心室重塑从基础到临床.ppt

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1、心室重塑从基础到临床,中山大学附属第一医院董 吁 钢,心室重塑,心脏受到损伤或超负荷状态下由基因调控的分子、细胞和心肌间质的变化，主要影响心肌细胞的生物学行为，造成细胞结构异常、功能障碍等。心力衰竭进展的病理生理基础。,心室重塑主要病因,心肌损害 原发性：心肌病、重症心肌炎 继发性：冠心病 心肌超负荷 高血压、瓣膜病,病理表现,心室腔扩大心室壁肥厚心室横径增加、心室呈球形,病理生理表现,收缩功能下降代谢紊乱电生理改变,成纤维细胞增生胶原蛋白沉积间质纤维化 血管结构改变,凋亡及坏死 适应不良性肥厚,心肌细胞重构,细胞外基质重构,功能改变,心室重塑的研究意义,慢性心力衰竭的必经阶段慢性心力衰竭预后

2、及死亡率重要预测因素临床治疗目的：预防及逆转基础研究目的：发现治疗靶点,治疗心室重塑主要药物及手段,RAAS系统阻滞 交感系统阻滞 其他 心脏再同步化治疗 他汀类药物：目前临床研究结果阴性(corola),神经内分泌阻滞,RAAS系统阻滞,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）醛固酮拮抗剂肾素抑制剂血管紧张素转化酶2,ARB效能评价研究,ARB延缓心室重构作用与ACEI相当指南观点ACEI首选,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）醛固酮拮抗剂肾素抑制剂血管紧张素转化酶2,RAAS系统阻滞,醛固酮与心室重塑,Ther Adv Cardiova

3、sc Dis(2009)3(5)379-385,独立于血流动力学的致心室重构作用,醛固酮对心室重塑的突出作用 基质纤维化,醛固酮直接导致心脏基质纤维化1.与其致高血压作用无关2.独立于上游AngII3.醛固酮受体拮抗剂直接抑制心脏基质纤维化Clinical Science(2007)112,467475,醛固酮致基质纤维化基本途径,醛固酮敏感细胞标志 心肌细胞有表达,醛固酮拮抗剂抗心力衰竭的临床证据,NYHA III-IV级心衰病人标准治疗基础上加用安体舒通生存率显著升高 N Engl J Med 1999;341(10):709717,Randomized Aldactone Evaluat

4、ion Study,醛固酮拮抗剂抗心力衰竭的临床证据,心梗后泵功能衰竭病人标准治疗加用依普利酮改善死亡率用药早期已有统计学差异 Cardiovasc Drugs Ther.2001;15:7987,Eplerenone PostAcute Myocardial Infarction Heart Failure Efcacy and Survival Study,醛固酮拮抗剂抗心室重塑的临床证据,一项随机单盲研究（n=168）显示 研究对象：NYHA心功能分级I-II级病人研究分组：安体舒通组及安慰剂组结论：安体舒通有效改善NYHA心功能分级I-II级病人心室重构及舒张功能障碍不足：样本量较少，

5、且为单盲 Am J Cardiol 2010;106:12921296,醛固酮拮抗剂抗心室重塑的临床证据,最新随机、对照、双盲、多中心研究（n=226）研究对象：轻-中度症状及左室功能不全心衰病人 研究分组：依普利酮组及安慰剂组 结论：1.36周疗程后心脏结构、功能无明显改善 2.胶原崩解指标PINP及心脏肥大指标BNP显著下降 3.自觉症状、生活质量无明显改善Circ Heart Fail.2010;3:347-353,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）醛固酮拮抗剂肾素抑制剂血管紧张素转化酶2,RAAS系统阻滞,肾素抑制剂作用位点,血管紧张素原,血管紧张素I,血

6、管紧张素II,醛固酮,血管紧张素受体1,血管紧张素受体2,肾素,ACE,肾素抑制剂对心室重塑的作用,独立于降压作用的抗心室重塑作用 动物实验证实：低于降压剂量的Aliskiren有效改善小鼠心梗后左室扩张、左室肥大 Hypertension 2008;52;1068-1075,阿利吉伦心室重塑相关临床试验研究,Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy(ALLAY)阿利克伦与氯沙坦抑制高血压病人左室肥厚作用相当，且耐受性良好。The Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment trial(ALOFT)

7、心衰病人常规疗程加用aliskiren 150 mg/d 血浆NT-proBNP、BNP、尿醛固酮降低Circulation.2009 Feb 3;119(4):530-7,阿利吉伦心室重塑相关临床试验研究Aliskiren Study in Post-MI Patients to Reduce Remodeling ASPIRE,研究对象：急性心肌梗死2-8周后病人，左室射血分数45%，室壁异常运动面积20%(n=820)研究分组：阿利克伦组和对照组（26-36周）均有ACEI/ARB的RAS阻滞基础研究结果：终点左室射血分数、心衰住院率无明显差别。低血压、血肌酐升高、高钾血症相关报道增加。

8、结论：不推荐在心梗后高风险病人使用阿利克伦进行多重RAAS系统阻滞。Eur Heart J.2011 Feb 10,尚待研究,阿利吉伦更大范围的适应征阿利吉伦对心血管疾病的长期发病率、病死率影响及其与传统RAAS阻滞药物的比较,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）醛固酮拮抗剂肾素抑制剂血管紧张素转化酶2,RAAS系统阻滞,ACE2与心室重塑,肾素,不利,未知,保护性,心室重构,RAS系统调节通路,ACE与ACE2共同调节AngII含量,ACE2与心室重塑,J Mol Cell Cardiol.2010 Dec 13.,ACE2直接作用：降低AngII水平 生成Ang

9、-(1-7),抑制心肌肥厚因子生成,抑制胞外基质重构,经典抗心室重塑药物与ACE2,RAAS系统阻滞 交感系统阻滞 其他 心脏再同步化治疗 他汀类药物,治疗心室重塑主要药物及手段,神经内分泌阻滞,1受体是交感系统心肌毒性作用的主要靶点,Cardiovasc Toxicol(2010)10:916,交感神经兴奋,血浆儿茶酚胺,1受体解耦连,心肌细胞1受体,受体酶-1含量,心肌收缩力,心肌细胞毒性,阻滞剂抗心室重塑机制,Chin J Cardiol,July 2007,Vol.35 No.7,阻滞剂分类,非选择性阻滞剂选择性阻滞剂非选择性1阻滞剂（附带辅助成分）奈必洛尔：产生一氧化氮介导血管舒张1

10、、1阻滞剂 拉贝洛尔：1阻滞作用+直接2血管舒张作用 卡维洛尔：1阻滞作用+血管舒张作用,阻滞剂与RAAS阻滞剂哪个先用更获益？,RAAS系统阻滞 交感系统阻滞 心脏再同步化治疗 他汀类药物 其他,治疗心室重塑主要药物及手段,神经内分泌阻滞,2受体激动剂,2受体通过Gi 蛋白偶联PI3K介导抗心肌细胞凋亡,1受体通过Gs 蛋白促心肌细胞凋亡,2受体的心血管保护作用,动物实验显示：心脏2受体中度过表达或其激活剂可改善心衰动物心功能 心梗诱发扩张型心肌病动物模型中，2受体激动剂抗心室重塑效果明显优于1受体阻滞剂（2受体激动剂+1受体阻滞剂）联合治疗与（1受体阻滞剂+ACEI）标准治疗对心梗后死亡率

11、改善情况相当，并更有效延缓心室重塑及心梗面积扩大J Pharmacol Exp Ther.2009 Oct;331(1):178-85,此实验更证实2受体激动剂有效降低心梗后室壁变薄发生率，可能与其抗凋亡有关,2受体激动剂,尚未在临床上用于治疗心室重塑 远期效能 不良反应 用药剂量 与其他抗心室重塑药物关系,3受体阻滞剂,刺激内源性NO生成，减少1受体的过分刺激增加舒张期储备，代偿收缩功能损伤3 受体阻滞剂 L-748337显著增加心衰动物左室收缩功能，改善左室松弛时间常数。中图分类号R5416 文献标识码 A 文章编号1671-945X(2008)10-0067-03,受体激酶(-ARK)抑

12、制剂基因,使结合了激动剂的受体磷酸化而减敏，心衰时表达增加位于胞浆，通过与 G藕联与细胞膜的受体结合以G作为靶点，抑制-ARK转运而间接抑制其活性-ARK抑制基因转染心肌细胞收缩力改善。,RAAS系统阻滞 交感系统阻滞 心脏再同步化治疗（CRT）他汀类药物 其他,治疗心室重塑主要药物及手段,神经内分泌阻滞,心脏再同步化治疗与心力衰竭,多个多中心试验均证实：心脏再同步化治疗对心衰发病率、病死率的显著改善,CRT应用指征,NYHA III-IV级左室射血分数35%宽QRS波（120ms）,CRT应用指征是否可扩展,NYHA III-IV级 NYHA I-II级？左室射血分数35%35%?宽QRS波

13、(120ms)窄QRS波(120ms)?,作用于细胞外基质抗心室重塑 细胞外基质重塑,金属蛋白酶（MMP）,MMP抑制剂（TIMP）,MMP激活阻滞剂（PAI-1）,基质降解,基质重建,平衡失调,细胞外基质重构,广谱MMP抑制剂,动物实验,广谱MMP抑制剂临床应用,临床上主要应用于治疗关节炎、消化道肿瘤。毒副作用：骨骼肌肉综合征（MMS）、关节僵硬症状（与MMP1抑制有关）未予推广,我们课题组在心肌重塑方面的探讨,1.AMPK与心肌肥厚。我们发现激活AMPK可以减轻主动脉缩窄后压力负荷诱导的大鼠心肌肥厚，同时发现激活的T细胞神经钙蛋白因子和核因子B信号通路在AMPK激活抗心肌肥厚中具有重要作用

14、(J Cell Biochem.2007;100(5):1086-99)2.二甲双胍与心肌肥厚动物实验发现二甲双胍治疗8周可以显著改善主动脉缩窄高血压大鼠心肌肥厚及心肌纤维化程度，同时心功能改善；临床观察研究也显示，与未使用二甲双胍治疗的患者相比，糖尿病合并高血压的患者中，服用二甲双胍治疗6月以上可以显著减轻心肌肥厚，左心室舒张功能也明显改善。(Eur J Pharmacol.2010 Dec 15;649(1-3):277-84)3.中药与心肌肥厚在动物实验中我们发现中药或其有效成分大蒜素、青 蒿 素 对高血压心肌肥厚也有一点的改善作用。(Eur J Pharmacol.2010 Dec 1

15、5;649(1-3):277-84；J Clin Invest.2008 Mar;118(3):879-93),我们课题组在心肌重塑方面的探讨,4.泛素蛋白酶体系统(UPS)与心肌肥厚。我们的初步研究发现蛋白酶体抑制剂在早期可以抑制高血压大鼠心肌肥厚、心肌重塑。(Biochem Pharmacol.2011 May 15;81(10):1228-36)此外，我们还发现Ang可以激活UPS促进心肌纤维化，虽然其具体机制仍有待研究，但提示我们ACEI类药物抗心肌重塑的作用可能是通过抑制UPS实现的。目前我们课题组正在研究ACEI与蛋白酶体抑制剂合用是否有协同效应，此研究对临床抗心肌纤维化用药有很强的指导意义，因为临床已经有被FDA批准用于肿瘤的治疗的蛋白酶体抑制剂了。,总 结,心肌肥厚、心肌重塑的临床治疗进展有限，近几年没有突破性的进展。心肌肥厚、心肌重塑的基础研究如火如荼，期待在不久的将来，能在心肌重塑机制的研究方面有较大的突破，从而为临床开发新的抗重塑药物，发展新抗重塑治疗方法提供理论依据。,