心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究.ppt

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1、心衰发病与能量代谢的新调节物ghrelin的基础与临床研究,吴伟康,中山大学第三附属医院 中山大学中山医学院,本课题受国家自然科学基金（30470697）和中-澳科技合作基金（DEST 协议,30611120147）资助,心肌兴奋收缩耦联障碍,心肌收缩相关蛋白破坏,心肌能量代谢紊乱,钙离子复位延缓,肌球肌动蛋白复合体解离障碍,心肌顺应性降低,心室舒张势能减弱,心律失常,心肌收缩性减弱,心肌舒张功能异常,心肌各部位舒缩活动不协调性,心力衰竭,心力衰竭的发生机制,心肌不平衡生长,心肌兴奋收缩耦联障碍,心肌收缩相关蛋白破坏,心肌能量代谢紊乱,钙离子复位延缓,肌球肌动蛋白复合体解离障碍,心肌顺应性降低

2、,心室舒张势能减弱,心律失常,心肌收缩性减弱,心肌舒张功能异常,心肌各部位舒缩活动不协调性,心力衰竭,心肌不平衡生长,改善能量代谢,Ghrelin？,Ghrelin是1999年由Kojima等从大鼠胃粘膜细胞分离、纯化得到的一种由28个氨基酸组成的内源性促GH释放肽，它也广泛存在于其它组织中.,Ghrelin-脑肠肽-GH,Nature,1999,402:656-660Endocrine Reviews,2004;25(3):426-457.,促进摄食增加体重改善恶病质,与生长激素促分泌物质受体GHSR各亚型结合后，产生多种生物学效应:,Ghrein的其他生物学效应,CHF治疗的新靶点,1、G

3、hrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach.Nature.1999 Dec 9;402(6762):656-60.2、Chronic administration of ghrelin improves left ventricular dysfunction and attenuates development of cardiac cachexia in rats with heart failure.Circulation.2001 Sep18;104(12):1430-5.3、Elevated c

4、irculating level of ghrelin in cachexia associated with chronic heart failure:relationships between ghrelin and anabolic/catabolic factors.Circulation.2001 Oct 23;104(17):2034-8 4、Ghrelin improves left ventricular dysfunction and cardiac cachexia in heart failure.Curr Opin Pharmacol.2003 Apr;3(2):14

5、6-51.Review5、Ghrelin and cardiovascular health.Curr Opin Pharmacol.2006 Apr;6(2):142-7.Epub 2006 Feb 17.,Ghrelin 与 心衰病理生理机制,改善血流动力学;抑制细胞凋亡;舒张血管,降低外周血管阻力,减轻心脏后负荷;能量代谢正平衡.,ghrelin,抗心衰,ghrelin抗心衰的总体机制,ghrelin抗心衰作用主要从改善左室功能失调及心衰恶病质来实现.,心衰发生发展机制的变迁-能量代谢的重塑,因此，心肌能量支持治疗是近年来心衰治疗领域一种有前景的新途径，这种治疗的理论基础有别于改善心衰血

6、流动力学及阻断神经内分泌的异常激活。,过去:血流动力学异常;20世纪80年代后期:神经内分泌的异常激活;90年代以后:心肌结构的重塑逐渐被明确;最近的补充:心肌能量代谢的重塑。,心脏能量代谢生成的ATP 约90%被消耗在心脏不停的收缩、舒张之中，心肌中不会有太多剩余的ATP。为了确保心脏正常作功，产能和耗能必须处于连续、稳定的平衡状态，因此，机体必然存在某些能量信号途径或枢纽性信号物质来调控产能与耗能之间的供需平衡，其中，ghrelin可能扮演重要角色,一、衰竭心脏的能量代谢特点,心肌能量代谢主要包括三个环节：能量产生 能量储存 能量利用 通过对心衰病人和动物模型的心肌细胞的研究显示，在心衰发

7、病过程中，这三个环节发生异常，构成心衰发病的主要病理生理机制之一。,一、衰竭心脏的能量代谢特点,衰竭心脏能量代谢障碍主要包括：能量产生不足 能量储存减少 能量利用障碍,1产能下降,（1）心肌ATP生成减少，高能磷酸化和物含量下降我们研究发现，大鼠心衰发生后心肌ATP与PCr含量是逐渐减少，到第3周时心肌ATP含量明显降低,降至正常大鼠的40%。（2）脂肪酸-氧化减弱心肌60%的ATP来自于脂肪酸-氧化，一旦脂肪酸-氧化减弱，ATP的产生将大幅度减少。（3）心肌局部儿茶酚胺、FFA浓度增多，酸中毒葡萄糖有氧氧化受到抑制，同时也使心肌细胞ATP生成受到双重打击，导致心功能进行性下降。,(4)心肌能

8、量代谢的调节分子发生改变例如,过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）和过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子 1（PGC-1）活性均降低。心衰时，PPAR和PGC-1活性均显著减弱，导致脂肪酸-氧化率下降，游离脂肪酸增加，线粒体氧化磷酸化功能下降。结果：一方面减少ATP的生成，另一方面通过H+浓度增加来削弱心肌的收缩性，导致心功能减弱。,2储能减少,正常情况磷酸肌酸（PCr）是心肌能量储存的形式。衰竭心脏中肌酸（Cr）浓度下降和肌酸激酶（CK）活性的减弱共同限制了心肌细胞中能量的储备。心肌能量储备减少与心功能指标进行性下降，两者呈高度正相关。,心衰时，心肌ATP、PCr储备量减少，PCr/Cr降

9、低，其结果是，ADP的增加和ATPase反应的化学势能的降低，在心肌作功增加时，心肌可供动员的能量储备减少，心肌舒张和收缩功能进而发生障碍。,3用能障碍,心衰发生时，长期心脏负荷过重心肌过度肥大。肥大心肌的肌球蛋白头部Ca2+-Mg2+-ATP酶活性下降，即使心肌ATP含量是正常的，该酶也不能正常水解ATP，将化学能转为机械能，供肌丝滑动。目前认为，Ca2+-Mg2+-ATP酶活性下降的原因是该酶的肽链结构发生变异，由原来高活性的V1型(由、两条肽链组成)逐步转变为低活性的V3型(由、两条肽链组成)。,心肌内ATP含量不一定减少，但仍然发生心力衰竭？,二、ghrelin调控衰竭心脏能量代谢，改

10、善心功的作用,资料显示：心衰并伴有恶病质的患者其血浆中ghrelin水平显著高于正常者，这就提示心衰发展过程中机体通过内源性ghrelin水平的代偿性升高，以改善衰竭心脏的能量代谢，实现心功能的改善。Ghrelin改善衰竭心脏能量代谢的可能机制如下：,Ghrelin 改善胃肠消化吸收功能，增加心脏能量底物的来源,恶病质状态是心衰死亡率增高的独立危险因素。摄食减少，营养吸收利用障碍、分解/合成代谢失调、炎症及神经体液激活在心衰恶病质状态中起重要作用。研究显示，大鼠静脉或侧脑室给与ghrelin 可剂量依赖性增加胃酸分泌和增强胃动力。因而ghrelin 可引起摄食增加，促进营养物质的摄入和消化吸收

11、，减轻心衰恶病质，使心脏能量底物的来源有所保障。,2ghrelin增加衰竭心脏能量的产生与储存,我们的研究发现随着血浆ghrelin水平的升高，心衰大鼠心肌高ATP含量呈平行上升，同时，心功能指标的改善也与心肌能量底物的增加呈显著正相关变化。内源性ghrelin水平的升高可能通过增加心肌能量的产生和储备来改善心衰状态，这是一种机体代偿性的自我保护机制。,Ghrelin抗氧化应激，保护心肌线粒体，维持能量代谢的“稳态”,心脏是一个耗能显著的器官，而线粒体是心肌细胞氧化供能的“动力工厂”，线粒体损伤直接与心衰时能量代谢障碍有关。心衰存在心肌线粒体氧化损伤，这可能是导致衰竭心脏能量匮乏的重要病理机制

12、之一。而在体和离体研究证实ghrelin可增强线粒体MnSOD活性，减少心肌MDA含量，降低了线粒体氧化损伤的风险。,4ghrelin切断线粒体起始的凋亡系列反应,本课题组提出的心衰发病的“Ghrelin线粒体细胞凋亡”工作假说,ghrelin,Ghrelin and des-acyl ghrelin inhibit cell death in cardiomyocytes and endothelial cells through ERK1/2 andPI3-kinase/AKTJ Cell Biol,2002,159（6）:10291037,Ghrelin inhibits vascula

13、r superoxide production in sponntaneously hypertensive rats.AJH 2006;19:764-767,Ghrelin induces adiposity in rodents.Nature.2000 Oct 19;407(6806):908-13,心衰时内源性ghrelin水平与心功能、心肌能量物质呈显著正相关，而与细胞凋亡指数呈显著负相关。我们发现外源性ghrelin能阻止心肌细胞的线粒体膜电位(m)下降，抑制线粒体细胞色素C外逸，降低了心肌细胞凋亡指数。可见ghrelin的这种心肌保护作用是通过抑制线粒体凋亡途径实现的。,ghrel

14、in可以通过激活细胞外信号调节激酶（ERK-1/2）及Akt丝氨酸激酶来抑制阿霉素诱导H9C2心肌细胞调亡，实现心肌保护。因此，ghrelin改善心肌能量代谢与保护线粒体是联动进行的，线粒体一旦得到保护，心肌细胞的凋亡自然被阻断，反过来线粒体能量代谢的“稳态”自然得以维持。,三、展望ghrelin临床应用前景,左旋肉毒碱（L-carnitinc）：加速CoA转入线粒体进入三羧酸循环，减少游离脂肪酸在心肌细胞中的堆积，促进葡萄糖有氧氧化，有利于ATP的生成。曲美他嗪(TMZ):可阻断脂肪酸-氧化，提高丙酮酸脱氢酶(PDH)活性，促进葡萄糖的有氧氧化，增加ATP合成。,心衰的能量支持疗法逐渐受到关

15、注，已有几种营养补充药被建议用于心衰的临床治疗，包括：,辅酶Q1O：促进线粒体氧化磷酸化功能，可增加ATP合成沛心达（perhexiline）:肉毒碱-棕榈酰转移酶（CPT）抑制剂,沛心达可使心衰患者重要预后参数如：最大运动耗氧量（VO2 max）、生活质量及左室射血分数（LVEF）等显著改善.,黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）抑制剂：别嘌呤醇可使心肌细胞内PCrATP的转化速率恢复正常，提高心肌能量代谢效率，改善心肌的舒缩功能。ghrelin:作为能量代谢正平衡的调节因子，其未来用于心衰治疗的前景自然受人关注，同时ghrelin治疗心衰的能量机制尚需作进一步的研究。,G

16、hrelin抗心衰的临床试验,Osterziel KJ 等在随机、双盲、空白对照实验中证明了GH治疗慢性心衰的作用;ghrelin具有刺激GH分泌，还能直接舒张血管对抗内皮素（ET）所致的血管收缩效作用，鉴于此提出ghrelin可能是治疗慢性心力衰竭的又一新方法。目前，有关使用ghrelin抗心力衰竭的作用及机制研究的动物实验与临床报道越来越多。,Nagaya et al 对12位心衰患者一次性注射ghrelin（0.1/g/kg/min）后能显著降全身血管的阻力，增强心功能，显著降低了平均动脉压（MAP，-9mmHg,p0.05）且心率无明显变化，并增加了心指数（CI，+25%，p0.05）

17、和心搏动指数（SVI，+30%，p0.05）；并能降低左室射血分数及左室收缩末期容积.除了改善血流动力学方面，ghrelin还能显著降低血浆去甲肾上腺素水平，对肾功能影响不明显.而且ghrelin长期治疗后还能改善心脏结构，如ghrelin治疗增加了左室前壁的厚度，抑制了左室进行性的扩大。,Hiroyuki、Okumura 等对8位健康志愿者动脉给ghrelin后对其前臂血流进行测定，表明其呈剂量依赖性增加前臂血流，同时也再次证明ghrelin具有直接舒血管的作用。正如2005年柳业刀杂志上发表的评论那样：以上研究虽然都是乐观的，但是如果将ghrelin作为一种心衰治疗药物，其能否达到心衰治疗的基本目标?如减轻症状，降低住院时间及延长患者寿命，这些还要进一步研究。,Ghrelin 与 心衰病理生理机制,改善血流动力学;抑制细胞凋亡;舒张血管,降低外周血管阻力,减轻心脏后负荷;能量代谢正平衡.,ghrelin,抗心衰,尽管在国内临床上还没有ghrelin被应用于心衰治疗的报道，国际上的临床研究也刚刚起步，随着其生物学效应研究的深入，ghrelin抗心衰的临床治疗作用将会逐渐被明确，我们推测ghrelin临床应用前景将是值得期待的。,thank you for your attention！,