抗中枢退行性疾病药黄.ppt
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1、第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药(1.5h),中枢神经系统退行性疾病,中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。主要疾病包括 帕金森病(PD)阿尔茨海默病(AD)亨廷顿病(HD)肌萎缩侧索硬化症(ALS)等,第一节 抗帕金森病药Antiparkinsonism drugs,帕金森症候群(Parkinsonism,PD):又称震颤麻痹。是椎体外系功能紊乱引起的一种慢性CNS退行性疾病,由英国人James Parkinson首次描述。临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。严重者伴有记忆
2、障碍和痴呆症状。发病情况:60岁以上,患病率100/万,一、PD病因,年龄老化:患病率随年龄而增加,脑内DA 减少环境因素:长期与杀虫剂、除草剂及其他化学物质(如MPTP,鱼藤酮等)接触遗传因素:PD中约5%10%的病人有家族史,其近亲中PD的发生率比他人高214倍。目前研究最多的是a-Synuclein和Parkin.,二、病变机制,病理学特征:黑质致密区内DA神经元退行性改变及胞浆内出现球形嗜酸性颗粒-Lewy体。Lewy体的主要成分:a-Synuclein,神经纤维丝蛋白,ubiquitin,proteasome,Ca+/钙调蛋白依赖激酶,Cdk5等,1.自由基(氧化应激)学说,DA,D
3、egradation,ROS,脂质过氧化,蛋白质变性,DNA断裂,主要依据:,DA主要经MAO-A,MAO-B氧化脱胺,生成ROS;DA还可通过自氧化生成醌类或神经黑素,进而促进金属离子参与氧化应激;黑质致密区有大量亚铁离子存在,2.线粒体功能障碍,Endogenous or exogenous Chemicals(MPTP,Rotenone),DA neuron,Mitochondria,Accumulation,Complex I Reductase,Inhibition,Uptake,ATP,Death or Apoptosis,ROS or RNS,3.泛素-蛋白酶体系统功能障碍,Mi
4、tochondrial dysfunction,Oxidative Stress,Protein accumulation,Ubiqutin-proteasomal dysfunction,Lewy Formation,Death or Apoptosis,三、病理生理机制,锥体外系黑质纹状体 dopaminergic nerve 病变,DA合成减少,表现兴奋性ACh能神经过亢现象。,-脊髓前角运动neuron,+脊髓前角运动neuron,抗帕金森病药,黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱 能神经,壳核,(+),脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,
5、胆碱能神经功能相对,帕金森病运动障碍,(-),四、治疗措施,保护或增强DA能神经元功能抑制胆碱能神经元功能:中枢抗胆碱药,拟多巴胺药,神经元保护药,帕金森病治療药分类,拟多巴胺药:左旋多巴 卡比多巴 金刚烷胺抗胆碱药:苯海索(安坦)神经元保护药,抗帕金森病药,-多巴(levodopa),抗帕金森病药,为什么不直接用DA而用其前体药物-多巴?,体内过程,口服吸收,T1/2 13小时。肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。多巴胺不易通过血脑屏障,左旋多巴1%进入中枢。,左旋多巴,外周脱羧:不良反应的原因。,黑色素,COMT 3氧甲基多巴。,体内过程及各辅助药作用环节,抗帕金森病药-多巴,药理作用及应用
6、,帕金森病治療作用,口服用药被吸收入血部分约1%能进入中枢转化为DA,补充纹状体中的DA。,作用特点:(1)轻症及年轻患者疗效好。(2)对肌肉僵直及运动困难疗效好,对震顫症状效果差。(3)作用慢、但持久。(4)对其他原因引起的PD也有效;但对抗精神病药引起PD的无效。?(5)缓解症状但不能阻止病情发展,药理作用及应用,治疗肝昏迷,肝昏迷时,在脑内有伪递质生成,本药能在脑中转化成正常递质NA对抗伪递质,可使昏迷转为清醒。,抗帕金森病药-多巴,不良反应,胃腸道反应:恶心、嘔吐、食欲低下等 心血管反应:直立性低血圧、心动过速等(主要由在外周形成多巴胺引起)异常不随意運動:非自主运动,开关现象等 精神
7、障害:失眠、不安等,药物相互作用,抗帕金森病药-多巴,VB6能增强脑外多巴脱羧酶的作用而增加 本品不良反应。,吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多巴胺受体、利血平耗竭中枢DA引起的帕金森综合症,对此本品无效。,多潘立酮(外周DA受体阻断药)不能通过BBB,可减少本品的外周不良反应。,卡比多巴 carbidopa或苄丝肼 benserazide,抗帕金森病药 卡比多巴或苄丝肼,作用机制,多巴脱羧酶抑制药 不能通過血脑屏障仅在外周发挥抑制多巴脱 羧酶作用单独基本无作用。与左旋多巴合用可使左旋多巴更 多进入中枢生成多巴胺发挥作用 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它 的外周不良反应,用法 1.复方卡比多
8、巴:carbidopa与levodopa之比 1:10合剂 2.复方美多巴:benserazide与levodopa之比 1:4合剂,B:L-dopa与carbidopa或benserazide合用,A:单独应用L-dopa,抗帕金森病药 卡比多巴或苄丝肼,司立吉林 Selegiline,选择性极高的MAO-B抑制剂,可选择性抑制中 枢的MAO-B型,抑制纹状体中的DA降解。本品又是抗氧化剂,阻滞DA氧化应激过程中 OH-自由基的形成,从而保护黑质DA神经元,延缓PD症状的发展。主要治疗作用是增加L-dopa的有效性,减少后 者的剂量和副作用,使L-dopa的“开-关”现象消 失,为帕金森病辅
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- 中枢 退行 性疾病
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