成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA).ppt

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1、LADA一种并不少见的糖尿病,江苏省中西医结合医院内分泌科谢 绍 锋,命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗,主 要 内 容,命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗,主 要 内 容,什么是LADA?成人迟发自身免疫糖尿病缓慢起病1型糖尿病隐匿性1型糖尿病1.5型糖尿病成人隐匿型自身免疫糖尿病,问题互动1,Yang WY,et al.N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101.,中国糖尿病及糖耐量异常患病率,1型糖尿病 免疫介导型 特发型2型糖尿病其他特殊类型糖尿病：8类妊娠糖尿病,糖尿病病因学分类(1999 WHO),命 名,成人迟发自身免疫糖尿病 late

2、-onset autoimmune diabetes of adulthood缓慢起病1型糖尿病 slow onset type 1 diabetes隐匿性1型糖尿病 latent type 1 diabetes1.5型糖尿病 type one and a half diabetes缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病 slowly progressive insulin dependent diabetes mellitus，SPIDDM,命 名,成人隐匿型自身免疫糖尿病 Latent Autoimmune Diabetes in Adults，LADA非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病 not insu

3、lin requiring autoimmune diabetes，NIRAD成人自身免疫糖尿病 autoimmnue diabetes of adulthood，ADA,LADA研究历史,1977年英国Irvine等首先观察到部分成年非胰岛素依赖性糖尿病患者血胰岛细胞抗体(ICA)呈阳性，且大多数为非肥胖者，易出现口服降糖药继发失效而需改用胰岛素治疗鉴于其临床表现介于NIDDM与IDDM之间，80年代有学者称其为1.5型糖尿病,LADA研究历史,同期芬兰Groop等报道ICA阳性的NIDDM患者血清C肽水平降低，HLA-DR3和DR4频率增加，随访观察其细胞功能持续下降，并称之为隐匿性或迟发

4、性1型糖尿病,1990年美国Baekkeskov等首次证明了IDDM胰岛64kD抗原的本质是谷氨酸脱羧酶(GAD)，并建立了其抗体GAD-Ab的免疫沉淀酶活性分析方法1993年澳大利亚Tuomi等检测了一组成年发病的NIDDM患者的GAD-Ab,发现其具有较高的阳性率，并将此类糖尿病命名为LADA,LADA研究历史,2001年，德国Lohmann报道 1）ICA和GAD-Ab皆阳性 2）高滴度GAD-Ab的LADA患者 LADA-1型 3）临床特征更类似1型糖尿病 1）单个抗体阳性 2）抗体低滴度LADA患者 LADA-2型 3）临床表现接近2型糖尿病,LADA研究历史,命名及研究历史流行病学

5、发病机制诊断特点治疗,主 要 内 容,你认为LADA在中国糖尿病患者的比例占多少?10%,问题互动2,流行病学资料,LADA占DM患者的2%12%男女发病没有显著差异,LADA患病率,LADA China多中心协作研究,中国25个城市共46个中心联合进行调查了5128例15岁以上初诊2型糖尿病患者,命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗,主 要 内 容,LADA发病机制,始动因素(病毒或抗原等)遗传倾向的B淋巴细胞 T淋巴细胞亚群受损 自身免疫调控失常(HLA等)抗体产生(ICA等)胰岛细胞破坏 胰岛素分泌减少 LADA产生,命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗,主 要 内 容,年龄

6、病程体重指数(BMI)胰岛细胞功能,LADA诊断特点,慢性并发症易感基因标志体液免疫细胞免疫组织病理学,你认为LADA发病年龄一般多少?大于18岁大于30岁15 69岁,问题互动,你认为LADA患者BMI一般多少?小于2424 30不确定,问题互动,1、年龄,关于LADA的起病年龄，报道不一，从1569岁不等，其中以30岁最为多见儿童青少年亦 存在缓慢进展的自身免疫糖尿病，称为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY）,2、病程,LADA的发病过程在临床上分为两个阶段：非胰岛素依赖期：临床表现貌似2型糖尿病，而发病6个月内无酮症，血糖短期内可用饮食和或口服降糖药控制胰岛素依赖期：自起病后经半年数

7、年左右胰岛细胞功能进行性损伤，患者出现口服降糖药继发失效，最终需依赖胰岛素治疗,LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一,平均为35年,3、体重指数(BMI),既往研究多认为LADA患者较2型DM消瘦，而与1型DM患者相似，但近年来研究显示肥胖并非排除LADA的依据，特别是LADA-2型患者2004年，欧洲和北美的大规模调查研究亦发现LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列BMI25.0kg/m2，与2型DM患者差异无统计学意义,4、胰岛细胞功能,LADA患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤，故其胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型DM患者，大多呈平缓下降，少数长期维持一定分泌水平，部分可在某阶段

8、迅速衰竭,5、慢性并发症,微血管并发症患病率：2型DMLADA1型DM,5、慢性并发症,大血管并发症患病率：经典1型DMLADA2型DM 研究报道，初诊LADA的微血管病变患病率高于同等糖代谢控制状况下的2型DM，而大血管并发症则低于后者，这可能与LADA患者内源性C肽缺乏较重有关,LADA与糖尿病慢性并发症,LADA的肾脏并发症低于2型糖尿病LADA的微血管并发症(视网膜病和神经病变)患病率与2型糖尿病相似,LADA与糖尿病慢性并发症,LADA微血管并发症(视网膜、肾脏和神经病变)患病率与经典1型糖尿病相似LADA 视网膜和肾脏病变与2型糖尿病差异无统计学意义,Isomaa等比较了长病程LA

9、DA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并发症情况,代谢特征,UKPDS研究组报道，抗体阳性与阴性患者的胰岛功能存在差异，LADA患者的C肽水平、血压、体质指数(BMI)、腰臀比(WHR)及甘油三酯均较2型DM低欧洲Action LADA多中心研究发现，LADA代谢综合征患病率与1型DM相似，远低于2型DM,代谢特征,周智广研究组首先报道了代谢综合征在LADA中的患病率，根据GAD滴度，可将LADA患者分为LADA-1型：体型消瘦，抗体滴度高，较少合并代谢综合征LADA-2型：体型与2型DM相似，抗体阳性但滴度低，多合并代谢综合征LADA China调查发现，代谢综合征在LADA中的患病率较2型DM

10、略低，但高于1型DM与正常对照组,LADA与糖尿病急性并发症,LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2型DM而低于经典1型DM,这与LADA的胰岛素缺乏程度及自然病程有关,6、易感基因标志,LADA患者可同时存在1型和2型DM的某些易感基因在中国人群中，HLA-DQ易感基因型频率呈现由经典1型糖尿病、LADA向2型DM的递减趋势最常见的易感基因单体型为DQA1*03-DQB1*0303DQA1*03-DQB1*0401,有别于高加索人群,7、体液免疫,LADA在自身免疫反应强度上弱于经典1型DM，是一种自身免疫性疾病LADA患者体内的多种胰岛自身抗体成为其重要的免疫学特征通常认为这些抗体阳性反

11、映活跃的自身免疫性胰岛炎，在成人起病的NIDDM诊断为LADA中起决定作用,与其他自身免疫病的关系,自身免疫甲状腺病，包括Graves病、桥本甲状腺炎和自身免疫甲状腺功能减退症LADA可以作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个组成成分而存在，多为APS 型,与其他自身免疫病的关系,中国人LADA中甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)占16.7甲状腺球蛋白抗体(TgAb)占6.7任一抗体阳性占18.9亚临床甲减或甲状腺功能亢进，占27.4，最常见推荐在中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病,7、体液免疫,谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体(IA-2A)胰岛素自身抗体

12、(IAA)胰岛素细胞抗体(ICA)锌转运体8抗体(ZnT8A),UKPDS研究显示在不需要胰岛素治疗的DM患者中约10GADA阳性，6患者ICA阳性；2534岁的患者GADA阳性率高达34，ICA达21中国人群大样本研究结果显示，在30岁以上、起病半年不依赖胰岛素治疗的DM患者中GADA阳性率为5.9，而中国人初诊临床2型DM患者中，IAA阳性率为3.39,7、体液免疫,8、细胞免疫,1992年Zavala等发现LADA患者的外周血单个核细胞(PBMC)可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素,证明LADA体内活跃着细胞介导的自身免疫反应近年，倾向应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌的

13、细胞因子,9、组织病理学,经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎,表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，LADA属于1型糖尿病有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在，以早期诊断自身免疫糖尿病,LADA诊断标准,成年起病诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗胰岛自身抗体阳性,早期诊断和干预LADA对于保留残存胰岛细胞功能，延缓慢性并发症具有现实意义,鉴别诊断,1、与TIDM和T2DM鉴别胰岛自身抗体阳性作为细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典1型糖尿病鉴别,2、与糖尿病的某些临床亚型鉴别成

14、人晚发型1型糖尿病：酮症酸中毒和依赖胰岛素治疗出现的早细胞衰竭型2型糖尿病：为较重的T2DM，可测定胰岛自身抗体鉴别,鉴别诊断,线粒体糖尿病：45岁前发病，母系遗传史，基因突变，常伴神经性耳聋,命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗,主 要 内 容,糖尿病共同的治疗目标,严格控制血糖保护细胞功能减少慢性并发症,LADA的病因治疗,干预自身免疫以阻止免疫性胰岛细胞破坏，促进胰岛细胞再生修复,使细胞得到休息，减少自身抗原的异常表达，促进残存细胞修复,LADA治疗胰岛素,抗炎、免疫调节 减轻胰岛炎症 保护胰岛细胞功能,LADA治疗 噻唑烷二酮类药物,对LADA患者的有效性尚未获得肯定,LADA治

15、疗双胍类,LADA早期，胰岛素抵抗明显的肥胖患者可以考虑使用对LADA的免疫破坏、细胞的保护无效,LADA治疗-葡萄糖苷酶抑制剂,降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，减少胰岛素用量对LADA的免疫破坏、细胞的保护无效,LADA治疗免疫调节剂,给予LADA患者注射20ug GAD疫苗两次，第24周时即可获得LADA患者细胞功能改善，且能保护LADA患者胰岛功能及改善血糖控制达2年之久常规应用于临床尚需研究,LADA治疗避免使用胰岛素促泌剂,如磺脲类药物，非磺脲类促泌剂刺激胰岛素分泌，增加含有胰岛自身抗原的分泌颗粒的释放，激活针对细胞的免疫反应，使LADA患者胰岛细胞功能减退加快,小 结,LADA命名较多，成人隐匿型自身免疫糖尿病 Latent Autoimmune Diabetes in AdultsLADA占DM患者的2%12%，男女发病没有显著差异，中国成人初诊2型糖尿病患者中18岁以上LADA患病率为6.1LADA研究历史不长，其病因、确切病机尚未明确LADA诊断标准3项LADA的治疗策略：应避免使用磺脲类药物,谢 谢,