酶工程制药.ppt

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1、1,第一讲：生物技术制药研究进展,1,生物技术制药参考文献,现代生物技术导论，瞿礼嘉、顾红雅、陈章良著，第二版，高等教育出版社，2004.9生物技术制药，熊宗贵 主编，高等教育出版社，1999生物技术制药概论，姚文兵 主编，中国医药科技出版社，2003生物工程学报，国家科学委员会生物工程开发中心 主办中国生物工程杂志，中国科学院文献情报中心 主办,1,生物技术制药目的和要求,掌握生物技术制药的基本概念。了解生物技术制药的基本内容。开阔思维，扩大知识面。掌握生物技术制药基本英文词汇。按时上课，认真听讲。根据指定的题目，通过阅读参考文献，完成课程论文，并准时上交。,1,第一讲 主要内容,生物技术发

2、展史生物技术和生物药物的概念生物技术药物的分类及常见生物技术药物生物技术药物的特点生物技术药物开发一般过程生物技术产业发展现状生物技术药物热点和发展趋势全球著名生物技术公司简介,1,生物技术发展简史,一、传统生物技术阶段：主要以酿酒和制醋为主早在公元前5000年，就出现了酿酒和制醋的生产技术；1680年发明了显微镜，才知道自然界有微生物存在；1857年，用实验方法证明酒精发酵是活酵母所引起的结果；1897年，发现磨碎的死酵母仍能使糖发酵成酒精，并将其中的活性物质称为“酶”。,1,二、近代生物技术阶段：主要以微生物发酵为基础1.1928年，英国的Fleming发现青霉素。2.1940年，提取获得

3、青霉素，并临床证明了其疗效好和毒性低的特定。3.1941年，美国和英国合作开发出生产效率高、产品质量好、通入无菌空气进行搅拌发酵的培养方法生产技术，大大提高了青霉素的生产效率，并为生物技术的发酵工业带来革命性的变化。4.链霉素、金霉素和红霉素等相继问世，氨基酸发酵和酶制剂工业也得到发展。这个时期医药业主要生产抗生素、维生素、甾体激素和氨基酸。三、现代生物技术阶段,1,1.1953年发现DNA双螺旋结构开始，从此分子生物学诞生。2.19611965年间，遗传密码被破译，1974年建立了DNA重组技术。3.1975年，通过化学诱导使鼠的脾细胞和鼠的骨髓瘤细胞融合，所产生的鼠杂交瘤细胞获得来自骨髓瘤

4、细胞连续复制的能力和脾细胞产生期望单克隆抗体的能力。PCR技术的发明不仅可以在体外获得足够多的DNA用于基因操作和克隆，而且可定点突变基因，获得新型产物。4.1988年，美国国会批准“人类基因组计划”，Watson出任计划的负责人，这项计划被誉为生命科学的“阿波罗登月计划”预计总投入为30亿美元，15年完成。2003年便宣告完成，仅用了13年，比预期的节省了3亿美元，中国承担1的测序任务，是唯一一个参加的发展中国家。,1,生物技术发展简史现代生物技术阶段,1982,1988,1997,2001,1953,1974,1975,1966,1977,ACG TTA,DNA双螺旋结构发现,全部遗传密码

5、的破译,DNA重组技术的建立,单克隆抗体技术的建立,第一个人的基因获得克隆,第一个重组动物疫苗在欧洲获批准,第一个单克隆抗体诊断试剂盒在美国批准使用,1981,1982,Genentech公司获得重组人胰岛素生产许可,PCR技术问世,1988,人类基因组计划开始实施,1990,第一个体细胞基因治疗方案在美国获批准,克隆羊多莉诞生,人类基因组草图完成,人类基因组30亿碱基对测序完成,2003,1,生物技术制药和生物药物定义,生物技术制药采用现代生物技术，人为的创造一些条件，利用各种生物有机体（包括微生物和动、植物），来生产特定的生物医药品。生物药物（Biopharmaceutical）利用生物体

6、的初级或次级代谢产物、生物组织或整个生物体来生产用于预防、诊断或治疗疾病的医用品。,1,生物技术药物分类,生物药物包括天然生化药物、生物制品和生物技术药物天然生化药物：天然存在于动物、植物、微生物以及各种海洋生物等生物体内，直接通过提取、分离和纯化获得的有效的药理成分。生物制品：包括各类疫苗、各种血液制品以及免疫诊断用品。,1,3.生物技术药物：利用DNA重组技术、单克隆抗体技术以及其他生物技术研制开发的蛋白质、抗体或核酸类药物。生物技术药物可分为：重组蛋白药物、治疗性抗体、核酸药物和其他生物技术药物。,1,生物技术药物的分类重组蛋白药物,1,生物技术药物的分类重组蛋白药物细胞因子类,白细胞介

7、素类（interleukin，IL）：是淋巴细胞、巨噬细胞等细胞间相互作用的介质，是重要的免疫调节剂，现在发现的有几十种，如IL1、IL2IL22等，最主要的是IL2、IL6、IL11、IL12和IL15等5种。集落刺激因子类（colony-stimulating facor,CSF)：是参与造血调节过程的糖蛋白，促进造血细胞增殖和分化，故又称造血刺激因子或造血生长因子，如G-CSF、M-CSF 和GM-CSF。干扰素类(interferon，IFN):抗病毒的一大类活性蛋白，按抗原性和分子结构可分为干扰素、干扰素和干扰素。,1,干扰素含义包括是一种蛋白质、只有在特定条件下才能诱导出种属特异性

8、的干扰素，干扰素本身无抗病毒活性，但可作用于细胞产生多种抗病毒蛋白，具有广谱抗病毒活性。白介素的主要功能：激活并刺激T和B淋巴细胞的增殖和分化；刺激巨噬细胞的活性以及抗肿瘤等作用。,1,4.肿瘤坏死因子类（tumor necrosis factor，TNF）：抑制肿瘤细胞生长并促使细胞凋亡的蛋白因子，并对正常细胞具有广泛的免疫活性，如TNF和TNF等。5.生长因子类（growth factor，GF）：对不同细胞生长有促进作用的蛋白质，如表皮生长因子（EGF）、纤维母细胞生长因子（FGF）、肝细胞生长因子（HGF）、血小板生成素（TPO）、血管内皮生长因子（VEGF）和干细胞因子等。6.红细胞

9、生成素（erythropoietin，EPO）：主要是成年人的肾细胞分泌产生的，调节和维持血液循环中红细胞生理水平，并刺激合成红细胞的主要因子。,1,生物技术药物的分类重组蛋白药物激素类和溶血栓类,激素类胰岛素：第一个采用基因工程技术批量生产的蛋白。1982年。生长激素：是脑垂体前叶合成与分泌的一种蛋白质激素。降钙素：是由哺乳动物的甲状腺滤泡细胞或非哺乳脊椎动物的后腮体产生的激素，主要调节钙磷代谢，维持内环境稳定。心钠素和利钠多肽家族：存在于心房、脑等组织中的多肽激素，心钠素具有强大的利尿、利钠、扩张血管和降低血压等作用。,1,溶血栓类1.链激酶：在链球菌的培养液中发现，是最先用于临床治疗的溶

10、栓药物。2.尿激酶：是第一个从人体内发现的，可从人尿或人胚肾细胞的培养液中提取的溶栓药物，已批准使用。3.葡激酶：从金黄色葡萄球菌中提取的，正在被研究的溶栓药物。4.组织型纤溶酶原激活剂：主要由人血管内皮细胞产生，是第一个由美国FDA批准的用动物细胞大规模生产的基因工程产品。,1,另外正在研究的溶栓药物:尿激酶原；吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂及其衍生物。另外已批准使用的：乙酰化纤溶酶原链激酶复合物；组织型纤溶酶原激活剂的衍生物；水蛭素等。,1,生物技术药物的分类重组蛋白药物可溶性受体和血液代用品和导向毒素类,可溶型受体：一般指细胞膜受体胞外与配基结合的膜外区，由于多种原因自胞膜脱落但仍保留和配基

11、结合能力的受体。肿瘤坏死因子可溶性受体：介导免疫调节、抗肿瘤和抗病毒等生理活性，另外，也与诸多严重疾病如炎症、脓血性休克、类风湿性关节炎和肿瘤等的病理过程密切相关。白细胞介素1可溶性受体：与败血性休克、类风湿性关节炎、急慢性骨髓白血病等严重疾病相关。白细胞介素可溶性受体：与人过敏和哮喘相关。,1,血液代用品：1.人血清白蛋白：在体内起调节血液渗透压、运输营养和保护其他重要生物物质的作用。基因重组人血清白蛋白主要在酵母中表达，美国和中国处于临床前中试阶段。2.血红蛋白：基因重组人血红蛋白在大肠杆菌中表达生产，已进入临床试验；并在真核细胞以及转基因猪中获得表达，但只在实验室研究阶段。,1,导向毒素

12、类1.细胞因子导向毒素：包括IL2导向毒素、IL4导向毒素和EGF导向毒素等。2.单克隆抗体导向毒素：如抗B4封闭的蓖麻毒蛋白和抗CD6封闭的蓖麻毒蛋白等。,1,生物技术药物的分类治疗性抗体,一、抗体是由分化的B淋巴细胞产生的蛋白，每个淋巴细胞只产生一种特异的抗体，它只能识别抗原上一个特异的位点或抗原表位。二、抗体的应用抗体可直接注射到人体内使人产生被动免疫；抗体可用于活化或抑制免疫系统；抗体可用于肿瘤治疗。三、目前研究开发的治疗性抗体有100余种，其中已有50余种进入临床试验。,1,生物技术药物的分类核酸药物,反义核酸：与mRNA的一段序列互补，使特定mRNA降解而阻断基因表达。核酶：是一种

13、具有催化作用的RNA，通过与靶RNA配对识别，并催化水解靶RNA而阻断基因表达。脱氧核酶：是具有酶活性的DNA分子，可特异性切割RNA而抑制基因表达。抗基因寡核苷酸：可嵌入双链DNA的大沟中形成DNA三股螺旋，抑制DNA结合蛋白和RNA聚合酶与DNA的结合，从而阻遏基因转录。,1,5.裸DNA基因疫苗和基因药物：将具有预防和治疗疾病的功能基因构建到真核表达载体中，直接导入人体细胞，使其表达有活性的多肽或蛋白质，从而产生免疫或治疗作用。6.第一个反义核酸药物是1998年美国批准的治疗巨细胞病毒视网膜炎的Vitavenex。现至少有17种核酸药物进入临床试验，治疗HIV的核酶已进入临床试验，针对乙

14、肝和丙肝病毒治疗的核酶也已进入临床前试验阶段；治疗HIV、乳房癌、结肠癌和前列腺癌的裸DNA疫苗已进入人体观察临床试验。基因药物血管内皮生长因子基因用于治疗心肌梗死及其他梗塞性血管病。,1,生物技术药物的分类其他生物技术药物,微生态制剂：根据微生态学原理，利用人体内正常生理性细菌，或对其有促进作用的其他无害微生物等活性物质制备的生物制品。应用分子克隆和基因重组技术，将外源基因转入对人体有益的细菌如双歧杆菌、乳酸杆菌和乳酸球菌等，构建新菌株，然后再转到肠道内表达有效成分，达到治疗目的。,1,生物技术制药的优点与传统制药相比,1.利用生物技术可使活性蛋白或多肽在各种生物反应器中高效表达，可获得天然

15、来源难以得到的生理活性物质，使之成为新药，如人生长激素，胰岛素等。,1,2.通过生物技术可获得足够数量的生物活性物质以对其结构、功能和性质进行深入研究，从而改造天然生理活性物质，提高生理活性，开发更多的新型生理活性物质；如对白介素2和tPA的改造。3.通过对微生物的改造，可获得新型化合物，扩大药物来源，如红霉素衍生物的研究。,1,生物技术药物的特点,生物技术药物是经遗传改造过的活生物体产生的活性多肽或蛋白质，或是依据靶基因序列合成的互补的一定长度的寡核苷酸，因而分子量大，分子结构复杂。存在种属特异性：许多生物技术药物的药理学活性与动物种属和组织特异性相关，因此来自一种物种的蛋白或多肽药物对另一

16、物种可能无药理学活性。,1,3.用量小，活性强，相对其他药物副作用小、毒性低、安全性较高。4.不稳定，易变性，易失活，也易被微生物污染和酶解破坏。5.生产过程中，基因、生产菌株或细胞系以及生产条件的稳定性要求高，如发生变化将造成生物活性的变化。6.免疫原性：来源于动物的药物可在人中产生免疫和过敏反应。,1,7.在人体内半衰期短，降解快，降解部位广泛。8.生物技术药物的批次间一致性和安全性的变化大于化学药品。,1,生物技术产业发展现状世界生物技术药物年销售额以30的速度增长,万亿美元,每隔三年全球销售额翻一番,1,65%,25%,7%,5%,45%,28%,27%,59%,19%,17%,5%,

17、51%,40%,1300家,700家,33%,24%,12%,4%,33%,3%,美国,日本,其他,欧洲,正在研究开发的生物技术药品品种,生物技术药品市场,生物技术专利,药品专利,人DNA专利,生物技术制药公司数量,生物技术产业发展现状美国位居世界榜首,1,生物技术产业发展现状生物技术公司发展迅速,$14.6,$4.7,$2.2,$12.7,1997,1991,1986,1996,$16.1,1998,$18.6,1999,美国生物技术公司上缴税收（亿）,$25.7,2000,2001,$28.5,1,生物技术产业发展现状生物制品量逐年增加,正在研究开发的生物制品,FDA批准的生物制品,80,

18、12,132,16,143,22,234,31,284,40,1989,1991,1993,1995,1996,350,65,1998,369,75,2000,2002,85,371,1,中国生物技术产业发展现状,起步晚，“863”计划、攻关计划和国家自然科学基金都对生物技术作为优先发展领域予以重点支持，我国生物技术整体研究水平迅速提高，发展较迅速，逐步缩短与先进国家的差距。当前中国已有生物制药企业200多家，其中有生产能力的有60多家；销售额1998年为7.169亿元、1999年为12.696亿元、2000年为22.8亿元,预计到2005年可达5060亿元。,1,3.为有利于合作和规范化管理

19、并提高研究和生产效率，中国已开始生物技术制药产业“群落化”发展，如建立生物谷、生物岛和生物城等。4.目前，世界范围销售的前10位的生物技术药物，我国已能生产8种，正在援军的基因工程药物和疫苗有40余种，处于临床和中试等不同阶段。,1,5.但我国生物技术药物研究开发整体上尚处于跟踪仿制阶段，1996年后，由于知识产权和知识经济全球化等因素的影响，我国生物技术制药由仿制向创新阶段转变，由于知识创新不足，导致近5年我国基因工程药物的研究和开发进入低谷。6.目前，我国的生物技术发展战略目标是：立足创新、集成应用、需求向导和重点突破。,1,中国生物技术产业发展现状与国外对比,亿美元,15,100,0.2

20、8,75,2.9,200,1996年生物技术销售额,1996年生物技术药物销售额,2000年生物技术药物销售额,1,中国生物技术产业发展现状已批准上市的生物技术药物,1,产品名称 适应症 最早批准时间重组人干扰素1b病毒性角膜炎 1989年试生产重组人干扰素1b乙肝、丙肝 1996年重组人干扰素2a尖锐湿疣、乙肝丙肝等 1996年重组人干扰素2b乙肝、丙肝 1996年重组人干扰素 类风湿 1995年试生产重组人白介素2（IL-2）癌症辅助疗法 1995年试生产,1,生物技术药物热点有效药物用于重大疾病的治疗,肿瘤：在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达54.

21、7万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。抗肿瘤生物药物将会急剧增加。应用基因工程抗体抑制肿瘤。应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤。,1,应用基因治疗法治疗肿瘤，如应用-干扰素基因治疗骨髓瘤。2.神经退化性疾病：美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。可治疗老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物的胰岛素生长因子rhIGF-1已进入期临床。它是一种神经促进因子，有助于帕金森氏患者保持脑功能和延长寿命。,1,现还在加紧研究促进神经生长因子分泌的小分子作为这类疾病的有效治疗剂。3.自身免疫性疾病：

22、许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元。Genentech公司研究一种人源化单克隆抗体免疫球蛋白E用于治疗哮喘，已进入期临床。Cetors公司研制一种TNF-抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达80%。,1,Chiron公司的-干扰素用于治疗多发性硬化病。La Jolla公司研制的LJP394用于治疗红斑狼疮已进入，期临床。应用蛋白质工程技术构建融合蛋白，产生多种新型免疫活性分子，如CH925是IL-6/IL-2的融合蛋白，除具有IL-6与IL-2的活性外，还具有促红系细胞形成活性。又如PLXY321是G

23、M-CSF/IL-3的融合蛋白，它对IL-3受体具有更强亲和力，且具有EPO功能。,1,4 冠心病：美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1 170亿美元。防治冠心病的药物将是未来制药工业的重要增长点。Centocors Reopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的诞生。Michigan医学中心应用基因疗法去阻止冠脉栓塞也很有特色。,1,生物技术药物热点,癌症相关26%,血液相关18%,抗病毒相关16%,内分泌相关16%,5%,4%,12%,3%,其他,神经相关,炎症相关,心血管相关,美国2000年各类药品的销售额比例,1,生物

24、技术药物未来发展趋势研发新型生物药物的新模式,蛋白质结构,蛋白质化学,蛋白质组学,基因组学,基因重组,蛋白质或多肽,基因,药学和毒理学,新的生物分子,下游工程,分子生物学,基因测序,基因分离,生物信息学,糖基化工程,蛋白质工程,代谢工程,新生物药物,1,生物技术药物未来发展趋势人类基因组计划和后基因组研究成果,人类基因组计划的目标,创建物理图,测序,后基因组时代,1,2,3,4,分子标记,克隆,.ACGTAA.,创建遗传连锁图,1988年,美国国会批准了人类基因组计划,1990年,国际人类基因组计划正式启动,1990年,一批科学家在美国组建塞莱拉遗传公司，与国际人类基因组计划展开竞争，以获得基

25、因组数据的专利。,2000年,两家联合宣布人类DNA90以上的”人类基因组草图“,2001年,人类基因组图谱基本完成，科学家正式公布有关资料。,2003年,人类基因组序列图（完成图）绘制完成,1,生物技术药物未来发展趋势人类基因组计划和后基因组研究成果,一、对现有的市场上的约5000种药物来说，制药业的药物靶标只有500个左右。,细胞膜上的受体45,酶28,激素、离子通道、核受体和DNA等20,未知28,二、人类基因组图谱表明，人体23对染色体有约30亿对碱基对组成，仅有5%的序列编码约3万个基因，有可能成为药物靶标的约30001万种左右，通过同源性比较、DNA芯片和蛋白芯片等技术可找到药物靶

26、标。,三、人类基因组计划为探寻具有治疗作用的新基因提供了更多的可能性，可直接从基因组序列中发现新的基因工程药物。,1,人类基因组计划实施前，从已知的2000个分泌蛋白中已研发出10个重要的“巨型炸弹”似的基因工程药物，人基因组图谱为找到更多的分泌蛋白铺平了道路。美国基因组科学公司（HGS）早在人类基因组计划启动的同时，就开始寻找膜蛋白作为潜在的药物靶标，致力于发现激素、生长因子和细胞因子等分泌蛋白并从中研发新的基因工程药物，由此发现的MPIF1、KGF2和VEGF2等基因工程药物已陆续进入临床试验。2000年HGS宣布其产品Blys已获美国FDA批准作为罕用药，其适应症为常见多样性免疫缺陷。,

27、1,生物技术药物未来发展趋势蛋白质工程研发快速发展,一、蛋白质工程定义：通过蛋白质化学、蛋白质晶体结构学和动力学等研究获得相关蛋白质的化学、物理和生物活性等方面的信息，在此基础上对编码的基因进行有目的的设计改造，并通过基因工程等手段对其进行表达和纯化获得高效稳定的基因工程药物。二、蛋白质工程的基本内容;按实际要求，周密审慎的实际新型蛋白质的氨基酸序列。通过基因克隆等程序，表达经修饰改造的具有优良特性的工程蛋白。分离纯化获得符合商业标准的新型蛋白。,1,三、成功实例：美国Cetus公司，将干扰素中的两个半胱氨酸突变为丝氨酸，提高了药物的稳定性，可使这种干扰素在低温下保存半年而不降低活力。将胰岛素

28、B链第10位的His突变为Asp，获得高活力的胰岛素B10 Asp。用蛋白质工程获得一种单链的无糖基化的tPA突变体，其溶纤能力是原tPA的25倍。,1,生物技术药物未来发展趋势利用转基因动物生产药物,将转基因动物作为专门生产一些特殊药物的“生物加工厂”自1982年Palimiter首先提出后取得了较快的发展。人们首先将目的基因重组在乳汁蛋白基因的下游，培养出可在乳腺中高效表达外源蛋白的转基因小鼠。90年代初，Wright等成功培育出能乳腺能分泌1抗胰蛋白酶的转基因绵羊；Ebert等获得能在乳腺中分泌tPA的转基因山羊。,1,4.1995年，以色列科学家获得转基因山羊“杰迪”，在其分泌的乳汁中

29、含有人血清蛋白，其身家过百万。5.英国科学家获得转基因母鸡，以使其收产的蛋含有转基因药物。6.1998年，能在乳腺中分泌治疗血友病的人凝血第九因子的转基因山羊在中国上海诞生。,1,生物技术药物未来发展趋势利用转基因动物生产药物,转基因动物生产药物的主要优点是：产量高、成本低、产品的质量基本与天然的一样。,1,蛋白 血浆水平 重组蛋白水平 转基因动物 1抗胰蛋白酶 1.43.2mg/ml 12.5mg/ml 小鼠 1抗胰蛋白酶 1.43.2mg/ml 60mg/ml 绵羊 抗凝血第三因子0.170.39mg/ml10mg/ml 小鼠 抗凝血第三因子0.170.39mg/ml7.0mg/ml 山羊

30、,1,生物技术药物未来发展趋势基因治疗取得重大进展,1990年，美国国立卫生研究院Blas等人，用腺苷酸脱氨酶基因治愈了一位严重免疫缺陷的4岁小姑娘，自此拉开基因治疗的序幕。1991年，中国开展了B型血友病的基因治疗，获得很好的效果。2000年法国巴黎的内克尔儿童医院利用基因治疗使数名有免疫缺陷的婴儿恢复了正常的免疫功能，这是基因治疗开展近10年来取的最大成功。,1,4.目前，每年用于基因治疗的总投资约10亿美元，主要集中在美国，其次在欧洲。5.到2001年9月，全世界已批准的基因治疗方案达596个，癌症居基因治疗的首位，共376个方案，占总数的63，其次是单基因疾病、心血管疾病、传染性疾病（

31、主要是HIV）和其他疾病。,1,生物技术药物未来发展趋势糖基化工程和新药研究,基因工程药物中最重要的一类药是糖蛋白，如EPO和tPA在全球的销售额达3050亿美元；还有约60个治疗用的糖蛋白处于研发阶段。随着基因工程产品的开发,科学家发现蛋白质上的糖链的结构（糖型）对蛋白的性质和功能起重要作用，如活性、稳定性、溶解性、折叠、分泌、药代动力学性、靶向性和免疫原性等。从1992年，Stanley提出“糖基化工程”后，糖生物学成为生物学研究的热点，而蛋白质的糖基化工程也在现代生物技术制药业中越来越受到重视。,1,4.糖基化工程是通过对蛋白质上的寡糖链操作，提高糖蛋白的合成和分泌效率，增加其溶解度、稳

32、定性和生物学活性，降低其免疫原性以及使其易于结晶和纯化等。5.在体内非糖基化的EPO的活性只有完全糖基化的EPO的1/10，非糖基化或糖基化不完全的EPO在体内很快被肾细胞、肝细胞和巨噬细胞清除。,1,生物技术药物未来发展趋势给药途径和新剂型,脂质体：是由一个和多个脂质双分子层环绕而成的水相隔室组成的，能作为药物载体的微粒，可通过与人体细胞发生吸附、融合、内吞和脂质交换来给药。作用：保护药物的活性、提高药物稳定性、延长半衰期和延缓释放。例：胰岛素、白介素2和各种疫苗。微乳：微乳指乳滴直径小于140m的乳剂。特点：具有液体乳膜的结构，可控制药物释放的速度并提高药物的稳定性；例：口服胰岛素微乳。,

33、1,3.微球：指药物溶解或分散于高分子材料中形成的直径微1250 m的微小球状实体。高分子材料主要是生物可降解材料，如淀粉、明胶、葡聚糖、聚乳酸、聚内脂等。例：干扰素微球注射剂。4.纳米粒：指粒径为101000 nm的聚合物胶体给药体系。特点：因为人体最小毛细管4m，因而直径小于1m的纳米粒很容易通过毛细管，从而通过非胃肠途径给药可缓释并可在特定组织或靶位释放。,1,全球著名生物技术生物技术公司 全球生物技术公司的领头羊安进公司（Amgen）,安进公司(Amgen)是由一群科学家和风险投资商于1980年创建的。其名为应用分子遗传学(Applied Molecular Genetics)的缩写。

34、公司开创之初，确定公司的使命是利用细胞学和分子生物学的技术，研究开发高效，低副作用的疾病治疗药物，20年来安进公司不改初衷，始终坚持在疾病治疗的生物技术领域内发展。目前主要涉足的领域有人类基因组，癌症，神经科学和小分子化学等。1981年公司开始运作，由风险投资商和另两家主要投资公司共筹集1900万美元作为启动资金。公司地址靠近加利福尼亚大学和加州理工学院。由于一直没有产品上市，公司先后于1983，1986，1987年通过公开发行股票筹集资金以维持公司的生存。,1,20世纪后10年是生物技术飞速发展的10年，也是安进公司快速成长的10年。1988年，Gordon MBinder先生接任Amgen

35、公司CEO时，公司规模还很小，员工仅479人，没有任何产品上市。1989年6月安进公司的第一个产品重组人红细胞生成素(erythropoietin，简称EPO)获得美国FDA批准，用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血和HIV感染治疗的贫血。1991年2月公司第二个产品重组粒细胞集落刺激因子(filgrastim，G-CSF)获得美国FDA批准，其适应证为肿瘤化疗引起的嗜中性白细胞减少症。,1,安进公司的这两个全球商业化最为成功的生物技术药物EPO(商品名EPOGEN)和G-CSF(商品名NEUPOGEN)，不仅造福了无数血液透析患者和癌症化疗患者，也为公司带来了巨额的利润，公司也据此迅速发展壮大。

36、1992年安进公司首次跻身财富500强，当年公司产品销售首次突破10亿美元。2000年财富500强排名，安进公司排在455位。2000年在全球医药50强中排在21位。目前，安进公司已拥有近7000名员工，公司分部遍布全球。强大的资金支持，换来公司井然有序、储备充足、前景光明的产品链条，更进一步推动公司优势发展。作为上市公司，对股东的回报是丰厚的，若当年对Amgen公司投资100美元，那么10年后的今天投资者将获得近60倍的回报：5884美元!Amgen是当之无愧的国际生物技术公司的成功典范。,1,全球著名生物技术生物技术公司 诺和诺德(Novo Nordisk),诺和诺德(Novo Nordi

37、sk)是全球最大的生物技术公司之一。已上市的产品主要分布在以下四个治疗领域：糖尿病；凝血障碍领域；人生长激素；激素替代疗法。其前身是诺和(Novo)公司和诺德(Nordisk)，1923年丹麦的生理学家，诺贝尔奖金获得者August SKrogh教授与调节血糖专家HansChristianHagedorm一起，成立诺德(Nordisk)胰岛素实验室，生产和销售胰岛素产品。两年后Harald和Thorvald Pedersen兄弟建立诺和(Novo)药物治疗实验室，成为诺德公司在胰岛素生产领域的主要竞争对手。,1,在随后的65年中，两家公司均获得快速的发展，都相继建立了大型研究机构，在糖尿病治疗

38、领域展开激烈的市场竞争，同时都开始投资开发其它产品。后来，诺和公司成为世界上最大的工业用酶供应商，而诺德公司(后改名为NordiskGentofte)开发出治疗血友病和生长障碍的药物。,1,1989年诺和公司和诺德公司合并成为诺和诺德公司。合并后公司的主要业务范围是研究和生产生物药物和工业用酶制剂。在生物药物领域，诺和诺德在胰岛素研究和生产方面处于世界领先地位；在工业用酶领域，诺和诺德公司已成为世界上最大的酶制剂供应商。诺和诺德公司总部设在丹麦首都哥本哈根，公司在全球60多个国家设有分支机构和办事处。诺和诺德1993年开始进入中国，先后在天津建立了诺和诺德(天津)生物技术有限公司，在北京成立研

39、究开发中心以及组建遍及全国的销售网络。,1,2000年11月14日，为了便于管理和发展，公司决定把制药产业和工业酶制剂分离新成立的Novozymes(诺维信)公司主要致力于工业用酶制剂方面的发展。而诺和诺德公司则集中在制药行业领域里的发展下面所介绍的都是指专注于制药领域的新的诺和诺德公司。诺和诺德公司目前共有员工13752名，其中36分布在丹麦以外的地区。2000年公司在全球的药品销售额为2479亿美元，在全球医药50强中排在27位。,1,全球著名生物技术生物技术公司 探路先锋基因技术公司,1974年Cohen教授和Boyer教授在1973年第一例成功DNA重组研究的基础上，将非洲蟾蜍的核糖体

40、RNA结构基因插入大肠杆菌质粒DNA，再转化入大肠杆菌，结果发现在大肠杆菌中有非洲蟾蜍的核糖体RNA结构基因的表达。上述实验说明经DNA重组后的外源基因可在宿主体内成功表达，为人类改造自然提供了一种全新的有力武器。这项重组DNA技术被科学界视为基因工程研究的一个重要里程碑。1976年，曾供职于Kleiner Perkins公司的时年29岁的风险投资家Swanson得知这一革命性的发现一重组DNA技术后，他敏锐地捕捉到了这项基因工程关键技术的商业机会。Swanson拜访了技术发明人之一Boyer，一番热情鼓动，无疑使科学家更明确了基因重组技术的商业价值，同意合伙成立公司共同探索重组DNA的商业化

41、，并给公司取名为Genentech，即为基因工程技术的缩写。,1,1976年4月，Swanson从Kleiner Perkins公司得到了10万美元的风险投资，条件是Kleiner Perkins公司拥有25的产权。有了这笔种子资金，Swanson和Boyer便成立了他们的公司。基因技术公司的目标是利用人类遗传信息，研究开发、生产和销售目前难以治疗的重要疾病的治疗药物。目前公司的研究领域主要集中在肿瘤、心血管系统疾病和内分泌疾病。基因技术公司已有14种生物技术药物获得批准，公司自己生产并销售其中的9种产品，另外的一些产品转让给其他公司生产。,1,1980年，基因技术公司的首次公开上市，并取得了

42、辉煌的成功，其股票市值在上市一个小时之内每股由35美元狂升到88美元，以公司12的产权筹集到了3500万美元。今天基因技术公司已成为拥有4200多名职工，年销售额达128亿美元(2000年)的全球著名的生物技术公司。2000年公司再一次被财富杂志评为100家美国最佳工作公司，且由1999年的52位上升到32位。2000年在全球医药50强中排在37位。尽管目前罗氏公司已控股基因技术公司，但公司的发展方向，发展战略仍不会有大的变化。,1,全球著名生物技术生物技术公司 Serono公司,Serono公司是一家具有近百年历史的跨国生物技术公司。公司1906年成立于意大利罗马，起初公司主要是采用生化分离

43、技术生产传统的生化药物，如从蛋黄中提取卵磷脂，用于辅助治疗各种贫血；从绝经后妇女的尿中提取促性腺激素(商品名为Pergonal)，用于治疗女性不育症；从牛胰腺中提取胰岛素等。从80年代中期开始，公司开始转入以现代生物技术生产各种生物药物，开发和生产的药物主要集中在以下三个疾病治疗领域：生殖健康；多发性硬化症；生长和代谢疾病。公司主要的治疗用蛋白质药物有：干扰素-；生长激素；人绒毛膜促性腺激素等。,1,公司总部设在瑞士日内瓦，在全球45个国家营业，产品销往100多个国家和地区。2000年公司的销售额为1147亿美元。2000年全球生物技术公司以公司年收入进行排名，Serono公司排名第四。200

44、0年在全球医药50强中排在41位。,1,全球著名生物技术生物技术公司 Biogen公司,Biogen公司1978年成立于瑞士日内瓦。它是由一群享有国际声誉的生物学家组建的，他们当中后来有两位获得了诺贝尔奖。Biogen公司是一家采用基因工程技术研究开发和生产人类疾病治疗药物的生物技术公司。它是世界上成立最早的几家生物技术公司之一。公司主要的研究领域集中在研究开发多发性硬化症，炎症，呼吸道和肾脏疾病以及某些病毒感染和肿瘤疾病。Biogen公司自成立以来由公司开发的药物已有4种获得批准上市，它们分别是：干扰素-1b AVONEX(AVONEX)；干扰素-2b Intron；乙肝疫苗(ENGERIX

45、-BRECOMBIVAX)；凝血酶抑制剂(bivalirudin，ANGIOMAX)。,1,公司开发的第一代产品均转让给史克必成公司、默克公司和先灵葆雅公司等世界大制药公司生产，收取许可费用以维持公司正在进行的研发项目投入。而公司自己上市的药物只有干扰素-1b AVONEX一种(也是目前唯一的一种)。据公司的总裁兼CEO James CMullen说，公司将改变这一局面并往多品种方向发展。公司目前有20多个正在开发的项目(见表1)，重点集中在公司具有技术优势，且具有重大临床意义及商业价值的四类疾病：自身免疫疾病，神经疾病，癌症和纤维症。公司国际总部位于法国巴黎，在全球拥有超过1500名员工。2

46、000年公司的总收入为926亿美元，总销售额为761亿美元，净收益334亿美元。2000年在全球医药50强中排在第45位。,1,全球著名生物技术生物技术公司 Chiron公司,Chiron原是古希腊神话中一位聪慧仁慈的人首马身的神的名字，他曾为英雄疗伤，并将医术传授给阿斯克勒庇俄斯(古希腊神话中的医药神)。Chiron公司是由三位大学生物系教授于1981年创立，将公司命名为Chiron，无非是希望自己的公司能像神话故事中的神一样为广大患者带来福音。经过近20年的发展，Chiron公司现已成为世界上最大的生物制药公司之一。,1,公司的产品主要分布在疫苗，血液检测试剂和生物药物三个医药市场，如：重

47、组白介素-2(aldesleukin，Proleukin)，重组人血小板(源)生长因子，Regranex(becaplermin)，干扰素-1b 和30多种成人和儿童用的疫苗 以及检测乙肝、丙肝病毒和HIV病毒等的试剂。Chiron公司总部位于美国加利福尼亚的Emeryville，2000年公司的总收入达972亿美元，产品销售额为627亿美元。2000年在全球医药50强中排行第48位。,1,结 语,生物技术制药在这20年来的发展是以分子生物学、分子遗传学和分子病理学等学科的发展为基础，以基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程和蛋白质工程等基础工程学科的发展为后盾，集中了现代生物学、医学和药学的先进技术设备和方法，为制药业的发展带来了革命性的变化。在人类基因组测序完成后，生物技术制药进入了后基因组时代，基因组学和蛋白组学数据的积累，药物筛选技术的提高，将大大加速新型药物的发现和开发，生物技术药物将成为21世纪制药产业的支柱。,1,谢谢！,