre-therapy with LTG,Therapy with LTG,抗

15、癫痫药恶化癫痫发作,DrugSyndromePossible worseningCarbamazepineAbsence epilepsy Absences,myoclonusJuvenile myoclonic epilepsyMyoclonic seiz.,GTCsProgressive Myoclonus E.Myoclonus Rolandic EpilepsyCSWS,negative myoclonusPhenytoin Absence epilepsy Absences,Progressive Myoclonus E Cerebellar syndromePhenobarbito

16、neAbsence epilepsy At high doses,absencesBenzodiazepines Lennox-Gastaut syndrome Tonic seizures(IV),AEDs which may aggravate some epileptic syndromes(I/II),抗癫痫药恶化癫痫发作,DrugSyndromePossible worseningVigabatrin Absence epilepsy AbsencesEpilepsies with myoclonusMyoclonusGabapentin Absence epilepsy Absen

17、cesEpilepsies with myoclonusMyoclonusLamotrigine Severe myoclonic epilepsy At high dosageJuvenile myoclonic epilepsyMyoclonic seiz.,GTCs,AEDs which may aggravate some epileptic syndromes(II/II),抗癫痫药物可以加重或诱导发作吗？如何才能确认？这一现象常见吗？哪些药物更常见？丙戊酸可引起发作恶化吗？产生这一现象的机制如何？如何才能预防和管理？,抗癫痫药恶化癫痫发作,抗癫痫药物恶化发作,资料来自35年内Med

18、line,EMBASE,Derwent,SedBASE,Pascal和Reactions数据库检索,99例患者来自20篇不同文献报道除8例增加失神发作频率无特殊背景条件外，余91例均发生在特定的条件下：线粒体肌病、脑病、乳酸中毒、肝脏病、急性和慢性脑病、高氨血症、药物相互作用、药物过量,丙戊酸与药物恶化发作,Edouard Hirsch,et al.CNS Drugs 2003;17(9):633,抗癫痫药物恶化发作,资料来自35年内Medline,EMBASE,Derwent,SedBASE,Pascal和Reactions数据库检索,与特殊的临床状况的关系不合理的单药或多药合用会引起癫痫发

19、作加重 因药效学的相互作用使这种毒性作用加重 药物过量（单一药物过量，或药物相互作用引起的过量，可以引起癫痫发作加重）一些急性并发症，如脑病和肝病合并重要的代谢，会导致癫痫发作加重。,丙戊酸与发作加重的原因分析,Edouard Hirsch,et al.CNS Drugs 2003;17(9):633,抗癫痫药物恶化发作,资料来自35年内Medline,EMBASE,Derwent,SedBASE,Pascal和Reactions数据库检索,丙戊酸中毒可能与临床上发作加重相关。但是，丙戊酸不会引起癫痫模型的癫痫发作，即使远超过治疗量。这与苯妥因钠、卡马西平和喜保宁不同，后者高剂量可诱发动物的癫

20、痫发作，亦能促进或加重癫痫病人的癫痫发作。,丙戊酸与发作加重的原因分析,Edouard Hirsch,et al.CNS Drugs 2003;17(9):633,抗癫痫药恶化癫痫发作,Ref:Epilepsia.39(Suppl.3):S15-S18,1998,2.丙戊酸与其它抗癫痫药物的比较,Elger等对1006例局灶性癫痫（包括单药和添加治疗）荟萃分析,VNS恶化癫痫发作,20岁女性病人，10年病史，临床诊断MIE（SPS,SPS-SGS,CPS）;用药史：VNS前LTG 150mg,bid、VPA 0.2 qn和安定 酌情；发作频率：15次CPS/M,1次 SPS/D和1-2次SPS

21、-SGS/M;MRI示双侧顶、枕和后颞皮质发育异常 神经控制辅助系统（Neuro-Cybernectic Prosthetic system）被植入，保留原AED,根据发作频率和程度 调整治疗参数，4个月后达到正常循环(电流2.25 mA、30 s 刺激;5min中断)CPS减少40%,视觉先兆消失；继续调整快速循环（2.5 mA电流,7 s 刺激;20s中断),两天后发作恶化(CPS和视觉先兆频繁EEG由慢节律 发展之局灶棘波，出现新的发作类型：突然呆滞、不安感、四肢不停拍打EEG短暂快节律和假周期性 尖波后区慢活动，随后弥漫性慢波累及前区。VNS 中断治疗两天后新发作消失，原发作回到VNS

22、治疗前,抗癫痫药物可以加重或诱导发作吗？如何才能确认？这一现象常见吗？哪些药物更常见？丙戊酸可引起恶化发作吗？产生这一现象的机制如何？如何才能预防和管理？,抗癫痫药恶化癫痫发作,药物作用机制与特殊类型的癫痫发作或综合征的发病机制间有 负性作用(adverse interaction)。AED在时间和空间上阻断或干 扰了兴奋和抑制网络的平衡，激活了癫痫促发通路，特别是 GABA能和钠通道阻滞剂 抗癫痫药物选择不当：抑制环路的阻断的影响等 镇静介导的间接影响 镇静过量思睡(EEG放电)发作 影响电解质平衡：如CBZ和OXZ 低钠血症发作,抗癫痫药恶化癫痫发作,AED恶化癫痫发作的可能机制,25th

23、 International Epilepsy Congress in Lisboa,癫痫的后基因组时代：聚焦抑制遗传学,20世纪80年代开发的抗 癫痫新药多数围绕GABA 的代谢做文章,但是抑制 GABA的降解、重吸收导 致突触间隙GABA剧增，作用GABAB受体，抑制 自身GABA释放,GABAB-Receptor,GABAA-Receptor,抗癫痫药恶化癫痫发作,In hippocampus,GABA(A)receptor mediated inhibition is critical in suppressing epileptiform activity.Indeed,potent

24、iating GABA(A)R mediated signaling is an important target for antiepileptic drug therapy.GABA(A)receptor mediated inhibition has different roles in the network dependent on the target neuron.Inhibiting principal cells will thus reduce network excitability,whilst inhibiting interneurons will increase

25、 network excitability GABAergic therapeutic agents do not distinguish between these two alternatives,which may explain why,on occasion,GABAergic antiepileptic drugs can be proconvulsant.Semyanov.A Curr Drug Target CNS Neurol Disord.2003 Aug;2(4):240-7.,抗癫痫药恶化癫痫发作,AED恶化癫痫发作的可能机制,抗癫痫药恶化癫痫发作,实验证明GABA参加

26、海马损伤后重建，特别是轴突生长。GABA诱导的光化学激活可以诱导hilar中间神经元的迁移,在重建关键时刻对GABA调节活性干扰，将影响突触重建导致神经元的异位表达，和癫痫发作。,From G Avanzini et al.Molecular and Cellular Targets for anti-epileptic drugs,GABA,Changes in Cl-i during development,Epileptogenesis during brain development,Yehezkel Ben-Ari.6th Epilepsy Expert Meeting,药物作用机制

27、与特殊类型的癫痫发作或综合征的发病机制间有 负性作用(adverse interaction)。AED在时间和空间上阻断或干 扰了兴奋和抑制网络的平衡，激活了癫痫促发通路，特别是 GABA能和钠通道阻滞剂 抗癫痫药物选择不当：抑制环路的阻断的影响等 镇静介导的间接影响 镇静过量思睡(EEG放电)发作 影响电解质平衡：如CBZ和OCBZ 低钠血症发作,抗癫痫药恶化癫痫发作,AED恶化癫痫发作的可能机制,抗癫痫药物可以加重或诱导发作吗？如何才能确认？这一现象常见吗？哪些药物更常见？丙戊酸可引起恶化发作吗？产生这一现象的机制如何？如何才能预防和管理？,抗癫痫药恶化癫痫发作,抗癫痫药物恶化发作,意识到

28、AEDs可以使任何发作类型加重对各种发作类型和综合症类型做出正确的诊断在伴有失神或肌阵挛发作的综合症者避免使用 CBZ、PHT和单一作用GABA能类药物避免使用太多的抗癫痫药（少于3种）在用药过程中一旦发现发作恶化，考虑减量或 停药,AEDs恶化发作的防治,抗癫痫药物恶化发作,AEDs恶化发作的防治,抗癫痫药物恶化发作,广谱抗痫药优势,许多综合症伴有多种发作类型，各种发作类 型可以出现在病程的不同阶段 综合症的诊断比较困难，特别在起病初期 广谱抗痫药可控制不同发作类型，从而将新 发作类型控制在最低点 广谱抗痫药很少出现发作恶化,抗癫痫药物恶化发作,Current treatment options for epilepsy based on ILAE classifications of seizure type,From Pellock JM,抗癫痫药物恶化发作,小 结,AEDs 恶化发作是一个客观存在的临床问题 窄谱抗癫痫药更容易出现 合理的治疗和良好的愈后是建立在正确诊断 的基础之上 广谱抗癫痫药很少引起发作恶化或出现新的 发作类型,